5. Diagnóstico

5.1. Detección precoz

No se ha encontrado evidencia científica que responda a estas preguntas de forma directa. La respuesta se ha basado en el documento elaborado por la Sociedad Española de Retina y Vítreo para el diagnóstico y manejo de las enfermedades hereditarias de retina.¹⁸

La valoración de la AV de un niño más mayor se realiza en los controles pediátricos rutinarios con diferentes test según la edad:

• 2-3,5 años: Test de dibujos (Pigassou): Dibujos sencillos (árbol, casa, coche, niño, pájaro, sol)
• 3,5-5 años: Optotipos E de Snellen (el niño puede colocar una E de cartulina negra hacia dónde está abierta sin pedirle que diga derecha-izquierda-arriba-abajo, algo de lo que sería incapaz por sus problemas de lateralidad hasta los 5 años); o Optotipos C de Landolt (el niño tiene que identificar la dirección hacia la que se orienta la abertura de la C). Ambos son más fiables que el Pigassou.
• 5 años: Optotipos con números o letras, o bien E de Snellen o C de Landolt, igual que un adulto

Se considera que la visión del niño normal es:

• 1 mes: 5% de la visión del adulto (entre 20/200 y 20/400)
• 2-4 meses: 20% de la visión del adulto (entre 20/200 y 20/100)
• 1 año: 30-40% de la visión del adulto (entre 20/60 y 20/40)
• 3-4 años (incluso más tarde pues hay retrasos de maduración): 80-100% de la visión del adulto. Se consideraría sospechoso que el niño no viese más de 20/40
• Todo niño > 6-7 años debe ver igual que un adulto (AV=20/20) pero se consideraría patológico que no viese más de 20/32 y sobre todo si no mejora con gafas

Cualquier niño que se aleje de esta evolución normal debe ser remitido al oftalmólogo especialista en pediatría que valorará si enviarlo al experto en retina.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: No se identificó evidencia científica disponible sobre qué conjunto de signos y síntomas debe despertar sospecha de DHR.
2. Balance entre beneficios y riesgos: El grupo de elaboración de la guía opina que los beneficios de tener en cuenta los signos y síntomas que se apuntan superan el posible perjuicio para el paciente.
3. Valores y preferencia de los pacientes: No se identificaron estudios publicados sobre valores y preferencias de las personas con DHR en cuanto a esta pregunta. En el estudio cualitativo realizado en el contexto español, no se pudo obtener información al respecto.
4. Costes y uso de recursos: no se consideraron determinantes para formular las recomendaciones.

Las recomendaciones formuladas para esta pregunta son de buena práctica clínica y se tratan de directrices dirigidas a realizar una adecuada detección y un adecuado manejo de los primeros signos y síntomas asociados a las DHR, tanto en pacientes pediátricos como en adultos.

5.2. Confirmación diagnóstica

5.2.1. Pruebas diagnósticas

En pacientes con sospecha de DHR, dentro de las pruebas que se pueden realizar para confirmar el diagnóstico encontramos aquellas subjetivas, que normalmente requieren mayor colaboración de los pacientes y, por otro lado, las pruebas objetivas, algunas de ellas de fácil realización en pacientes no colaboradores como por ejemplo los niños.

La respuesta a esta pregunta clínica se ha basado en el documento de la Sociedad Española de Retina y Vítreo¹⁸ para las enfermedades hereditarias de retina y en varias publicaciones que recogen opiniones de expertos, una sobre el diagnóstico diferencial de las distrofia maculares hereditarias;⁷⁰ otra sobre el diagnóstico genético y perfil molecular de pacientes con distrofia de retina en general en población española⁷¹ u otras poblaciones, otra sobre XLRS⁷² y otra más sobre imagen y electrofisiología clínica.⁷³ Por otro lado, se identificaron 17 publicaciones en las que se recogían diversas cohortes, revisiones de casos y series de casos que incluyeron un total de 950 pacientes con diferentes DHR entre las que se encuentran la RP, coroideremia, el USH, las distrofias de conos y bastones, la distrofia foveomacular viteliforme, el síndrome de Stargardt o fundus flavimaculatus y la retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X. Las pruebas diagnósticas incluidas son: AV y sensibilidad al contraste, perimetría, retinografía de campo amplio, autofluorescencia, tomografía de coherencia óptica (OCT), electrorretinografía (ERG), EOG y potenciales evocados, óptica adaptativa y pruebas genéticas.^46,74-89

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: la evidencia deriva de estudios de cohortes y revisiones de series de casos, considerándose la calidad global de la evidencia como muy baja.
2. Balance entre beneficios y riesgos: Se considera que el potencial beneficio de la realización de las pruebas indicadas para el diagnóstico o confirmación del diagnóstico supera los riesgos de las mismas.
3. Valores y preferencia de los pacientes: No se identificaron estudios publicados sobre valores y preferencias de las personas con DHR en cuanto a esta pregunta. En el estudio cualitativo realizado en el contexto español, las pruebas cuentan con una valoración positiva por parte de los pacientes especialmente si tienen una finalidad diagnóstica.
4. Aceptabilidad: En el estudio cualitativo con pacientes con DHR en el contexto español, los pacientes perciben que las pruebas no están exentas de molestias específicas para las personas con DHR, o barreras por lo que resaltan los siguientes aspectos:
   • Que se facilite el acceso a las pruebas (por ejemplo, evitar el uso de pantallas con número para pasar a un servicio, ya que éstas no están adaptadas a los pacientes con baja visión o sin visión puesto que no son parlantes).
   • Que se adapte el lenguaje usado (por ejemplos, recibir referencias espaciales verbalmente específicas -a su derecha, delante, detrás…-, en lugar de gestuales).
   • Que el profesional sanitario acompañe a los pacientes en los traslados entre consultas y acceso a las pruebas, especialmente si la persona no va acompañada por un familiar o conocido.
   • Que se realicen pruebas adaptadas a las condiciones específicas de baja visión de cada patología y a su resto visual.
5. Factibilidad: Estas técnicas no suelen estar disponibles en todos los hospitales.

El grupo elaborador formuló las siguientes recomendaciones considerando las opciones que podrían ayudar al diagnóstico y confirmación de las DHR.

5.2.2. Estudio electrofisiológico

Para el desarrollo de esta pregunta se ha tomado como referencia los estándares o indicaciones que la Sociedad Internacional de Electrofisiología Clínica y Visión (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision-ISCEV) ha establecido para la realización de todas y cada una de las pruebas electrofisiológicas, de tal manera que los resultados sean interpretables por otra persona, reproducibles y comparables con otros que sean realizados por otro equipo profesional.^93-97 En la que se muestra a continuación, se recogen de manera resumida.

A. Potencial evocado visual (PEV)⁹⁴

Muchas son las herramientas diagnósticas que permiten estudiar el ojo tanto en el segmento anterior como en el posterior, sin embargo, son necesarias otro tipo de pruebas si queremos estudiar las estructuras neurológicas que sirven de puente entre el ojo y el cerebro. Para ello, se dispone de los PEV, que no son más que la medida de la respuesta eléctrica de la corteza cerebral occipital ante estímulos luminosos, ya que «vemos con el cerebro».

Desde que un estímulo visual llega al ojo hasta que el cerebro lo procesa pasa un determinado tiempo, del orden de milisegundos. Las variaciones en ese tiempo o en la forma de la respuesta que se obtiene informan si hay un problema en la vía de comunicación nerviosa entre el ojo y el cerebro. La ISCEV dispone de unos protocolos consensuados y revisados cada cuatro años por científicos pertenecientes a esta sociedad.⁹⁴

Para medir esas variaciones son precisos electrodos sobre distintos puntos de la cabeza, donde se puede registrar la actividad eléctrica. Es necesario usar pastas abrasivas y conductoras para conseguir una menor resistencia al paso de la corriente eléctrica, limitada por la piel y cualquier producto químico aplicado en la zona, como sucede con lacas y gominas.

El paciente debe estar sentado y relajado, para evitar registrar actividad eléctrica muscular o variaciones de la señal por movimientos. En el caso de pacientes que precisen refracción, deberán usarlas para realizar la prueba con la mejor corrección.

Se hacen dos tipos de pruebas en clínica, dependiendo del estímulo:

• PEV con estímulo Flash o haz de luz difusa
• PEV con estímulo Pattern o damero reversible (PEVP)

A.1. Protocolo clínico del PEV con estímulo Flash

El PEV como respuesta a un Flash, que son destellos de luz blanca intermitentes, no necesita la fijación, valorando solo el paso de la señal luminosa hasta la corteza cerebral. Se obtiene una gráfica con cinco puntos N1, P1, N2, P2 y N3. Se valoran variaciones de latencia de la N2. En la Ilustración 2 puede verse una respuesta normal al PEV-Flash con sus cinco componentes.

Aplicación en clínica: en los casos de imposibilidad de correcta fijación, en niños pequeños que no fijan (por debajo de tres meses), malos colaboradores, o en caso de coma. Se puede hacer con el estimulador Ganzfeld o en pacientes encamados, con las gafas de leds goggles.^98,99 Otra utilidad clínica es para aquellos pacientes con opacidades de medios que impiden valorar FO (por ejemplo una catarata o una hemorragia vítrea), ya que si se recoge respuesta en esta prueba, puede pensarse en realizar cirugías que traten de resolver esas opacidades, algo que se descartará si el PVE con flash es plano.

Esta prueba es tan solo la confirmación del paso de señal luminosa de por la vía visual, no implica la función sensorial de «ver» correctamente.

Para la obtención del PEVP es necesaria la fijación de la visión del paciente en un punto y solo aparecerán respuestas corticales si la fijación es correcta. Da información del paso del estímulo y del tiempo que tarda en pasar. Se obtiene una gráfica con tres puntos de inflexión N75, P100 y N145, que indican la polaridad N=negativo, P=positivo y con el número, el tiempo en milisegundos que tarda en aparecer dicho punto. Se consideran variaciones de la onda P100 (Ilustración 4) que se expresa en milisegundos y microvoltios, comparados con patrones normales del propio laboratorio.

No se utiliza mucho en clínica humana por ser muy poco sensible y por su enorme variabilidad interindividual, que hace que sólo sea útil en la valoración de la simetría de la respuesta entre ambos ojos, así como en constatar que se mantiene el registro de una respuesta en ambos ojos (la latencia de las ondas positivas debería de ser inferior a 150 milisegundos).

A.2. Protocolo clínico del PEV con estímulo Pattern (PEVP)

Pupilas: no alteradas por drogas midriáticas o mióticas. Conseguir la mejor AV. Se debe hacer estimulación monocular. Estimulación binocular solo cuando hay poca colaboración. Posición relajada para minimizar el artefacto de músculos. Si no consigue fijación: Aumentar ángulo/punto de fijación. Si sigue sin fijar: «Fijación al centro» o pasar a PEV-Flash.

Estimulación: Damero que revierte (pattern reversal)

Ilustración 3: cuadros blancos y negros o barras que cambian de negro a blanco y de blanco a negro continuamente. El estímulo se definirá en términos de ángulo visual de cada cuadro, expresado en grados. Se deben usar por indicación de ISCEV dos medidas por lo menos: 15 minutos (cuadro pequeño) y 60 minutos (cuadro grande). Se realiza siempre con el paciente sentado a un metro de distancia. Es absolutamente necesario que el paciente porte su corrección, pues los defectos de refracción impiden ver el damero y alteran falsamente la respuesta a este tipo de estímulo. Hay que estimular cada ojo por separado.

A.3. Aplicaciones clínicas del PEV

Enfermedades del nervio óptico: neuropatía óptica isquémica, desmielinizante, traumática, por tumores, inflamatoria, por tóxicos (alcohol, tabaco, metotrexato, etc.). También se afecta en alteraciones funcionales como la ambliopía o en opacidades de medios, pues estos impiden la correcta visualización del estímulo, y también en el glaucoma, y las maculopatías.^98,100,101 En todos estos casos permitirá confirmar un diagnóstico que se sospechaba, realizar un diagnóstico que no se sospechaba, evaluar discrepancias entre signos y síntomas (simuladores), monitorizar la progresión de la enfermedad, descartar algunos diagnósticos, etc.

Esta prueba permite (sola o junto con el ERG-P) diferenciar enfermedades maculares de neuropatías ópticas. También permite diferenciar neuropatías ópticas desmielinizantes que retrasarán la latencia de la P100, de aquellas que cursan con disminución de fibras de las células ganglionares como suceden en las neuropatías ópticas isquémicas o en muchas de las hereditarias, pues estas últimas provocarán fundamentalmente una reducción en la amplitud de la onda P100.

B. Electrorretinograma (ERG)

El ERG es el registro de los cambios de potencial eléctrico obtenido en la retina tras un estímulo luminoso. La ISCEV facilita unos protocolos de cada tipo de ERG que actualiza cada cuatro años.^93,95,97

Existen diferentes tipos de ERG según el estimulador:

• ERG de campo lleno (Ganzfeld), o campo completo
• ERG con damero alternante (Pattern)
• ERG-mf

B.1. ERG-Ganzfeld (ERG-G)93

Es una respuesta en masa evocada en toda la retina por un destello de luz breve.⁹³ Se manifiesta como una onda cuyos principales componentes representan fundamentalmente la respuesta de fotorreceptores: onda a negativa (por la hiperpolarización de los fotorreceptores debido a la salida de Na+ tras el estímulo luminoso) que se origina en los fotorreceptores, seguida de una onda b positiva (por la despolarización de las células de la retina interna debido a la entrada de K+ en su interior) que procede principalmente de la actividad de células bipolares y de Müller. Sobre la rama ascendente de la onda b veremos unos pequeños picos de onda, los potenciales oscilatorios reflejando la actividad a nivel de la capa plexiforme interna. En la ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. podemos observar las diferentes capas de la retina y su función en la generación de las ondas que componen el ERG. En la Ilustración 6 vemos el ejemplo de una respuesta mixta (conos y bastones) en condiciones escotópicas.

La retina convierte la energía fotópica en señales eléctricas y procesa estas señales en patrones complejos que son transferidos al cuerpo geniculado externo y de ahí al córtex visual del lóbulo occipital. Esta vía nerviosa está constituida por los fotorreceptores y tres neuronas.

En la capa plexiforme externa, los axones de los conos y los bastones establecen sinapsis con las dendritas de la 1ª neurona –la célula bipolar y también con las células horizontales. La célula bipolar (núcleo, capa nuclear interna) sinapta en la plexiforme interna con la 2ª neurona – la célula ganglionar y también con las células amacrinas. Los axones de las ganglionares forman la capa de fibras nerviosas que a través del nervio óptico llegan al cuerpo geniculado externo donde hacen sinapsis con la 3ª neurona cuyos axones a través de radiaciones ópticas llegan al córtex occipital.

Características de los componentes del ERG-G

En la descripción de las distintas ondas del ERG nos tenemos que fijar en una serie de características:

• Morfología (Ilustración 6)
• Amplitud de las ondas:
  ­
  • onda a (desde la línea de base hasta el valle)
  • onda b (desde el valle de la onda a hasta el pico de la onda b
• Características temporales:
  ­
  • la latencia (tiempo desde el estímulo al inicio de la onda)
  • tiempo de culminación (tiempo desde el estímulo hasta el pico de la onda)
• Parámetros de las ondas:
  • Duración de la respuesta 150 ms.
  • Latencia onda a 12-15 ms y de la onda b 40-45 ms.
  • Amplitud de las ondas a y b.
  • Cociente b/a (normal >2).

Protocolo clínico¹⁰²

Condiciones del paciente:

• Dilatación pupilar con colirio de tropicamida.
• Pre-adaptación a la luz y la oscuridad:
  ­
  • 20 min de adaptación a la oscuridad para el registro de la respuesta de bastones y mixta.
  • 5-10 min de adaptación a la luz para la respuesta de conos.
• Fijación: se debe incorporar un punto de fijación a la campana de estímulo. Un ojo estable es importante para que los movimientos del ojo no artefacten y no bloqueen la luz al parpadear.

Técnicas para la recogida (Ilustración 7 e Ilustración 8):

• Se recomienda un estimulador de campo amplio (Ganzfeld).
• Electrodos activos o de recogida: lentes de contacto corneal, hilos y fibras conductores de contacto conjuntival¹⁰³.
• Electrodos de referencia: reborde orbitario ipsilateral.
• Electrodo de tierra: localización típica frontal central.

Condiciones del registro:

• Tiempo de análisis: 150-200 ms. A ser posible con un retardo de 25 ms para ver la línea de base.
• Frecuencia de estimulación:
  ­
  • Luz azul escotópica: Intervalo mínimo de dos segundos entre destellos (0,5 pulsos por segundo).
  • Luz blanca escotópica: Intervalo mínimo de 10 segundos (0,1 pulsos por segundo).
  • Luz blanca fotópica: Intervalo 0,5 segundos (2 pulsos por segundo).
  • Potenciales oscilatorios: Intervalo 1,5 segundos en ojos adaptados a la luz y 15 segundos en ojos adaptados a la oscuridad.
  • Flicker: 30 estímulos por segundo.
• Número de estímulos: De uno a cuatro. Se recomiendan dos series.
• Filtros: Las normas internacionales aconsejan banda pasante entre 0,3 Hz y 300 Hz con posibilidad de ampliar a 30 Hz y 1000 Hz para obtener los potenciales oscilatorios.

Respuestas específicas

Hay cinco respuestas básicas estandarizadas por la ISCEV⁹³:

-Respuesta de bastones– Ilustración 9

• Ojo adaptado a oscuridad 20 minutos.
• Estímulo: destello blanco o azul tenue de una potencia de 2,5 unidades logarítmicas por debajo del flash estándar, definido como el que produce un estímulo de 3,43 cd/m2/seg expresado en energía luminosa por m2) en la superficie de la campana Ganzfeld.
• El resultado es una deflexión positiva, onda b.

– Respuesta máxima– Ilustración 10.

• Respuesta mixta conos y bastones en ojo adaptado a la oscuridad, producida con un estímulo blanco muy intenso (SF) de candela por metro cuadrado.
• Genera amplitudes grandes de las ondas a (fotorreceptores) y b (células bipolares y de Müller) y Potenciales oscilatorios con origen en las capas media de la retina (células amacrinas) superpuestos en la onda b ascendente.

– Potenciales oscilatorios– Ilustración 11.

• Se pueden obtener con ojo adaptado a la luz o a la oscuridad, con un estímulo blanco intenso (SF).
• Se originan en la capa media de la retina, (células amacrinas), muy sensibles a la hipoxia.
• Se obtiene de forma aislada, ampliando la banda pasante para filtrar los componentes más lentos del ERG. Valoraremos cuatro ondas.

– Respuesta de conos– Ilustración 12.

Respuesta de conos a estímulo único

• Ojo adaptado a la luz 5-10 minutos.
• Iluminación de fondo de 17 a 34 cd/m² que bloquea los bastones.
• Se estimula con un destello blanco (SF) único que no debe repetirse a intervalos menores de 0,5 segundos.</li<
• Se puede promediar para mejorar la relación señal/ruido.

– Respuesta de Flicker– Ilustración 13.

• Se obtiene con un estímulo máximo bajo la misma iluminación de fondo supresora de bastones.
• Los destellos se presentan con una frecuencia de 30 Hz que permiten aislar todavía más la respuesta de los conos.
• Se registran cuando se han estabilizado las ondas.

Interpretación del ERG-G

El ERG de campo completo permite diferenciar si son fundamentalmente los conos o los bastones los que están alterados. Ello se basa en:

1. Diferenciar conos/bastones por la sensibilidad de los fotopigmentos a distintos estímulos luminosos:
   • Bastones (Rhodopsina) max 504nm-azul condic escotópicas
   • Conos: sensibilidad max 555nm-verde-amarillo fotópico
2. También se les diferencias por sus distintos tiempos refractarios:
   • Las respuestas de los conos se fusionan si la frecuencia de un estímulo fluctuante es de 50-60Hz y la de bastones si es 20Hz, por lo tanto si usamos el flicker a 30Hz obtendremos una respuesta básicamente pura de conos
3. Además:
   • La respuesta de conos será de baja amplitud y latencia corta
   • La de bastones será de gran amplitud y latencia prolongada

Por su parte, también podremos diferenciar si la afectada es la retina interna o la externa, así la alteración de la onda a implicará una disfunción de la retina externa (fotorreceptores), mientras que en las disfunciones de la retina interna se alterará el registro de la onda b y desaparecerán los potenciales oscilatorios.

Patrones de afectación:

• Registro abolido: traduce la afectación de la retina en toda su extensión con afectación de fotorreceptores y células bipolares. Ilustración 14.

Enfermedades en que se encuentra este patrón: RP y coroideremia en estadios avanzados, desprendimientos de retina totales, retinopatía asociada al carcinoma, enfermedad de Goldman- Fabre.

• Registro disminuido: la amplitud de la ondas a y b está disminuida. Ilustración 15.

Enfermedades en que se encuentra este patrón: enfermedades extensas de la retina externa y la coroides, formas incipientes de RP, desprendimiento de retina parcial.

• Registro negativo – Ilustración 16.

«ERG decapitado o negativo»: onda b disminuida con onda a normal. Cociente b/a <2

Informa de una afectación selectiva de las células bipolares o de Müller con actividad normal del fotorreceptor.

Enfermedades en que se encuentra este patrón (posibles causas de «ERG decapitado o negativo»):⁶

• Patología vascular de la arteria y vena central de la retina.
• Retinosquisis ligada al X.
• En la ceguera nocturna congénita estacionaria tipo Schubert–Bornschein de herencia AR o recesiva XL cursa con ausencia completa de onda b pero con onda a preservada, la amplitud de esa onda a aumenta al aumentar la intensidad del estímulo luminoso sin hacerlo la onda b. Puede cursar con FO normal (las más frecuentes) o anormal (Oguchi’s / fundus albipunctatus / retina parcheada de Kandori). Esa ausencia es más evidente en los registros escotópicos.
• Toxicidad por metanol o quinina.
• Enfermedades por acúmulo de lipopigmentos.
• Retinopatía asociada al melanoma.

• REGISTRO ESCOTÓPICO ANORMAL CON FOTÓPICO NORMAL.⁶

Enfermedades en que se encuentra este patrón: Registro típico de la forma más frecuente de inicio de la RP (Ilustración 17), ceguera nocturna congénita.

• REGISTRO ESCOTÓPICO NORMAL CON FOTÓPICO ANORMAL (Ilustración 18).⁶

• Enfermedades en que se encuentra este patrón: Distrofia de conos, monocromatismo de bastones también llamado acromatopsia congénita, Monocromatismo de conos azules ligado a X

Factores que influyen en la respuesta del ERG-G:

• La intensidad del estímulo y el tamaño de la pupila.
• El ERG-G es poco sensible a los errores de refracción, excepto en ojos con miopía magna que pueden tener respuestas disminuidas.
• Los pacientes ancianos pueden mostrar respuestas de amplitud disminuida.
• Los recién nacidos tienen una señal ERG pequeña pero aumenta rápidamente en los primeros meses de vida.

A los niños se les puede colocar electrodos de contacto en casos de sedación. Según Kriss et al^.104 del Great Ormond Street Hospital, para una rutina de exploraciones, se utilizan los electrodos de registro infraorbitarios y se valora la amplitud de la respuesta que suele ser un 50% menor.

Aplicaciones clínicas del ERG-G

Diagnóstico de confirmación y evolución en enfermedades hereditarias de la retina. También para identificar a pacientes portadores de esas enfermedades sin síntomas clínicos o anormalidades en el FO. Estas incluyen:

• RP y coroideremia, también para identificar a pacientes portadores sin síntomas clínicos o anormalidades en el FO.^105-107
• Ceguera nocturna estacionaria congénita.
• Disfunción de conos. Distrofia de conos y distrofia de conos y bastones, acromatopsia congénita.
• Detección precoz de retinopatías tóxicas (vitaminas o fármacos)
• Evaluar la función retiniana en déficit de vitamina A, gran reducción de amplitud.¹⁰¹
• Evaluar presencia o ausencia de actividad retiniana.
• Estudio de la pérdida de AV inexplicable.
• Estudio de pacientes con enfermedad de Parkinson.^105,108,109

B.2. ERG-pattern (ERG-P)⁹⁷

Es un potencial retiniano generado en las células ganglionares de la retina evocado por un estimulador de damero o barras alternantes. La ISCEV ofrece un protocolo de realización, actualizado cada cuatro años.⁹⁷

Puede darnos información de la actividad de las células de la retina interna y de la mácula de forma selectiva y puede aparecer alterado complementando el resultado de un ERG-G normal.

Protocolo clínico

El registro del ERG-P es de una amplitud muy baja, por lo que a veces se altera sin que necesariamente haya patología ocular. Por ejemplo, necesita colaboración del paciente, puede alterarse por ejemplo si el paciente tiene actividad cerebral intensa (si está pensando en algo que le altera, las ondas beta cerebrales pueden ocultarla) o si hay actividad muscular cercana a los electrodos (ej.: si hace fuerza con la mandíbula y el masetero tiene importante actividad eléctrica). Por eso hay que pedir al paciente que deje la mente en blanco y que no cierre la boca apretando la mandíbula.

Condiciones del paciente:

• Posición: lo más cómoda posible, relajado y con la mente en blanco. Recordar al paciente que no debe contraer el cuello ni apretar la mandíbula ya que siendo una respuesta pequeña se puede alterar por el ruido muscular.
• Pupilas: sin dilatación.
• Refracción: los pacientes deben estar con la corrección óptica adecuada.
• Fijación: un punto de fijación en el centro de la pantalla.
• Se hacen series monoculares y binoculares

Técnica de recogida:

• Electrodos activos de contacto corneal o próximos a la conjuntiva bulbar, colocados en el punto medio del párpado inferior para que no interfieran la visión.
• Electrodos de referencia: se deben colocar en el canto externo del ojo.
• Electrodo de tierra: la frente es la localización típica.

Parámetros de estímulo:

• Para el ERG-P básico se necesita un damero alternante de cuadros blancos y negros con unas medidas de campo entre 10 y 16º, y un tamaño de cuadro de 0,8º, con un contraste lo más próximo al 100% y no menor del 80% y una luminosidad fotópica de 80 cd/m2.
• Frecuencia del estímulo: de 1-3 Hz para el ERG-P transitorio. El repetitivo (steady-state) ERG-P se obtiene con frecuencia de 8Hz y evoca una onda final sinusoidal que requiere un análisis de Fourier para su valoración.
• Número de estímulos: Siempre es necesario hacer promediación de 150 estímulos o más por el tamaño tan pequeño de la señal.
• Filtros: banda pasante de 1 a 100Hz.

Respuesta del ERG-P

• La morfología de la respuesta del ERG-P transitorio es una onda negativa a 35 ms (N35), una onda positiva a 50 ms (P50) seguida de un componente alargado a los 95 ms (N95) (Ilustración 19).
• Se valora la amplitud interpicos de la P50 y N95 que no debe ser menor de 5 microvoltios y la latencia de la P50.
• Los parámetros de normalidad deben establecerse en cada laboratorio, sin olvidar que el ERG-P cambia con la edad.

Aplicaciones clínicas del ERG-P:

El ERG-P estará siempre alterado en pacientes con defectos de refracción no corregidos, opacidades de medios y ambliopía, ya que al igual que el PVE en patrón reverso, se necesita que el paciente visualice el estímulo. Además se encontrará afectado en:

• Maculopatías, en esta patología suele estar siempre alterado y en ocasiones abolido. En la enfermedad de Stargardt, se pueden encontrar tres grupos dependiendo de la relación del ERG-P y el ERG-G. La alteración aparece siempre en la onda P50 que da información de la función macular.¹¹⁰
• En retinopatías extensas con ERG-G abolido; el ERG-P puede ser de utilidad en la monitorización y detección precoz de la afectación macular.¹¹¹
• Enfermedades de nervio óptico: que afecta a las células ganglionares cuyos axones conforman el nervio óptico. En este caso la afectación aparecerá en la onda N95 lo que dará información directa de la función de las células ganglionares.¹¹⁰
  • ­ Neuritis óptica desmielinizante o isquémica
  • ­ Neuromielitis óptica sin esclerosis múltiple¹⁰⁰
  • ­ Patología compresiva del nervio y quiasma óptico
• Enfermedades primarias hereditarias de las células ganglionares:­
  • Neuropatía óptica de Leber
  • ­ Atrofia óptica dominante

En general se puede utilizar el siguiente esquema para diferenciar enfermedad macular de enfermedad del nervio óptico:

Maculopatía ERG-P alterado siempre Amplitud P50 disminuida o abolida Latencia P50 aumentada en ocasiones N95/P50 normal (>0,1)

Enfermedad desmielinizante n. óptico ERG-P alterado en un 40%100,110 La latencia de la N95 alterada en el 85%100,110 La P50 abolida sólo en enf grave N95/P50 puede estar disminuída

B.3. ERG-mf⁹⁵

Consiste en la estimulación simultánea de diferentes áreas de la retina central, permitiendo la obtención de un mapa topográfico de la respuesta de los 30 a 50º centrales de la retina. La ISCEV ofrece un protocolo para la realización de esta prueba.⁹⁵

Se utiliza en clínica para detectar defectos focales. No debe reemplazar al ERG-G, que es la exploración de elección, cuando se sospecha afectación generalizada de la retina o del sistema de bastones.

Técnica de recogida:

• Electrodo activo de contacto corneal o próximo a la conjuntiva bulbar que no interfiera en la visión y referencial en el reborde orbitario ipsilateral. Tierra en Fz. Se puede usar diferentes tipos de electrodo, HK-Loop, M.Hawlina¹¹² o ERG-Jet o Gold-Foil
• El registro se realiza con dilatación pupilar
• Se hace en condiciones fotópicas
• El paciente se sitúa a 30 cm frente al monitor con la vista fija en un punto en el centro del mismo
• Se coloca la refracción adecuada
• Precisa la máxima colaboración del paciente manteniendo la fijación central durante toda la prueba
• El registro puede ser binocular o monocular. La ISCEV recomienda hacer un registro monocular para mejor información⁹⁵
• Condiciones del registro:
• El estímulo se presenta en una pantalla de luminancia constante divida en 61 o 103 hexágonos, de mayor superficie cuanto más periféricos, que alternan de blanco al negro de forma pseudo-aleatorizada.
• El valor de la luminancia en la fase de luz será al menos de 100cd/m2 con un contraste >90%.

Filtros: las normas internacionales aconsejan banda pasante de 5-200Hz. Filtro paso alto 3-10Hz; filtro paso bajo 100-300Hz.

Respuesta del ERG-mf

• La respuesta de primer orden (kernel K1) es una onda bifásica con un componente negativo inicial (N1) seguido de un pico positivo (P1). A veces, puede verse una segunda onda negativa (N2).
• Es una respuesta parecida a la onda del ERG fotópico convencional: la onda N1 está producida por los fotorreceptores y la P1 básicamente por las células bipolares.

Al tratarse de una prueba topográfica, en lugar de amplitudes y latencias de la onda, obtenemos la densidad de la respuesta por unidades de superficie retiniana en cada hexágono, expresada en nanovoltios por grado al cuadrado.

• Los resultados se pueden presentar como un mapa de ondas en el que cada onda representa la actividad de un área del polo posterior o por grupos, que pueden ser (Ilustración 20):
  ­
  • Anillos concéntricos alrededor de la fóvea
  • Cuadrantes
  • Una figura tridimensional

Interpretación del ERG–mf

Patrones de afectación:

• Con el ERG-mf se puede valorar la función de todas las capas de la retina si se consideran las ondas de primer y segundo orden.
• En afecciones de los 30-50º centrales de la retina podemos encontrar alteración de la morfología del mapa de ondas, disminución de la densidad de amplitudes por anillos y/o por cuadrantes y alteración de la morfología en 3D.
• En cataratas y en presencia de errores refractivos estará alterado.

RETINOPATÍA CENTRAL (Ilustración 21)

RETINOPATÍA PERIFÉRICA

Aplicaciones clínicas del ERG-mf

• Valorar la función macular, diferenciando maculopatías de la patología del nervio óptico, cuando el FO es normal.
  • Ejemplos: casos de pérdida de visión inexplicable sobre todo asociado al estudio de los PEVP y ERG-P, en las que si aparece una alteración del PVE junto con abolición de la N95 del ERG-P con ERG-mf normal pensaremos en enfermedad del nervio óptico
• Diagnóstico y seguimiento de patología macular. También puede permitir evaluar o comparar la respuesta terapéutica en maculopatías (Ilustración 24).
  • Ejemplos: Distrofia macular oculta, degeneración macular asociada a la edad, edema macular, traumatismos, cirugía y otros tratamientos retinianos
• Diagnóstico de enfermedades hereditarias extensas de la retina, como complemento del ERG-G. Da información de la función visual y pronóstico de la función macular (Ilustración 21 e Ilustración 22).
• Monitorizar la toxicidad de fármacos sistémicos: cloroquina e hidroxicloroquina.^113,114
• Útil en comorbilidad, comparándolo con el CV, permite separar el componente retiniano de otros.

C. Electrooculograma (EOG)⁹⁶

EOG es un término introducido por Marg en 1951.¹⁰¹ Mide un potencial eléctrico de reposo de aproximadamente 6 mV que existe entre la córnea positiva y la parte posterior del ojo negativa. El ojo normal actúa como una batería, con una diferencia de voltaje entre la córnea y la parte posterior del globo.

El EOG es el registro del potencial de reposo ocular que depende, fundamentalmente, del estado funcional del EPR. Este potencial de reposo varía según las condiciones de iluminación, siempre que no esté alterado el complejo formado por el segmento externo del fotorreceptor y el EPR.

La medida del EOG se realiza de forma indirecta por las variaciones que presenta con el desplazamiento ocular.

La aplicación clínica del EOG es el estudio de las enfermedades del EPR y del fotorreceptor.

Arden y Fojas demuestran que la información más fiable no se refiere a valores absolutos de amplitudes del potencial sino a la comparación de la amplitud con luz/amplitud en oscuridad. En 1962 Arden, Barrada y Kelsey^115-117 instauran un test para medir indirectamente el aumento del potencial de reposo como indicador de la función del EPR. El resultado de este test se expresa como Índice de Arden.¹¹⁷

El EPR tiene tres respuestas conocidas:

• La onda c del ERG-G: debido a la hiperpolarización de fotorreceptores frente al estímulo luminoso
• Las ondas rápidas (o pico de oscuridad) de EOG: hiperpolarización tardía de membrana basal del EPR
• Las ondas lentas (o pico de luz) del EOG: despolarización lenta de la membrana basal del EPR

La luz condiciona una polarización de la membrana basal del EPR. Esto se traduce en cambios del potencial transepitelial. El EOG clínico mide la amplitud del potencial de reposo y de la respuesta a la luz.

El EOG tiene dos componentes: uno sin luz y otro con luz. La respuesta sin luz del EOG se relaciona con la integridad del EPR, además de otras fuentes extrarretinianas como la córnea, el cristalino y el cuerpo ciliar. Es independiente del funcionamiento de los fotorreceptores.

El componente sensible a la luz o respuesta lenta, se genera en la membrana basal del EPR, relacionado con cambios en la concentración de potasio. La integridad de los fotorreceptores es necesaria para generarla. Además, esta respuesta requiere el contacto físico entre fotorreceptores y EPR, que se rompería por ejemplo en el DR. También se ha relacionado con esta respuesta la contribución de la capa nuclear interna. Un pico normal de luz requiere fotorreceptores funcionando normalmente y en contacto con el EPR.

La ISCEV propone un protocolo para dos métodos alternativos⁹⁶: la relación Pico de luz/Pico oscuridad=Índice de Arden. La relación pico de luz con línea de base adaptada a oscuridad. Se puede hacer con dilatación o sin dilatación, las normas de la ISCEV dan a escoger, advirtiendo que se necesita más tiempo dilatado.

Para su registro hay que utilizar electrodos fuera del globo ocular, en los cantos externo e interno del ojo, para favorecer el libre movimiento del mismo.

Se recomienda un estimulador de «campo completo» (Ganzfeld), ya que el EOG es una respuesta en masa de la retina. Se debe utilizar un punto de fijación que induzca un movimiento ocular con un ángulo visual de aproximadamente 30º en el meridiano horizontal.

El paciente debe mover los ojos de derecha a izquierda mientras se monitoriza la actividad eléctrica, observando un cambio brusco de la línea de registro del potencial con cada movimiento. Primero se realiza en condiciones de oscuridad y luego con iluminación, aumentado con el tiempo la diferencia del potencial.

Índice de Arden (Ilustración 25).

Sin dilatación pupilar. Tiene tres fases:

• Pre-adaptación: 15 minutos con luz de habitación
• Fase de oscuridad: 15 minutos en oscuridad. La amplitud mínima aparece a los 11-12 minutos
• Respuesta a la luz: con la luz dada, se recoge EOG hasta que se vea el pico de luz, en 6-9 min

El Índice de Arden se obtiene dividiendo el valor de la amplitud máxima fotópica por la amplitud mínima escotópica y es normal el valor de 2,0 o más. Cada laboratorio debe tener sus propios valores normales. Algunos investigadores consideran valores normales a partir de 1,80; de 1,65 a 1,80 parcialmente normal y alterado por debajo de 1,65.

Aplicaciones clínicas del EOG

Cualquier enfermedad que afecte a la función de los bastones, afectará al EOG. El pico luz está muy afectado en RP y otras degeneraciones de fotorreceptores bastones.

Según G. Arden,^116,117 el EOG clínico es útil para:

• El diagnóstico de la distrofia viteliforme macular de Best se considera casi patognomónico de esta enfermedad, encontrar un EOG alterado con un ERG-G normal y encontrar anomalías en portadores.
• El diagnóstico de distrofias de fotorreceptores especialmente de bastones en las que con afectación extensa de retina encontraremos alterados EOG y ERG (RP).
• Conocer la integridad de la función del EPR y sus conexiones con la capa de fotorreceptores.
• Seguimiento de toxicidad de medicamento como antipalúdicos de síntesis, vigabatrina, didanosina, deferoxamina y neurolépticos como la clorpromazina o la tioridazina son fármacos que han demostrado efectos tóxicos sobre la retina en algunos pacientes con tratamientos prolongados. El EOG puede presentar anomalías en estadios preclínicos de intoxicación, siendo un arma valiosa para indicar la interrupción o reducción del tratamiento.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. No se identificaron estudios que hayan analizado los costes y usos de recursos o sobre valores y preferencias de los pacientes en relación a esta pregunta.
2. Aceptabilidad: en el estudio cualitativo con pacientes con DHR en el contexto español, los participantes consideraron estas pruebas como molestas pero aceptables, especialmente si tienen una finalidad diagnóstica. Expresaron determinadas barreras a la hora de someterse a las pruebas que se traducen en las siguientes demandas:
   • Que se facilite el acceso a las pruebas (por ejemplo, evitar el uso de pantallas con número para pasar a un servicio, ya que éstas no están adaptadas a los pacientes con baja visión o sin visión puesto que no son parlantes).
   • Que se adapte el lenguaje usado (por ejemplo, recibir referencias espaciales verbalmente específicas -a su derecha, delante, detrás, etc.-, en lugar de gestuales).
   • Que el profesional sanitario acompañe a los pacientes en los traslados entre consultas y acceso a las pruebas, especialmente si la persona no va acompañada por un familiar o conocido.
   • Que se realicen pruebas adaptadas a las condiciones específicas de baja visión de cada patología y a su resto visual.
3. Factibilidad: la electrofisiología no está disponible en todos los hospitales de referencia.

El grupo elaborador formuló las siguientes recomendaciones de buena práctica considerando las opciones que podrían ayudar al diagnóstico y confirmación de las DHR.

5.2.3 Criterios diagnósticos

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

Calidad global de la evidencia: la evidencia consiste en aproximaciones descriptivas, cohortes reducidas, series de casos y casos aislados por lo que la calidad global de la evidencia se considera muy baja. En la actualidad, la gran parte de los estudios se centran en la investigación genética y sobre las bases moleculares de la mutación genética relacionada con el objetivo de una mejor comprensión de cuadro clínico.

El grupo elaborador formuló las siguientes recomendaciones considerando las opciones que podrían ayudar al diagnóstico y confirmación de las DHR.

5.2.4. Diagnóstico de las distrofias sindrómicas

Las DHR sindrómicas son cuadros multiorgánicos de tipo congénito hereditario que incluyen, entre otras, alteraciones retinianas. El diagnóstico precoz de estas entidades va a permitir la detección de patologías asociadas potencialmente graves, y su tratamiento precoz podrá prevenir en ocasiones un deterioro funcional irreversible.

Para el desarrollo de esta pregunta se han considerado estudios de series de casos y opiniones de expertos en relación a las DHR sindrómicas más frecuentes.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: la calidad de los estudios seleccionados fue baja o muy baja, lo que determinó la fuerza de la recomendación.
2. Costes y uso de recursos: No se han identificado estudios que valoren los costes asociados.

El grupo elaborador formuló las siguientes recomendaciones considerando qué signos y síntomas de sospecha presentan las DHR sindrómicas.

5.2.5. Estudio genético

El planteamiento de los estudios diagnósticos genéticos ha variado radicalmente a partir de la aparición de la NGS en la práctica clínica,¹⁷⁸ con su potente capacidad para identificar mutaciones y causas genéticas en enfermedades genéticamente heterogéneas al permitir secuenciar de un modo razonablemente rápido y a un coste asequible un elevado número de genes. Aunque estos estudios plantean otros problemas, tales como el almacenamiento de los datos, el análisis bioinformático de las secuencias, la correcta interpretación de los resultados obtenidos (patogenicidad de las variantes versus asociaciones espurias), la aparición de hallazgos inesperados y el abordaje ético legal de todo ello, entre otras. Pero, sin duda, el conocimiento generado y su aplicación clínica han supuesto un avance en el abordaje diagnóstico de las DHR.

Mientras en la etapa anterior a la NGS, el análisis de los genes se realizaba uno a uno, con el consiguiente retraso diagnóstico, a veces de años y con un pobre rendimiento diagnóstico (aproximadamente 25% de los casos).¹⁷⁹ Actualmente, el diagnóstico en el caso de paneles de genes se demora solo unas semanas y la técnica tiene un rendimiento cercano al 50% de casos resueltos. Este cambio hace que, en la revisión sistemática realizada para dar respuesta a esta pregunta clínica, el planteamiento sea muy diferente dependiendo de la fecha de la publicación.

Aun así y aunque Heon et al. en 2003¹⁸⁰ plantea numerosos interrogantes: ¿Cómo organizar las pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN)? ¿Qué genes analizar? ¿Dónde hacerse? ¿Cuánto costaría? ¿Cómo de exactos son los resultados? Y ¿cómo va a cambiar el manejo del paciente?; MacDonald et al. en 2004¹⁸¹ informaron que la capacidad de proporcionar diagnósticos genéticos exactos ha permitido el asesoramiento adecuado a los pacientes y las familias.

La respuesta a esta pregunta clínica se basa, por un lado, en la Orden SSI/2065/2014, de cartera de servicios comunes del SNS, que plantea un marco general para la aplicación de los estudios genéticos diagnósticos¹⁸² y, por otro, en 55 documentos identificados que recogen opiniones de expertos (n=30) y estudios observacionales (n=25) en pacientes con diferentes DHR entre las que se encuentran la RP, coroideremia, el USH, las distrofias de conos y bastones, la enfermedad de Stargardt, la ACL, la vitreorretinopatía exudativa familiar y el síndrome de Bardet-Biedl. Para conocer el listado de los genes implicados en DHR consultar RetNet (https://sph.uth.edu/retnet/)

La Orden SSI/2065/2014, de cartera de servicios comunes del SNS recoge los distintos tipos y situaciones en la que puede hacerse un diagnóstico genético, incluyendo los análisis genéticos diagnósticos, presintomáticos, de portadores, prenatal y preimplantacional.¹⁸²

Es importante resaltar que, de acuerdo a la citada Orden SSI/2065/2014, las recomendaciones para realizar un estudio presintomático incluyen que la persona pertenezca a una familia o grupo poblacional de alto riesgo en los que se ha identificado la presencia de una enfermedad o trastorno genético y que además, el estudio permita o bien diagnóstico precoz y un tratamiento más temprano o la toma de decisiones reproductivas del individuo o de sus familiares que pueden comprometer a su descendencia. Por otra parte, en el caso de menores, el estudio genético presintomático en enfermedades que aparecen en la edad adulta se deberá diferir hasta que la persona tenga la madurez y competencia necesaria para comprender la naturaleza e implicaciones de su decisión, salvo que existan medidas preventivas eficaces aplicables en la infancia. En enfermedades que aparecen en la infancia y que pueden ser prevenidas o tratadas adecuadamente se deberá realizar lo más cercano posible a la fecha en la que se deben iniciar dichas medidas preventivas y/o terapéuticas.¹⁸²

Con respecto a cuándo está indicado realizar un estudio genético, la Orden SSI/2065/2014, de cartera de servicios comunes del SNS de los estudios genéticos diagnósticos,¹⁸² establece que los análisis genéticos incluidos en la cartera común de servicios del SNS deben cumplir los siguientes requisitos:

• Tener validez analítica y clínica sustentada en la evidencia científica
• Ser de utilidad clínica: Constituir un elemento esencial para el diagnóstico, pronóstico, selección y seguimiento de tratamientos, así como para tomar decisiones reproductivas, siempre que el balance beneficio/riesgo sea favorable
• Haber sido valorados previamente en relación a las implicaciones éticas, sociales, legales, organizativas y económicas de su inclusión en la oferta asistencial pública

Encontrar las mutaciones causantes de las DHR puede ser difícil debido al gran número de genes responsables, así como a la complejidad de la relación genotipo fenotipo en estos trastornos. Sin embargo, un diagnóstico molecular preciso es fundamental, no sólo para la terapia genética, sino también para el asesoramiento genético, la prescripción de fármacos específicos de la ruta,²¹⁰ y el establecimiento del pronóstico de la enfermedad.

Con respecto a cómo realizar un estudio genético, la Orden SSI/2065/2014 establece que la atención a los pacientes y familiares en el área de genética en el SNS incluirá:

a) El diagnóstico de enfermedades o trastornos de base genética, mediante la integración de la información clínica personal y familiar y la obtenida tras la realización de los estudios genéticos.

b) La transmisión de información, de forma clara y comprensible, sobre el riesgo de recurrencia de la enfermedad o trastorno, las consecuencias para el paciente y su descendencia y las posibilidades de prevención pre- y post-natal.

c) La derivación de los pacientes y familiares a los distintos profesionales especializados y grupos de apoyo necesarios para el adecuado manejo de cada situación.

Además, establece que el proceso de asesoramiento genético y de realización de análisis genéticos con fines sanitarios deberá ser efectuado por personal cualificado y deberá llevarse a cabo en centros acreditados que reúnan los requisitos de calidad que reglamentariamente se establezcan al efecto, tal como establece el artículo 56 de la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica. Asimismo, la autoridad autonómica o estatal competente acreditará los centros, públicos o privados, que puedan realizar análisis genéticos.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: la evidencia disponible deriva de diversas cohortes, series de casos y revisiones de casos aislados, considerándose la calidad global de la evidencia como muy baja.
2. Valores y preferencias de los pacientes: se identificaron varios estudios que exploran los valores y preferencias de pacientes con DHR y sus familiares sobre las pruebas genéticas. Los principales resultados se resumen a continuación:
   En el estudio llevado a cabo en Reino Unido por Willis et al.,²²⁹ la mayoría (90%) consideró la prueba buena o muy buena y que se sometería a ella si se la ofrecieran. Además, el 87% consideraba que la prueba debe ser ofrecida sólo después de que el individuo ha recibido asesoramiento genético de un profesional.
   En esta misma línea, los encuestados en Bong et al. consideraron que las pruebas genéticas deben estar disponible para todos los afectados (92%) y también para los familiares no afectados (78%), además, la mayoría afirmó que la prueba genética debería estar disponible sólo después del asesoramiento genético (72%). Las principales razones dadas a favor de la prueba fueron: identificar un nuevo tratamiento (89%), ayudar en la comprensión de la causa de la discapacidad visual (81%), confirmar la forma en que se hereda la condición (78%), y predecir el futuro función visual (75%).²³⁰
   En Combs et al.,¹⁸⁴ los entrevistados, tanto afectados como no afectados, pertenecientes a familias con DHR de Reino Unido, expresaron puntos de vista principalmente positivos sobre la prueba genética, destacando beneficios tales como la confirmación del diagnóstico, la información sobre los riesgos y una preparación mejor para el futuro.¹⁸⁴ En la misma línea, en otro estudio realizado en los Estados Unidos de América con pacientes con USH, estos informaron de que las pruebas genéticas tienen importantes implicaciones positivas para la seguridad de la infancia, la planificación de la educación, el asesoramiento genético y el tratamiento.²⁰⁷
   En otro estudio realizado en Reino Unido por McKibbin et al.²⁰⁷ los pacientes manifestaron que la información derivada de las pruebas genéticas deberían darse en una consulta cara a cara y acompañada de un formato accesible para las personas con discapacidad.²³¹
   En el estudio cualitativo con pacientes con DHR en el contexto español, los pacientes confirmaron los valores y preferencias ya señalados en la literatura.
3. Costes y uso de recursos: El coste actual de la NGS oscila entre los 500 y los 1500€, incluidos los costes de personal y de amortización de los equipos, para estudios con paneles de genes. La aparición de la tecnología, su potente capacidad para identificar mutaciones y causas genéticas en enfermedades genéticamente heterogéneas, permite secuenciar de un modo razonablemente rápido y a un coste moderado un elevado número de genes. Las actuales técnicas de NGS permiten caracterizar un elevado porcentaje de casos (alrededor del 50%) incluso sin tener un diagnóstico clínico previo muy preciso y ayudar al diagnóstico oftalmológico y al asesoramiento genetico.
4. Accesibilidad: Existe un desigual reparto de los servicios de genética dotados de la tecnología NGS disponible para el estudio de las DHR en el territorio nacional.

El grupo elaborador formuló las siguientes recomendaciones sobre las pruebas genéticas en las DHR.

5.3. Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es un proceso médico por el cual se informa y apoya a aquellas personas y familias que tienen una enfermedad hereditaria o riesgo de tenerla, brindándoles información acerca de la enfermedad, el riesgo de transmitirlo a su descendencia y las medidas de manejo médico y psicológico que se les puede ofrecer, ayudándoles a tomar decisiones informadas.

La respuesta a estas preguntas clínicas se basa, por un lado, en la Orden SSI/2065/2014, de Cartera de Servicios Comunes del SNS¹⁸² y la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica (LIB)²³² y, por otro, en 21 documentos identificados que recogen opiniones de expertos (n=7) y estudios observacionales (n=14) en pacientes con diferentes DHR entre las que se encuentran la RP, coroideremia, el USH, las distrofias de conos y bastones, la ACL, la vitreorretinopatía exudativa familiar y la distrofia macular de Sorby.

Como en el caso del diagnóstico genético, en España, el asesoramiento genético está definido por las mencionadas Ley de Investigación biomédica²³² y la Orden de Cartera de Servicios Comunes del SNS.¹⁸² En ambos documentos se define como «el procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genético y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis. Este procedimiento tendrá lugar tanto antes como después de una prueba o cribados genéticos e incluso en ausencia de los mismos» (para más información sobre diagnóstico genético, ver pregunta 5).

La cartera de servicios regula el asesoramiento genético de modo que lo considera como parte de la atención a familiares y pacientes en el área de genética, incluyendo «la transmisión de información, de forma clara y comprensible, sobre el riesgo de recurrencia de la enfermedad o trastorno, las consecuencias para el paciente y su descendencia y las posibilidades de prevención pre- y post-natal» (apartado 5.3.10.1.b de la Orden SSI/2065/2014). Asimismo, establece que «deberá ser efectuado por personal cualificado y deberá llevarse a cabo en centros acreditados que reúnan los requisitos de calidad que reglamentariamente se establezcan al efecto» (apartado 5.3.10.2 de la Orden SSI/2065/2014) y marca entre sus objetivos «ayudar a la persona o familia a entender y adaptarse a las consecuencias médicas, psicológicas, familiares y sociales de una determinada enfermedad o trastorno genético» (apartado 5.3.10.3.a de la Orden SSI/2065/2014).

Así mismo, la cartera de servicios indica cómo debe llevarse a cabo este asesoramiento (apartado 5.3.10.3.a de la Orden SSI/2065/2014). Este proceso, que incluye la intervención de uno o más profesionales, consistirá en:

1º. Interpretar los antecedentes médicos personales o familiares que permiten valorar el riesgo de ocurrencia o recurrencia de una enfermedad o trastorno de base genética.

2º. Informar sobre el tipo de herencia, los análisis genéticos y sus consecuencias, la posibilidad de prevención o tratamiento y la disponibilidad y accesibilidad de recursos.

3º. Ofrecer el apropiado asesoramiento, respetando el principio de autonomía de las personas para la toma de decisiones.

4º. Solicitar el consentimiento informado previamente a la realización de cualquier análisis genético, tras explicar su validez y utilidad clínica, sus beneficios y las consecuencias derivadas de realizarlo.

Sobre el cuándo se debe indicar el asesoramiento genético, la Orden SSI/2065/2014 (apartado 5.3.10.3.b) establece que, al menos, ante el diagnóstico, sospecha diagnóstica o antecedentes familiares de diversas situaciones que incluyen entre otras las enfermedades hereditarias infantiles y del adulto y las anomalías congénitas y del desarrollo.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: la evidencia deriva de diversas opiniones de expertos, cohortes, revisiones de casos y series de casos de baja o muy baja calidad, lo que influyó en la fuerza de la recomendación.
2. Costes y uso de recursos: No se han identificado estudios que valoren los costes asociados.
3. Valores y preferencias: Se identificaron varios estudios relacionados con los valores y preferencias de pacientes y familiares de pacientes con DHR sobre el asesoramiento. Los principales resultados se resumen a continuación:

En el estudio desarrollado por Willis et al.²²⁹ llevado a cabo en Reino Unido, la mayoría (90%) consideró la prueba buena o muy buena y que se sometería a ella si se la ofrecieran. Además, el 87% consideraba que la prueba debe ser ofrecida sólo después de que el individuo ha recibido asesoramiento genético de un profesional. En esta misma línea, en el estudio de Bong et al., los encuestados consideraron que las pruebas genéticas deben estar disponibles para todos los afectados (92%) y también para los familiares no afectados (78%), además, la mayoría afirmó también que la prueba genética debería estar disponible sólo después del asesoramiento genético (72%). Prácticamente la totalidad de los pacientes y los familiares de pacientes del estudio de Mezer et al., realizado en Canadá, están completamente de acuerdo con el hecho de que el individuo debe ser educado y aconsejado sobre la naturaleza de la prueba antes de someterse a esta.

Por último, en el estudio llevado a cabo en Reino Unido por McKibbin et al.²⁰⁷ los pacientes manifestaron que la información derivada de las pruebas genéticas deberían darse en una consulta cara a cara y acompañada de un formato accesible para las personas con discapacidad.²³¹

En el estudio cualitativo con pacientes con DHR en el contexto español, los pacientes confirmaron los valores y preferencias ya señalados en la literatura. Aparte de los beneficios señalados previamente, todas las personas entrevistadas valoraron positivamente la posibilidad de tener información preconcepcional que les permita planificar sus decisiones reproductivas.