9. Tratamiento de la Depresión Mayor

Aunque se ha debatido sobre si los antidepresivos tricíclicos podrían considerarse una segunda línea de tratamiento en adolescentes con depresión tras el fracaso de psicoterapia y otro tipo de tratamiento farmacológico, el único estudio que los utilizó en este contexto no encontró evidencia de beneficio (Birmaher, 1998).

Por último señalar que un reciente reanálisis (207) de los resultados obtenidos por Keller et al. (209) confirmó la no existencia de diferencias en la eficacia de la imipramina respecto al placebo en ninguna de las variables evaluadas (respuesta, remisión, síntomas depresivos, impresión clínica global, autopercepción, autonomía y recaídas), aunque se encontró un incremento clínicamente significativo de efectos adversos cardiovasculares, mareo y vértigo, que no habían sido informados previamente.

9.2.2. Antidepresivos de nueva generación frente a placebo

Se tomó como referencia la revisión sistemática de Hetrick et al. (204) en la que se evaluó la eficacia y seguridad de los antidepresivos de nueva generación (posteriores a los tricíclicos) en comparación con el placebo.

Esta revisión incluyó un total de 19 ECA finalizados y 4 en marcha, casi todos multicéntricos y realizados en diversos países del mundo. La población diana fueron 3335 niños y adolescentes entre 6-18 años de edad diagnosticados por un clínico de episodio depresivo mayor según criterios DSM (casi todos DSM-IV). Trece estudios incluyeron niños y adolescentes, y 6 únicamente adolescentes.

Entre las limitaciones de esta revisión, cabe reseñar que los participantes incluidos fueron en conjunto de menor gravedad y probablemente poco representativos de los que se atienden habitualmente en la práctica clínica. La mayoría de los ensayos reclutaron a los participantes a través de anuncios en los medios, casi todos ellos (16 de 19 estudios) excluyeron explícitamente a niños y adolescentes con riesgo de suicidio en la valoración inicial, y con notable frecuencia excluyeron también a niños y jóvenes con diversas comorbilidades (rasgos o trastorno psicótico -todos los estudios-, abuso o dependencia de sustancias -17 de 19 estudios-, trastornos de conducta y/o TDAH -10 estudios- o distintos trastornos de ansiedad -10 estudios-), aspectos clínicos frecuentes en los menores con trastornos depresivos derivados para atención clínica.

Las clases de fármacos evaluados fueron ISRS (5 de fluoxetina, 4 de paroxetina, 2 de citalopram, 2 de escitalopram, y 2 de sertralina), IRSN (2 de venlafaxina) y atípicos (2 de mirtazapina). El período de tratamiento de los ensayos osciló entre 6 y 12 semanas, en general con esquemas de dosificación flexibles.

Hetrick et al. (204) analizaron el efecto global de los antidepresivos de nueva generación frente al placebo, y se realizaron además dos análisis por subgrupos: el primero evaluó cada antidepresivo de nueva generación de forma individual frente al placebo, y el segundo los comparó en función de la edad (niños frente a adolescentes).

Evaluación global de los antidepresivos de nueva generación frente a placebo

A continuación, se muestran los resultados de forma estructurada según las variables priorizadas:

En ninguno de los análisis anteriores se encontró que el efecto global de los antidepresivos de nueva generación (como conjunto), comparado con el placebo, fuera modificado al retirar alguno de los tipos de antidepresivos de nueva generación evaluados.

Análisis por subgrupos

En el primer análisis se evaluó cada antidepresivo de nueva generación de forma individual frente al placebo, siendo sus principales resultados los siguientes:

9.2.3. Comparaciones directas e indirectas de los distintos antidepresivos frente al placebo y entre sí. Evidencia de un metanálisis en red

Se tomó de referencia el metanálisis en red realizado por Cipriani et al. en el año 2016 (208). Su objetivo fue comparar y clasificar los fármacos empleados en el tratamiento de la fase aguda de la depresión mayor en niños y adolescentes en función de su eficacia y seguridad.

Se incluyeron ECA realizados entre 1986 y 2015, publicados o no, que comparasen cualquier antidepresivo con placebo o con otro antidepresivo como monoterapia en el tratamiento de niños y adolescentes con diagnóstico principal de trastorno depresivo mayor según criterios diagnósticos estandarizados (en rango de dosis terapéuticas y con duración media del tratamiento agudo de 8 semanas, con un rango 5-12 semanas). Finalmente fueron seleccionados 34 ECA que compararon a 14 antidepresivos o placebo, incluyendo antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, desipramina, clorimipramina y nortriptilina), ISRS (fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram y paroxetina), IRSN (duloxetina y venlafaxina) y antidepresivos atípicos (mirtazapina y nefazodona). Los estudios incluyeron un total de 5260 pacientes de edades entre 6 y 18 años, reclutados principalmente de Norte América y Europa, aunque también de otras áreas geográficas. El riesgo de sesgos fue considerado elevado en 10 ECA (29 %), en 20 ECA (59 %) el riesgo fue moderado, y en 4 (el 12 %) fue clasificado como bajo.

Las principales variables de resultado fueron la eficacia (media del cambio en síntomas depresivos del principio al final del tratamiento) y la tolerancia (porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento por algún efecto adverso). Las variables secundarias fueron la tasa de respuesta (estimada como la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción del 50 % o más en la puntuación de sintomatología depresiva, o que puntuaron “mucha” o “muchísima” mejoría en la escala de Impresión Clínica Global), los abandonos por cualquier causa, y la conducta o ideación suicida.

9.2.4. Consideraciones clínicas del uso de antidepresivos en la infancia y la adolescencia

Dosis de los ISRS

La prescripción de ISRS en la depresión mayor en niños y adolescentes debe realizarse bajo seguimiento por parte del médico especialista en salud mental, y su dosificación debe ser individualizada. La duración habitual de un tratamiento farmacológico inicial es de 6-12 semanas.

Debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas, comenzando por la mitad de la dosis media eficaz (por ejemplo, fluoxetina 10 mg.), en administración habitualmente matutina, y aumentando a dicha dosis media en 1-2 semanas, si no aparecen efectos adversos que lo desaconsejen. Posteriormente debe mantenerse durante 4-6 semanas y evaluar la respuesta al tratamiento. En caso de que no hubiese una respuesta adecuada, y siempre y cuando exista buena tolerancia, se puede aumentar progresivamente, hasta llegar a la dosis máxima eficaz si fuese necesario. Si tras 4 semanas con dicha dosis máxima eficaz la respuesta fuese insuficiente, estaría indicado el cambio de tratamiento farmacológico (6, 210).

Al finalizar el tratamiento es recomendable realizar una retirada progresiva del fármaco en 1-4 semanas para evitar la aparición de síntomas de discontinuación (no necesario con la fluoxetina, por su elevada vida media). Dicha retirada es preferible realizarla en las épocas de menor estrés psicosocial (por ejemplo, durante el verano).

En la tabla 21 se muestran las dosis orientativas de los ISRS recomendados por esta GPC para este grupo de edad.

Efectos adversos de los ISRS

Los efectos adversos que pueden producir los ISRS son en general leves y transitorios, y se presentan con mayor frecuencia al principio del tratamiento,
mejorando habitualmente en 1-2 semanas. Los más frecuentes son cefalea, molestias digestivas (dolor abdominal, náuseas/vómitos, diarrea o estreñimiento), sudoración excesiva, alteraciones del sueño (insomnio, hipersomnia diurna, pesadillas), alteraciones del apetito, aumento de peso o alteraciones en la función sexual. La mayoría de ellos son dosis-dependientes y pueden controlarse disminuyendo la dosis del fármaco (85). En ocasiones pueden producir también un cuadro de activación conductual, con más frecuencia en las primeras 2-3 semanas de tratamiento, que cursa con nerviosismo, inquietud, acatisia, aumento de la impulsividad y desinhibición (74), y que debe diferenciarse del viraje a un episodio de manía/hipomanía en pacientes con trastorno bipolar (212).

La frecuencia de estos efectos adversos parece ser diferente en niños y adolescentes, habiéndose sugerido que la somnolencia es poco frecuente en niños, y más en adolescentes, mientras que la activación conductual es poco frecuente en adolescentes y más prevalente en niños, en los que constituye uno de los principales motivos de discontinuación del tratamiento. Los pacientes con otros trastornos asociados (como discapacidad intelectual o TEA) podrían presentar asimismo un mayor riesgo de presentar activación conductual bajo tratamiento con ISRS (213).

En raras ocasiones los ISRS aumentan la tendencia de sangrado (por ej. con aparición de hematomas, epistaxis…) (214). Menos frecuente aún es la aparición de un síndrome serotoninérgico, de mayor gravedad, y que puede incluir nerviosismo, agitación psicomotriz, confusión, taquicardia, hipertensión, temblor, rigidez muscular, mioclonus, hiperreflexia, sudoración e hipertermia, lo que puede ocurrir principalmente con dosis altas o cuando
se administran asociados a otras medicaciones que afectan a la serotonina.

Finalmente, el efecto adverso que ha suscitado más preocupación y controversia ha sido que el uso de antidepresivos pueda asociarse en algunos niños y adolescentes a un incremento del riesgo de ideas o conductas relacionadas con el suicidio.

ISRS y riesgo de ideas/conducta suicida

En el año 2004, tras la revisión y metanálisis de 24 ECA que evaluaban el uso de antidepresivos en niños y adolescentes (N>4400), un informe de la FDA concluyó que incrementaban el riesgo de ideación o conducta suicida del 2 % al 4 % con respecto al placebo (los resultados fueron más en la ideación suicida, con pocos intentos de suicidio; no se informaron suicidios consumados). Dicho riesgo parecía ser mayor en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. Consecuentemente obligó a incluir en todos los antidepresivos una advertencia indicando un mayor riesgo de ideas o conductas suicidas en niños y jóvenes que recibían estos medicamentos.

Un metanálisis posterior con todos los ECA disponibles de tratamiento con antidepresivos de trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad y TOC en niños y adolescentes (N>5300) utilizó un modelo diferente para combinar los datos de los ECA. Encontró que el tratamiento con antidepresivos es eficaz en las tres indicaciones, y sus estimaciones de la diferencia de riesgo de ideas/intentos suicidio entre los antidepresivos y el placebo fueron menores que las señaladas por la FDA, siendo para cada una de las indicaciones menor del 1 %. Sus autores concluyeron que los beneficios del tratamiento con antidepresivos superan el pequeño riesgo de ideación y conductas suicidas en sus indicaciones pediátricas (214). Otro metanálisis más reciente encontró diferencias de riesgo intermedias entre ambos valores (204).

Señalar que los ECA incluidos en dichos metanálisis no fueron diseñados para evaluar la ideación y conducta suicida, y diversos autores han indicado en ellos limitaciones metodológicas, como tamaños muestrales relativamente pequeños, seguimiento a corto plazo, exclusión en la mayoría de pacientes con ideación suicida, o el que los datos no fuesen evaluados sistemáticamente, sino que se obtuviesen a partir de informes espontáneos de efectos adversos, generalmente de forma retrospectiva (en contraposición a los análisis que se realizan en base a cuestionarios, en los que los ISRS suelen mejorar las ideas y conductas suicidas) (210, 214).

Dadas estas limitaciones, desde la aparición de tales advertencias un número creciente de estudios farmacoepidemiológicos (ecológicos, casocontrol, y de cohortes), han examinado los riesgos relacionados con el suicidio asociados al uso de antidepresivos, arrojando en conjunto resultados contradictorios, que pueden explicarse en parte por limitaciones en controlar adecuadamente variables de confusión por indicación (por ej., la decisión de prescribir un antidepresivo podría estar asociada con factores que también se asocian con un mayor riesgo de suicidabilidad) (215-217).

A mayores de los diferentes tipos de estudios mencionados, varios autores han analizado el impacto de las advertencias regulatorias, señalando por ejemplo que en EE.UU. las tasas de diagnóstico de depresión en niños y adolescentes y los tratamientos con ISRS revirtieron de forma clara a partir
de la advertencia de la FDA, sin que se observase un incremento significativo en otras modalidades de tratamiento (210). Estudios en otros países (Reino Unido y Holanda) también encontraron reducciones significativas en la prescripción de antidepresivos a niños y adolescentes tras las advertencias regulatorias (216). Otros trabajos han referido un aumento en las tasas de suicidio juvenil coincidiendo con dicha disminución en la tasa de prescripción de ISRS en países como EE.UU. (218), Holanda (200), o Canadá (219).

En resumen, en un pequeño grupo de niños y adolescentes tratados con antidepresivos parece haber un riesgo aumentado de aparición de ideación o conducta suicida (no suicidios consumados) en comparación con el placebo (incremento absoluto de riesgo de 1-2 %). Ello implica la necesidad de informar a los pacientes y sus padres o cuidadores del mismo, y de una cuidadosa monitorización de la ideación suicida en los pacientes en los que se indique su uso, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. En todo caso, a la hora de considerar su indicación dicho riesgo debe valorarse frente a los beneficios del tratamiento y al importante riesgo de suicidio que se asocia a la depresión no tratada.

De la evidencia a las recomendaciones

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de estas recomendaciones han sido los siguientes:

1. Valor de las variables consideradas

Las variables consideradas críticas e importantes por el grupo elaborador (por orden de importancia) fueron: estado funcional, mejora de síntomas depresivos, remisión, variables y eventos adversos relacionados con el suicidio, abandonos por efectos adversos y aceptabilidad del tratamiento.

2. Calidad global de la evidencia

Globalmente, la calidad de la evidencia para estas preguntas clínicas va de moderada a muy baja.

Los estudios primarios considerados en las 2 revisiones sistemáticas incluidas y el metanálisis en red presentan diversas limitaciones que podrían afectar a su validez interna y externa entre las que destacan: muestras posiblemente poco representativas de los niños y adolescentes con depresión mayor derivados habitualmente para atención clínica (en términos de comorbilidades o riesgo suicida, por ejemplo), falta de información en muchos estudios sobre cómo ha sido la secuencia de aleatorización, el cegamiento o el cumplimiento del estudio; variabilidad en la definición de las variables de resultado, en el bajo número de ECA para alguna medida de resultado y la financiación por parte de la industria en la mayoría de los casos. Además, no se realizaron análisis por subgrupos en función de la gravedad del trastorno (depresión mayor leve, moderada o grave), actualmente el principal criterio sobre el que se establecen las indicaciones de las distintas opciones terapéuticas, sino que los datos son evaluados de forma conjunta. También cabe reseñar que, tanto en las revisiones como en el metanálisis, los resultados pueden estar condicionados por el número de estudios sobre uno u otro fármaco. En este sentido, la fluoxetina se puede ver beneficiada y presentar un mayor efecto por ser el fármaco con más estudios publicados, frente a otros antidepresivos con un número menor de investigaciones.

3. El balance entre beneficios y riesgos

La evidencia de la eficacia de los IMAO en el tratamiento de la depresión`mayor de niños y adolescentes es muy limitada, sin que haya estudios suficientes ni nuevas evidencias que justifiquen su uso en la práctica clínica en dicha población.

Los antidepresivos tricíclicos no son significativamente más eficaces que el placebo y presentan una mayor frecuencia de efectos adversos, por lo tanto, no está indicado su uso en el tratamiento de la depresión mayor en los niños y adolescentes.

Los únicos antidepresivos que han mostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión mayor en los niños y los adolescentes son los ISRS. Dentro de ellos, la fluoxetina es el fármaco que dispone de más y más claras evidencias sobre sus beneficios, y cuenta con la autorización con esta indicación de la FDA, la EMA y la AEMPS desde los 8 años de edad, por lo que debe considerarse el fármaco de primera elección si no existen otros criterios clínicos que lo cuestionen. El escitalopram (aprobado con esta indicación por la FDA en adolescentes) y la sertralina son los otros ISRS que han demostrado efectos beneficiosos en esta población, y pueden suponer alternativas razonables si hay motivos clínicos que lo justifiquen.

La magnitud clínica de los beneficios terapéuticos observados en los diferentes ECA es incierta, y la interpretación de sus resultados está dificultada por las numerosas limitaciones y sesgos metodológicos que presentan y porque las poblaciones incluidas en ellos podrían ser menos graves y complejas que las que se presentan en la práctica clínica habitual. Además, hay evidencias sugerentes de que la eficacia del tratamiento farmacológico con respecto al placebo varía considerablemente según la gravedad de la sintomatología, con pocas diferencias entre ellos en las depresiones leves y resultados más favorables a los antidepresivos en los pacientes con depresión mayor moderada/grave.

Los efectos adversos del tratamiento con ISRS no suelen ser de carácter grave, siendo los más frecuentes cefalea, náuseas, diarrea, nerviosismo, irritabilidad y alteraciones del sueño y del apetito. No obstante, entre ellos un importante aspecto a considerar es el incremento del riesgo en la aparición de acontecimientos relacionados con el suicidio (ideas y conductas suicidas, no se ha demostrado un incremento de suicidios consumados) en comparación con el placebo, aspecto sobre el que el clínico debe prevenir al paciente y sus familiares, y sobre el que debe realizar un seguimiento específico especialmente en las primeras semanas del tratamiento. En todo caso debe realizarse un balance riesgo/beneficio individualizado del tratamiento farmacológico considerando asimismo el importante riesgo en los acontecimientos señalados y el suicidio consumado derivados del propio trastorno depresivo.

Los IRSN (venlafaxina y duloxetina) y la mirtazapina no han mostrado eficacia superior al placebo en el tratamiento de la depresión mayor en niños y adolescentes. Además, los IRSN son peor tolerados que el placebo, y en particular la venlafaxina ha mostrado un riesgo de eventos relacionados con el suicidio significativamente mayor que el placebo y que otros antidepresivos (como la fluoxetina o el escitalopram), por lo que su uso en esta población no estaría indicado.

4. Valores y preferencias de los pacientes y/o sus cuidadores

En dos trabajos incluidos en la revisión sistemática de estudios cualitativos se destaca la necesidad de valorar el tratamiento de forma individualizada. En el estudio participativo realizado como parte de esta guía, además de esto, se enfatizó la importancia de la toma de decisiones informada sobre el tratamiento.

5. Uso de recursos y costes

No se ha localizado ningún estudio sobre el impacto económico o costeefectividad de los diferentes tratamientos farmacológicos para la depresión mayor en el niño y adolescente.

6. Otras consideraciones

Los únicos antidepresivos que han mostrado ser eficaces en estudios controlados en el tratamiento de la depresión mayor en niños y adolescentes, y por tanto los únicos recomendables en el tratamiento farmacológico inicial, son los ISRS, entre los que la fluoxetina, el escitalopram y la sertralina son los que disponen de más evidencias sobre su eficacia.

En España únicamente un ISRS (fluoxetina) y un antidepresivo tricíclico (nortriptilina) tienen indicación de la AEMPS para el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes. La evidencia científica disponible muestra que otros ISRS (en particular escitalopram y sertralina) son eficaces y seguros en dicho tratamiento; por el contrario, dada la falta de eficacia y el mayor potencial de efectos adversos dicha evidencia desaconseja con claridad el uso de nortriptilina y cualquier otro antidepresivo tricíclico.

La importancia de buscar los esquemas de tratamiento más beneficiosos de la depresión en la infancia y la adolescencia ha llevado a que diferentes estudios hayan abordado la pregunta de si la combinación de antidepresivos y psicoterapia podría ser mejor opción que la monoterapia.

Los principales estudios que han investigado este enfoque son el Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) (220) y el Adolescent Depression Antidepressant and Psychotherapy Trial (ADAPT) (221). Aunque la evidencia en adultos sugiere que el tratamiento combinado es superior, fundamentalmente en la depresión grave y resistente (177), en la infancia y la adolescencia la evidencia no es tan clara y es necesario profundizar en el balance riesgo beneficio de las alternativas terapéuticas disponibles.

Para contestar a la pregunta sobre la efectividad comparada del tratamiento farmacológico, psicoterapéutico y combinado, la guía del NICE empleó una revisión sistemática Cochrane (222) que incluyó estudios hasta junio de 2014. La nueva búsqueda bibliográfica realizada para actualizar dicha revisión no localizó ningún ECA nuevo, por lo que se resumen a continuación sus principales resultados.

Evidencia científica

Cox et al. (222) incluyeron 1307 participantes provenientes de 11 estudios, de los que 8 fueron realizados en EEUU, 1 en Reino Unido, 1 en Australia y 1 en Corea del Sur. Aunque todos los estudios incluyeron participantes con depresión mayor según criterios DSM-III y DSM-IV, en cinco estudios los pacientes tenían trastornos de ansiedad cómorbidos, en tres de ellos consumo asociado de sustancias, en otro juego patológico online y en el último trastorno de ansiedad y síndrome de rechazo escolar.

En cuanto a la edad de los participantes, todos los ensayos incluyeron adolescentes de 12 o más años, menos un ensayo que incluyó niños y adolescentes de entre 8 y 17 años.

En relación con los fármacos administrados, la mayoría de los ensayos evaluaron la efectividad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, fluoxetina n=6; sertralina n=2), un ensayo empleó antidepresivos tricíclicos (imipramina), otro inhibidores de la recaptación de la serotonina/noradrenalina (IRSN, venlafaxina) y el último de ellos inhibidores de recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND, bupropion).

La única psicoterapia evaluada en los estudios incluidos fue la TCC, siendo sus elementos centrales la restructuración cognitiva, el planteamiento de objetivos, la realización de actividades o la activación conductual como intervención única.

Las variables analizadas fueron la remisión según criterios diagnósticos DSM o CIE y según el punto de corte en diferentes escalas (CDRS-R, MADRS, K-SDAS-P, HAM-D), la aceptabilidad del tratamiento, los efectos adversos relacionados con el suicidio, la ideación suicida, el funcionamiento global y el abandono debido a efectos adversos. Estas variables se analizaron en la fase aguda del tratamiento o corto plazo (12 semanas), y en algunos casos también a largo plazo (6-9 meses y 12 meses).

Tratamiento farmacológico versus tratamiento psicológico

Se incluyeron dos estudios que compararon el tratamiento farmacológico con ISRS con la TCC en un total de 220 adolescentes: el estudio TADS, que utilizó fluoxetina con un esquema de dosificación similar al de la práctica habitual, y el de Melvin et al. (2006) que utilizó sertralina a dosis menores de las que podrían utilizarse en dicha práctica (220, 223).

Además, la población de ambos estudios fue diferente, siendo en el estudio TADS adolescentes con diagnóstico de depresión mayor moderadagrave, y en el estudio de Melvin et al. adolescentes en su mayoría con depresión mayor leve-moderada, incluyendo también distimia u otros trastornos depresivos no especificados. Por estos motivos los resultados deben interpretarse con cautela.

Tratamiento combinado versus tratamiento farmacológico

Tratamiento combinado versus psicoterapia

En esta comparación, al igual que en la comparación tratamiento farmacológico versus psicológico, se incluyeron 2 estudios.

Tratamiento combinado versus terapia psicológica+placebo

Se analizaron 4 estudios diseñados para evaluar el efecto del tratamiento en trastornos comórbidos con depresión (ansiedad/abuso de sustancias).

Uso de recursos y costes

Además, el horizonte temporal de la evaluación fue de sólo 12 meses y el estudio tiene algunas limitaciones metodológicas como, por ejemplo, no tener grupo control de TCC sola, tratamiento habitual o placebo (21).No se ha localizado ningún estudio adicional de evaluación económica.

De la evidencia a las recomendaciones

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de estas recomendaciones han sido los siguientes:

1. Valor de las variables consideradas

Las variables consideradas críticas e importantes por el grupo elaborador (por orden de importancia) fueron: estado funcional, mejoría de síntomas depresivos, remisión, variables y eventos adversos relacionados con el suicidio, abandonos por efectos adversos y aceptabilidad del tratamiento.

2. Calidad global de la evidencia

La calidad global de la evidencia es moderada/baja. En esta revisión se han incluido 2 grandes ECA: TADS 2004 (n=439) y ADAPT (n=208), con muestras amplias y bajo riesgo de sesgos. En concreto el estudio TADS ha tenido un gran peso en la mayoría de las variables evaluadas.

Sin embargo, es preciso tener en cuenta las limitaciones de la revisión sistemática analizada y de los estudios incluidos en ella:

En cuanto a la primera, las comparaciones entre tratamiento farmacológico y psicológico y entre tratamiento combinado y psicológico incluyeron únicamente dos estudios, sin establecer distinción entre ellos en base a la población sobre la que fueron realizados (el primero con adolescentes con depresión leve-moderada y el segundo con adolescentes con depresión moderada-grave), lo que podría explicar la heterogeneidad de los hallazgos.

Además, se señala como una fortaleza de la revisión utilizar remisión del trastorno más que respuesta al tratamiento “por ser una medida más restrictiva y más relacionada con los objetivos de la mayoría de las personas que solicitan tratamiento”, un criterio diferente al de nuestra GPC en la que priorizamos el estado funcional y la mejoría de la sintomatología frente a la propia remisión del episodio depresivo.

Y en relación a los estudios incluidos:

• Aunque en la mayoría de ellos los evaluadores estaban enmascarados en relación con el tratamiento, debido a la naturaleza de las intervenciones psicológicas no fue posible el enmascaramiento de los participantes.
• En cuanto al diseño, algunos estudios permitieron flexibilidad en la prescripción de antidepresivos, mientras que otros fueron más estrictos.
  También se incluyeron antidepresivos, como imipramina o bupropion, cuya efectividad en el tratamiento de la depresión en población infanto-juvenil no está establecida. Además, en los grupos tratados con fármacos, podría ser difícil aislar el efecto del antidepresivo en sí de otras intervenciones asociadas al propio contexto clínico y a las características del ensayo (por ejemplo, el seguimiento estrecho y contacto frecuente con los profesionales u otras intervenciones asociadas).
• En el caso de la TCC también existen diferencias en el tipo y calidad de la intervención realizada. Además, algunos estudios como el TADS
  permitieron una mayor flexibilidad en las técnicas empleadas, por lo que es difícil establecer si los contenidos principales se aplicaron de forma adecuada.
• En cuanto a los participantes, todos los estudios incluidos en las comparaciones fueron realizados en adolescentes, sin que haya evidencias
  en niños, y existe considerable variabilidad en las poblaciones, por ejemplo, en la gravedad del trastorno depresivo o las comorbilidades asociadas.
• En las variables analizadas, existe considerable variabilidad en la definición de remisión en distintos estudios o la forma en que se recogieron o informaron otras (por ejemplo, las relativas a ideas o intentos de suicidio).

Estos sesgos junto a la heterogeneidad de los ensayos, los pocos estudios disponibles para cada comparación y la inconsistencia de los resultados entre distintas variables analizadas limitan el establecimiento de conclusiones definitivas acerca de la efectividad relativa de las intervenciones.

3. Balance entre beneficios y riesgos

Las evidencias sobre la efectividad comparada del tratamiento farmacológico, el tratamiento psicológico y el combinado son limitadas, sin que permitan establecer conclusiones firmes.

Los estudios más importantes fueron realizados sobre adolescentes con depresión moderada-grave. En base a ellos en esta población el tratamiento farmacológico, sólo o combinado con psicoterapia, podría producir una respuesta más rápida y ser más efectivo en la reducción de síntomas depresivos a corto plazo que el tratamiento psicológico, aunque sin diferencias a medio-largo plazo entre los tres tipos de tratamiento.

Por otra parte, los pacientes que reciben tratamiento psicológico podrían experimentar menos ideación suicida y una menor frecuencia de eventos adversos relacionados con el suicidio que aquellos únicamente con tratamiento farmacológico, diferencias que podrían mantenerse a mediolargo plazo.

La comparación entre la efectividad del tratamiento combinado y el tratamiento farmacológico arroja resultados particularmente contradictorios en los dos principales estudios analizados (TADS y ADAPT), y mientras el primero parece favorecer una mayor efectividad postratamiento y menor ideación suicida y efectos adversos relacionados con el suicidio con el tratamiento combinado, el segundo no encuentra ninguna de las dos cosas (con el tratamiento farmacológico acompañado de cuidados clínicos de buena práctica).

Teniendo en cuenta estos resultados, el grupo de trabajo considera que en la depresión moderada-grave el balance riesgo/beneficio del esquema de tratamiento combinado parece superior a la monoterapia, bien con antidepresivos o con tratamiento psicológico. Aunque los beneficios de añadir TCC al tratamiento farmacológico son limitados, parece que podría ser beneficioso teniendo en cuenta particularmente sus posibles efectos sobre la ideación suicida.

4. Valores y preferencias de pacientes y/o cuidadores

No se han localizado estudios cualitativos que aborden la visión en concreto de los pacientes hacia el tratamiento combinado.

En el estudio participativo realizado como parte de esta guía, tanto los pacientes como los familiares perciben el tratamiento combinado como una de las mejores alternativas terapéuticas.

5. Uso de recursos y costes

El único estudio de evaluación económica evaluado concluye que el tratamiento combinado no fue coste-efectivo en comparación con los antidepresivos.

Aunque el grupo elaborador reconoce que el coste del tratamiento combinado es superior a la monoterapia, considera también que los beneficios en salud de su implementación en casos de depresión moderada-grave podrían justificar su puesta en marcha.

6. Otras consideraciones

El tratamiento combinado podría acelerar la respuesta clínica y aportar una potencial protección contra el riesgo de conducta suicida y, por lo tanto, ser superior al tratamiento farmacológico o a la psicoterapia solos.

En esta línea la GPC del NICE 2015 (21) recomienda el tratamiento combinado como tratamiento inicial en la depresión moderada-grave en adolescentes (12-18 años), como alternativa a la terapia psicológica seguida del tratamiento combinado.

En ausencia de evidencia concluyente para realizar recomendaciones, pero teniendo en cuenta la necesidad de guiar a los clínicos en su enfoque de tratamiento el grupo de trabajo de esta GPC recomienda preferentemente el tratamiento combinado en particular para el tratamiento de la depresión grave en niños y adolescentes. En caso de existir razones que lo justificasen podrían utilizarse asimismo como alternativa:

• Tratamiento farmacológico (por ejemplo, en caso de preferencia del paciente y familiares, inadecuación del paciente para tratamiento psicológico, o no disponibilidad de tratamiento psicológico efectivo).
  En este caso el tratamiento farmacológico siempre deberá ir acompañado de cuidados de buena práctica clínica (seguimiento regular y frecuente, vigilancia sobre posibles efectos adversos, psicoeducación, apoyo, manejo de circunstancias ambientales y técnicas psicoterapéuticas básicas).
• Tratamiento psicológico (por ejemplo, en caso de preferencia del paciente y familiares o no disponibilidad de adecuado seguimiento farmacológico), siempre que la gravedad del cuadro no haga preciso tratamiento farmacológico.