7. Tratamiento farmacológico

Montelukast versus placebo

Se han encontrado dos tipos de estudios: tres ECAs en los que se valora la eficacia del tratamiento con montelukast en niños con episodios de sibilancias/asma intermitente desencadenados por infecciones respiratorias (111-113) y tres ECAs en niños con asma persistente (114-116) en los que se valora la utilización de montelukast de forma continuada como tratamiento preventivo de exacerbaciones de asma. En todos los casos se trata de estudios que están financiados por la industria.

En el caso de sibilancias/asma intermitente, y en relación al número de pacientes con exacerbaciones que requieren glocucorticoides orales, Bisgaard et al. (111) señalan un Relative Rate (ratio de eventos por año) de 0,82 (IC 95% de 0,54 a 1,25) para los niños tratados con montelukast diario frente al placebo y Robertson et al. (112) un OR de 0,81 (IC95% de 0,56 a 1,17) para los niños tratados con montelukast intermitente. El estudio de mayor calidad (113), que define la variable principal número de ataques de asma como número de episodios que requieren utilización de recursos (no sólo glucocorticoides orales), tampoco encuentra diferencias significativas entre los niños tratados de forma diaria o episódica con montelukast frente a placebo. En el estudio de Bisgaard (111), que define la exacerbación como el aumento de síntomas y uso de Β2-agonista 2 veces/día como mínimo, uso de glucocorticoide oral o inhalado como rescate uno o más días u hospitalización por asma, se señala que montelukast reduce las exacerbaciones frente a placebo en un 31,9% de los casos.

En cuanto a las hospitalizaciones, no se encuentran diferencias significativas en ninguno de los estudios que reportan datos al respecto (111-112), tanto en el porcentaje de pacientes hospitalizados (111) (4,2% en el grupo tratado con montelukast frente al 5,8% en el grupo placebo) como en el porcentaje de episodios que acaban en hospitalización (112) (2,9% vs 3,9%, respectivamente).

En relación a la presencia o gravedad de los síntomas en los episodios, no se encuentran diferencias en el porcentaje de días sin síntomas (113), pero sí en la puntuación total o media de los síntomas durante los episodios de asma entre ambos grupos de tratamiento. En uno de los estudios (112) la puntuación total de todos los episodios fue menor para el grupo montelukast (mediana 37; RIC de 19 a 62) que para el placebo (mediana 43; RIC de 22 a 73) (112) y en el segundo, la media diaria de síntomas durante los 12 días de tratamiento del episodio también fue menor para el grupo tratado con montelukast de forma intermitente (113).

En referencia al uso de β2 agonistas, en uno de los estudios (113) se produce una reducción significativa del número de pulsaciones diarias durante el episodio (0,31 pulsaciones menos al día (IC95% de -0,54 a -0,03) en el grupo tratado con montelukast de forma intermitente frente a placebo), pero no así en el segundo estudio (mediana de 36 pulsaciones en ambos grupos de tratamiento) (112).

Por último, un único estudio recoge un menor número de abandonos por efectos adversos clínicos en el grupo tratado con montelukast frente a placebo (OR 0,094 (IC95% de 0,01 a 0,72) (111).

El estudio de Valovirta (113) incluye niños con enfermedad leve, lo que explica que sólo el 50% de los episodios culminen en un ataque de asma. Además incluyen aproximadamente un 16% de niños menores de dos años, grupo de edad excluido en el estudio de Bisgaard (111). En este último estudio el 15% de los pacientes tenían síntomas consistentes de asma persistente y no intermitente.

En el caso del asma persistente se han encontrado tres estudios (114-116), dos de los cuales fueron diseñados para evaluar la seguridad y tolerabilidad de montelukast, uno en niños de entre dos y cinco años (114) y el segundo de menores de dos años de edad (115).

En relación al porcentaje de pacientes con exacerbaciones que requieren glucocorticoides orales, en el estudio Knorr et al. (114) es menor en el grupo tratado con montelukast frente a placebo (19% versus 28%, respectivamente), aunque en el de Adelsberg et al. (115) no se encuentran diferencias significativas, lo que se atribuye a que el diseño del estudio se hizo para evaluar seguridad y no la eficacia del tratamiento.

En cuanto a los síntomas de asma, en uno de los estudios montelukast reduce el número de días con síntomas (114) y en otro estudio produce una reducción significativa de la puntuación total obtenida frente a placebo (Mediana puntuación montelukast de 5,5 (RIC de 0 a 9) a 1,5 (RIC de 0 a 6); del grupo placebo de 3 (RIC de 1 a 8) a 4 (de 1 a 8)) (116).

En cuanto al uso de β2-agonistas, uno de los dos estudios señala un menor número de días de uso (p=0,001)(114), mientras que el otro indica que el uso disminuye sólo en los niños menores de dos años con rinitis alérgica o dermatitis atópica (115).

El único estudio (114) que mide la diferencia en la puntuación obtenida para la calidad de vida así como el número de abandonos por efectos adversos no encuentra diferencias significativas entre el grupo tratado con montelukast y el grupo placebo.

En cuanto a la eficacia y seguridad de montelukast frente a los glucocorticoides inhalados en niños preescolares, se ha encontrado un artículo que valora esta pregunta mediante el sistema GRADE (110). Sin embargo, este artículo no indica la estrategia de búsqueda utilizada, por lo que se decide realizar una búsqueda de estudios originales desde 2005, encontrándose otro estudio realizado en preescolares (117) en el que se compara el uso de montelukast, fluticasona y palcebo en niños que presenten síntomas que «justifiquen» el tratamiento.

Uno de los tres artículos considerados (118) analiza la eficacia de montelukast, budesonida y placebo en el tratamiento episódico del asma intermitente, no encontrando diferencias en el número de pacientes que requieren ciclos de glucocorticoide oral, en la proporción de días sin síntomas ni en la calidad de vida de los niños. El número de pacientes hospitalizados es mayor en el grupo montelukast frente al grupo de GCI (6,3% vs 2,1%, respectivamente), pero la diferencia no es significativa.

Tampoco se encuentran diferencias significativas en el aumento de talla a los 12 meses de seguimiento.

Los dos estudios (117-119) restantes incluyen niños con asma persistente. En relación al porcentaje de niños que requiere glucocorticoides orales o medicación adicional para el asma, el estudio de Szeffler et al. (119) concluye que éste es significativamente menor en el grupo tratado con budesonida, aunque la diferencia de ser significativa a las 52 semanas de seguimiento (RR 1,25 (IC95% de 0,92 a 1,72)).

En relación al efecto sobre los síntomas, uno de los estudios no encuentra diferencias, aunque el estudio de Kooi et al. (117) sugiere un efecto beneficioso de fluticasona en comparación con placebo pero no frente montelukast.

En cuanto a la diferencia en la calidad de vida o abandonos por efectos adversos (119), no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Los autores de la revisión GRADE encontrada concluyen que en niños preescolares con sibilancias recurrentes, los antileucotrienos no son más efectivos o seguros que los glucocorticoides inhalados, aunque la calidad de la evidencia encontrada es muy baja.

Se han encontrado tres revisiones sistemáticas que respondían a la pregunta clínica (120-122). La revisión de Cochrane está desactualizada (búsqueda hasta el año 2003) (122). La revisión de Miceli Sopo (122) es narrativa y la búsqueda de literatura se realiza hasta 2008. La última revisión identificada (121), además de incluir la búsqueda más reciente, es en niños y meta-analiza los datos de las variables exacerbaciones, función pulmonar final (FEV₁% predicho), cambio de la función pulmonar (FEV₁), del uso medio de albuterol, cambio en la media de síntomas respecto al basal y hospitalizaciones por exacerbaciones del asma.

Como en esta revisión no se contemplan las variables calidad de vida, disminución de los síntomas nocturnos, hiperreactividad bronquial, abandonos por efectos adversos, variación del crecimiento en un año, casos de neumonía y número de pacientes con alteraciones en el comportamiento, se ha vuelto a los estudios originales y, cuando ha sido posible, se han meta-analizado los datos.

En el estudio de Castro-Rodríguez se identificaron siete ECA (111, 119, 123-127) en los que se comparaba la eficacia de los glucocorticoides inhalados en niños con asma frente a montelukast. En esta revisión se define como exacerbación al uso de glucocorticoides sistémicos, aunque no todos los estudios incluidos en la revisión lo definen de la misma manera.

En cuanto al tipo de paciente asmático, tres estudios incluyen pacientes con asma leve (111, 119, 126) y los cuatro restantes pacientes con asma leve-moderado (123-125, 127)

Los resultados del meta-análisis muestran que los pacientes tratados con GCI presentan una disminución significativa del riesgo de sufrir una exacerbación en comparación a aquellos pacientes que son tratados con montelukast (RR 0,83; IC95% de 0,72 a 0,96). Además, tras un análisis de subgrupos post-hoc, los autores demuestran que factores como la duración del tratamiento, la calidad de los estudios o el patrocinio no influyen en el tamaño del efecto. Se observa que el estudio con más peso (128) incluye pacientes con asma leve, aunque define exacerbación como síntomas que requieren visita a urgencias u hospitalización, uso adicional de glucocorticoides inhalados, glucocorticoide oral o parenteral o más de 10 pulsaciones de albuterol en 24 horas.

En cuanto al resto de variables, los pacientes tratados con glucocorticoides presentaban un FEV₁ % predicho significativamente mayor que aquellos pacientes tratados con montelukast. Los niños tratados con glucocorticoides presentaban una disminución significativa del uso de salbutamol que los niños tratados con montelukast. En este último caso, la diferencia era 0,34 veces la desviación estándar (IC95% de 0,16 a 0,53), aunque los estudios eran heterogéneos. En cuanto al número de pacientes hospitalizados por presencia de exacerbaciones, no se encontraron diferencias significativas entre ambos tratamientos.

En lo que corresponde a las variables meta-analizadas para esta pregunta, para lo que también se ha tenido en cuenta 9 ECA adicionales (129, 137), se han encontrado diferencias significativas en la disminución de los síntomas nocturnos (DM=0,14; IC95%=0,01; 0,26) y en la mejora de la hiperreactividad bronquial (DEM=-1,02;IC95%=-1,25;-0,79) para los pacientes tratados con glucocorticoides inhalados frente a los pacientes tratados con montelukast. En cuanto a la calidad de vida, no se observan diferencias.

No hay diferencias significativas en el número de pacientes que abandona el tratamiento por efectos adversos entre los pacientes tratados con glucocorticoides frente a los tratados con montelukast. Sin embargo, sí parece que la velocidad de crecimiento se ve disminuida de forma significativa para aquellos pacientes tratados con glucocorticoides inhalados, ya que los pacientes tratados con montelukast crecen 0,56 centímetros más (IC95%=0,32;0,79). Sin embargo, queda por conocer cuál es el efecto a largo plazo sobre la talla final que alcanza el niño. La mejor evidencia sobre el efecto de los glucocorticoides inhalados en el crecimiento a largo plazo viene del estudio CAMP (Childhood Asthma Management Program), un ECA de buena calidad con una media de seguimiento de 4,3 años. En este caso, se aleatorizaban 1041 niños asmáticos con budesonida y nedocromil o placebo. El incremento medio de la talla era significativamente menor en los pacientes tratados con budesonida que en los pacientes con placebo (-1,1cm; 22,7cm en comparación con 23,8cm; p=0,005) (138).

Recientemente, se ha publicado una cohorte prospectiva en la que se han seguido 82 niños asmáticos que usaban beclometasona en una media diaria de 351,8 mcg (rango 137,3-1140 mcg). El seguimiento duró una media de 5,2 años (rango 2,3-6,1) y se observó que los parámetros de crecimiento no se veían afectados por la duración del tratamiento o dosis de beclometasona de 500 mcg, 750 mcg y más (p<0,17) (139).

Para el resto de variables de seguridad relacionadas con los glucocorticoides (talla final, crisis adrenales y casos de neumonía) y con montelukast (alteraciones del comportamiento) no se han encontrado suficientes datos en los ensayos clínicos incluidos en la revisión. Por ello, se han realizado búsquedas específicas de estudios y revisiones sobre estos efectos adversos y, cuando ha sido posible, se ha trasladado la información a una tabla GRADE.

En relación a montelukast, en un estudio sobre los posibles BRAES (Behaviour Related Adverse Experiences o Alteraciones del comportamiento) asociados a su utilización se indica que no hay diferencias en los niños de seis a 17 años tratados con montelukast frente a placebo (140). En otro estudio publicado en Suecia, en el que se analizaron todos los reportes de desórdenes psiquiátricos durante el tratamiento con montelukast en niños durante el período 1998-2007, se concluye que los efectos adversos psiquiátricos pueden ocurrir durante el mismo, indicando que se necesitan más estudios para establecer la magnitud del problema (141).

También se ha encontrado un estudio retrospectivo que recoge los casos de nuemonía registrados en ensayos clínicos con budesonida y pacientes con asma, en el que se concluye que el riesgo de tener neumonía en pacientes asmáticos tratados con budesonida o con budesonida y formoterol no aumenta; de hecho, parece que este es menor en comparación con los pacientes que reciben placebo o sólo formoterol (142).

En lo que a las crisis adrenales se refiere, en una revisión reciente sobre efectividad comparada y perfiles de seguridad de fármacos para el control del asma se indica que el uso de glucocorticoides inhalados puede alterar el eje hipotalámico-hipofisario y producir una supresión adrenal (138). Los ensayos publicados utilizan resultados intermediarios para medir este efecto, como los niveles urinarios o séricos de cortisol y resultados de test de estimulación. No está claro hasta qué punto se pueden extrapolar estos resultados para evaluar el riesgo de tener una supresión adrenal clínicamente significativa. Varios estudios de casos indican que la crisis aguda adrenal es un efecto adverso raro del tratamiento con GCI, señalando que su aparición parece asociarse a la utilización de dosis altas de glucocorticoides. En la revisión de Ahmet A, 2011 (143), se indica que la mayor serie de casos viene de un estudio nacional realizado en el Reino Unido, en el que se identificaron 33 casos de supresión adrenal (28 niños y cinco adultos). Todos estaban siendo tratados con altas dosis de glucocorticoides inhalados (500-2000 mcg/día), fluticasona en su mayoría.

Resultados de las alertas bibliográficas (desde el 17/11/2012)

Se ha encontrado una revisión Cochrane publicada en el 2012 (144) en la que si bien los datos sobre los pacientes con exacerbaciones que requieren glucocorticoide oral no coinciden exactamente con los de la revisión de Castro-Rodríguez (145), la conclusión a la que se llega es similar. Los autores concluyen que en niños y adultos con asma leve o moderado persistente los antileucotrienos son menos efectivos para prevenir la aparición de exacerbaciones y alcanzar el control de la enfermedad que los glucocorticoides inhalados a una dosis mediana de 200 HFA-BDP (dipropinato de beclometasona impulsado por hidrofluoralcano) o equivalente. Según los autores, la utilización de antileucotrienos se asocia con un aumento del riesgo en un 51% de sufrir una exacerbación que requiera el tratamiento con glucocorticoides sistémicos, una tasa de hospitallizaciones tres veces mayor y una tasa de abandonos por falta de control del asma dos veces mayor en comparación con el uso de glucocorticoides inhalados.

También se ha encontrado una publicación del estudio CAMP de 2012 en el que se observa que la talla final a los 24,9 (±2,79) años en el grupo tratado con budesonida es 1,2 centímetros menor (IC95%:-1,9;-0,5) en comparación con el grupo placebo (p=0,001). En este estudio se concluye que la disminución inicial en la talla que se asocia al uso de glucocorticoides inhalados en niños prepuberales persiste como una reducción de la talla en la edad adulta, aunque ésta no es ni progresiva ni acumulativa, sino que se da en los dos primeros años de tratamiento (146).