7. Abordaje terapéutico general

7.1. Terapias farmacológicas

Los agentes farmacológicos pueden compensar un defecto bioquímico y podrían ser una buena elección en los casos en los que se conocen algunos aspectos de la fisiopatología de la DHR. La eventual toxicidad del fármaco puede conocerse y muchas veces modularse.

QLT 091001

Esta terapia podría ser útil en las RP causadas por un defecto primario en la biosíntesis del cromóforo que produciría una alteración del ciclo visual. Ejemplos de esta terapia son los recientes ensayos clínicos con el retinoide sintético QLT 091001, en pacientes con ACL causada por mutaciones en los genes LRAT y RPE65. Este tipo de tratamientos pueden suministrarse por vía general, oral habitualmente, precisando una terapia corta al quedar almacenado en el tejido graso.²⁷⁶

Tartrato de brimonidina

Se identificó un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que evaluaba la eficacia de la aplicación tópica de tartrato de brimonidina, un agonista alpha-2 adrenoreceptor, sobre la neuroprotección de la retina en pacientes con distrofias retinianas debidas a RP o a distrofia de conos-bastones. Se aleatorizaron los ojos de 26 pacientes, uno de ellos al grupo experimental (tartrato de brimonidina al 0,2% dos veces al día) y el contralateral al grupo control (lágrimas artificiales dos veces al día).²⁷⁷

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: La evidencia estuvo compuesta por: un ECA de calidad moderada sobre la eficacia y seguridad del tartrato de brimonidina; un ECnoA de calidad baja con placebo doble ciego (n=62) en el que se combinaba taurina, diltiazem y vitamina E; una serie de casos de calidad muy baja que exploraba los efectos del alcaloide indólico raubasina en pacientes con RP típica; tres estudios, dos revisiones retrospectivas de cohortes de pacientes con RP (n=31 y n=13) y un estudio de casos y controles (casos=15, controles=15) de calidad muy baja que exploraron el efecto del tratamiento oral con ácido valproico; dos estudios, un estudio de casos y controles y una cohorte, ambos de calidad muy baja, que evaluaban el efecto terapéutico de la unoprostona isopropilo tópico en pacientes con RP; dos series de casos, compuestas por siete y cuatro pacientes cada una, de calidad muy baja, en las que los pacientes seguían un esquema terapéutico que se componía de una dieta baja en cobre, sulfuro de potasio en cada comida, penicilamida y piroxidina; una serie de casos de calidad muy baja sobre la acetazolamida publicada en 1993 (n=13 pacientes con RP); un estudio de cohorte de calidad baja con seguimiento hasta los 14 años de pacientes que tomaban Encad; dos pequeños ECA sobre la nivaldipina, (n=37 y n=41) de baja calidad y un ECA doble ciego de calidad baja (n=32) en el que se administró inyecciones intramusculares de gangliósidos. En líneas generales, la calidad de los estudios primarios seleccionados fue baja o muy baja y la calidad de la evidencia global también fue considerada baja.
2. Balance entre beneficios y riesgos: El grupo de elaboración consideró que aunque puede existir un potencial beneficio neto asociado a los tratamientos con deflazacort, ácido valproico, raubasina, unoprostona isopropilo, encad y tartrato de brimonidina, las pruebas científicas de efectividad y seguridad son muy limitadas. Por tanto, por el momento el balance beneficio riesgo se considera incierto en estas intervenciones.
3. Costes y uso de recursos: No se identificaron estudios que hayan analizado los costes y usos de recursos o sobre valores y preferencias de los pacientes en relación a esta pregunta.

El grupo de elaboración propuso la inclusión de la siguiente recomendación.

7.2. Neuroprotección

La neuroprotección es independiente de la etiología de la RP o de cualquier enfermedad retiniana neurodegenerativa. Se pretende conseguir un ambiente protector que prolongue la supervivencia de los fotorreceptores. Tanto la administración de factores neurotróficos (CNTF, bFGF, BDNF, NGF, cardiotrofina-1 o FGF) como de factores antiapoptóticos o de factores de viabilidad derivados de los conos (RdCVF) podrían actuar de esta manera. Este tipo de factores suelen administrarse localmente requiriendo generalmente implantes intravítreos mediante la llamada Terapia de Células Encapsuladas.

Se localizaron un ECA,²⁹² con una publicación asociada sobre el seguimiento longitudinal a parte de la muestra que participó en el ECA,²⁹³ y una serie de casos.²⁹⁴ Los estudios identificados evaluaron la efectividad la implantación de dispositivos con neurotróficos. En el ECA, Birch et al. pusieron a prueba la terapia que comprende un dispositivo intravítreo con células manipuladas para sobreexpresar CNTF (CNFT3 en pacientes con RP en etapas avanzadas, n=65, y CNFT4 en pacientes con RP en estadios precoces, n=68) en un ensayo clínico en el que se asignó al azar a los pacientes a recibir dosis altas o bajas en un ojo, mientras que en el otro se le realizaba una cirugía simulada.²⁹² De este ECA se realizó un seguimiento durante 30-35 meses a tres pacientes, dos pacientes con RP y uno con USH2.²⁹³ El estudio de casos (n=8) posterior evaluó el efecto del implante de factor neurotrófico ciliar (CNTF) en el grosor macular medio en ojos con RP.²⁹⁴

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: La evidencia deriva de un ECA y una serie de casos (n=8) que evaluaron la efectividad la implantación de dispositivos con neurotróficos. La calidad de la evidencia global fue considerada muy baja.
2. Balance entre beneficios y riesgos: La evidencia existente sobre la neuroprotección en pacientes con DHR muestra una efectividad muy limitada, por lo que el grupo de elaboración consideró el balance beneficio riesgo incierto en esta intervención.
3. Costes y uso de recursos: No se identificaron estudios que hayan analizado los costes y usos de recursos o sobre valores y preferencias de los pacientes en relación a esta pregunta.

El grupo de elaboración propuso la inclusión de la siguiente recomendación.

7.3. Implantes retinianos electrónicos

En muchas de las enfermedades hereditarias que conducen a la baja visión, la célula diana es el fotorreceptor, sin embargo, las neuronas secundarias pueden mantenerse relativamente bien preservadas. En esta situación se puede plantear reemplazar la función de los fotorreceptores a través de una prótesis electrónica que estimularía esas neuronas secundarias e induciría una imagen visual.²⁹⁵ Sin embargo, antes de plantear colocar un implante de visión artificial hay que revisar la retina para comprobar que hay retina interna residual y capa de fibras nerviosas en análisis estructural con OCT, además de obtener el umbral capaz de producir fosfenos, con el fin de predecir si el implante de una prótesis retiniana puede tener éxito.²⁹⁶

Muchos grupos tienen diferentes versiones de los implantes, incluyendo implantes corticales o a nivel del nervio óptico, así como implantes retinianos, estos últimos con localización epirretiniana, subretiniana o supracoroidea.²⁹⁷

Se identificaron tres ECnoA^298-300 de muestras muy pequeñas y una cohorte301 que probaron estos dispositivos en pacientes con RP.

Chow et al. 2004²⁹⁸ estudiaron el efecto de un microchip artificial de silicona implantado quirúrgicamente en el espacio subretiniano temporal superior en el tratamiento de la pérdida de visión en pacientes con RP. La muestra la constituyeron seis pacientes con una edad media de 63 años. El ojo derecho de cada paciente fue el intervenido mientras que el ojo izquierdo, que no recibió ninguna intervención, se usó como control. Se realizaron visitas de seguimiento cada mes completando un periodo total de seguimiento que varió de seis a 18 meses. La medida de resultado principal fue el cambio subjetivo de la función visual, respondiendo preguntas sobre brillo, contraste, color, formas, movimiento, resolución y tamaño del CV, usando el ojo control como referencia. A este estudio piloto, se le sumó cuatro pacientes en un estudio posterior vinculado.³⁰²

Yanai et al. 2007 realizaron un implante epirretiniano de una prótesis de retina en tres sujetos con RP y disminución severa de la AV (uno con ceguera y dos con solo percepción de luz). La prótesis tenía un grupo de electrodos de platino y estaba controlada de manera inalámbrica por un ordenador o por una cámara de video colocada sobre la cabeza del paciente. La prótesis se implantó en el ojo peor de cada sujeto, según los resultados de los exámenes oftalmológicos preoperatorios. La función visual se evaluó mediante una serie de pruebas visuales descritas con detalle por los autores, realizadas con estímulo por ordenador o con estimulación basada en la información visual recibida a través de una videocámara. Cada paciente fue analizado en un momento diferente tras el implante, a los siete, 15 y 18 meses. El porcentaje de respuestas correctas en cada tarea fue comparado con lo esperado por el azar para determinar la significación estadística.²⁹⁹

Más recientemente, Klauke et al. evaluaron en dos centros en Alemania la eficacia y seguridad del dispositivo epirretiniano EPIRET3 durante un tiempo limitado de implantación en una muestra de tan solo seis pacientes con ceguera y RP. Este dispositivo con control remoto sin cables se implantó en un solo ojo de cada paciente que fueron sometidos a tres sesiones de estimulación eléctrica de una hora de duración a lo largo de un periodo de cuatro semanas, tras las cuales se extrajo. Los pacientes fueron examinados a los seis meses después de la retirada del dispositivo.³⁰⁰

Por último, Dorn et al. en 2013 evaluaron la capacidad de 28 pacientes ciegos con RP de distintos centros del mundo, implantados con dispositivo epirretiniano para detectar la dirección de objetos en movimiento.³⁰¹ Este sistema consistía en una matriz de 60 electrodos controlados independientemente implantados en el espacio epirretiniano, una bobina inductiva para transmitir datos de forma inalámbrica, una unidad de procesamiento de vídeo externa, y una cámara de video en miniatura montada en un par de gafas.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: Prótesis de visión artificial: Se identificaron tres ECnoA de muestras muy pequeñas y una cohorte, todas de calidad baja. La calidad de la evidencia global fue considerada baja por lo que la fuerza de la recomendación fue condicional.
2. Balance entre beneficios y riesgos: Distintos tipos de dispositivos se han probado en un número muy pequeño de pacientes con RP con resultados positivos, dado que todos los pacientes mostraron algún grado de mejoría postoperatoria en la percepción de su visión y la mayoría en su función visual. Además, en general, no se observaron eventos adversos importantes. El grupo de elaboración consideró que, en el balance beneficio riesgo, los efectos deseados pueden superar a los indeseados por lo que emitió una recomendación a favor.
3. Valores y preferencias de los pacientes: No se identificaron estudios publicados sobre valores y preferencias de las personas con DHR en cuanto a esta pregunta. En el estudio cualitativo realizado en el contexto español, se observó variabilidad sobre las preferencias de los pacientes en cuanto a las prótesis de visión artificial, mientras unos manifestaron su deseo por acceder a este tipo de intervención, otros se mostraron cautelosos y prefieren esperar a una mayor evolución de la tecnología.
4. Costes y uso de recursos: Se identificó una evaluación económica realizada en Alemania sobre dispositivos de visión artificial en pacientes ciegos con RP. El ratio coste-efectividad incremental fue de 53.165€ por AVAC ganado, por lo que tienen el potencial de ser una opción de tratamiento coste-efectiva en pacientes con RP en Alemania; sin embargo, no sería una alternativa en España dado el umbral en el SNS se encuentra aproximadamente en los 21.000€ – 24.000€³⁰⁴. Sin embargo, en el ámbito de las enfermedades raras no hay consenso sobre la disposición del SNS a pagar este tratamiento³⁰⁵.

El grupo de trabajo propuso la inclusión de la siguiente recomendación.

7.4. Trasplantes retinianos

7.4.3. Células pluripotentes inducidas

Se localizó un estudio publicado en 2011, en el que Siqueira et al.³¹² evaluaron a corto plazo (10 meses) la seguridad de una única inyección intravítrea de células mononucleares procedentes de médula ósea en una serie de casos con tres pacientes con RP y dos pacientes con distrofia de conos y bastones. Las evaluaciones incluyeron MAVC y ERG, examen del CV de Goldmann, AFG y verde de indocianina, y OCT.

A principios de 2015 por Park et al.³¹¹ evaluaron una serie de casos en la que se implantaron células pluripotentes inducidas, para conocer la seguridad y la viabilidad de las células autólogas intravítreas CD34+ en enfermedades isquémicas y degenerativas de la retina. Tras la inyección intravítrea se evaluó con microperimetría/perimetría, AFG, ERG y OCT durante los 6 meses de seguimiento.

7.4.4. Trasplante de EPR

Radtke et al. ³¹³ publicaron en 2008 un estudio clínico fase II en el que se analizó la eficacia y seguridad del implante de capas de células progenitoras neurales retinianas con su EPR en pacientes con RP o degeneración macular asociada a la edad con una AV de 20/200 o peor mediante el test de visión Early Treatment Diabetic Retinopathy Study de (ETDRS). De un total de 10 pacientes incluidos en el ensayo, 6 presentaban diagnóstico de RP. Se intervino el ojo con peor visión de cada paciente y, aunque los autores manifiestan que no hubo grupo control, los resultados se comparan con los ojos no intervenidos. Todos completaron al menos un año de seguimiento (al menos siete exámenes post-intervención) y tres consintieron en participar en exámenes de seguimiento anuales posteriores opcionales hasta los dos, tres y seis años en los distintos casos.³¹¹

Schwartz et al. publicaron resultados de dos estudios prospectivos en fase I/II para evaluar la seguridad y tolerabilidad del trasplante de células madre embrionarias humanas derivadas a EPR en nueve pacientes con distrofia macular de Stargardt (edad > 18 años) y nueve con la degeneración macular asociada a la edad (edad > 55 años). Estos datos fueron publicados en 2015,³¹⁴ si bien en 2012 se publicaron datos de dos de estos pacientes.³¹⁵ Las evaluaciones incluyeron AV, AFG, OCT y pruebas de CV. Los pacientes completaron un seguimiento medio de 22 meses.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: La evidencia deriva de pequeñas series de casos sobre el trasplante de células neurorretinianas fetales humanas, sobre la eficacia terapéutica del trasplante de fotorreceptores y sobre células pluripotentes inducidas. Sobre el implante de capas de células progenitoras neurales retinianas se identificó un estudio clínico fase II y una serie de casos. La calidad de la evidencia global fue considerada muy baja.
2. Balance entre beneficios y riesgos: la evidencia existente sobre los implantes retinianos en pacientes con DHR muestra una efectividad muy limitada, por lo que el grupo de elaboración consideró el balance beneficio-riesgo incierto en esta intervención.
3. Costes y uso de recursos: No se identificaron estudios que hayan analizado los costes y usos de recursos o sobre valores y preferencias de los pacientes en relación a esta pregunta.

El grupo de elaboración propuso la inclusión de la siguiente recomendación.

7.5. Terapia génica

En los últimos años se han iniciado múltiples ensayos clínicos utilizando terapia génica en distintas DHR, entre ellas, ACL, coroideremia, RP, retinosquisis LX, acromatopsia, enfermedad de Stargardt y USH.

En la actualidad se encuentran en diferentes etapas de desarrollo otros ensayos clínicos en los que se está vehiculizando el gen RPE65 con un adenovirus de serotipo 2 (AAV2) en pacientes con ACL.

En pacientes con coroideremia, actualmente hay registrado seis ensayos en Fase I o Fase I/II. Todos los estudios se llevan a cabo vehiculizando el gen CHM que codifica la proteína Rab-escort 1 (REP 1), con un AAV2, a través de una inyección subretiniana.

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (ratones)^326,327 actualmente se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la tolerabilidad y seguridad de rAAV-hRS1(NCT02317887) y la seguridad y eficacia de rAAV2tYF-CB-hRS1 (NCT02416622) en pacientes con XLRS.

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (ratones³²⁸ y macacos³²⁹) actualmente se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la eficacia y seguridad de una única inyección subretiniana de rAAV.hCNGA3 (NCT02610582) y rAAV2tYF-PR1.7-hCGB3 (NCT02599922) en pacientes con acromatopsia ligado a CNGA3.

Basados en la eficacia y seguridad de la terapia génica en modelos animales (macacos y conejos)³³⁰ y ratones^331,332 actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos en Fase I/IIa registrados en ClinicalTrial.gov en pacientes con enfermedad de Stargardt. Uno evalúa la eficacia y tolerabilidad de una inyección subretiniana de SAR422459 (vector lentiviral basado en el virus de la anemia infecciosa equina) (NCT01367444),mientras que, el otro evalúa la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la actividad biológica de esta molécula (NCT01736592).

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (macacos)³³³ se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la seguridad y tolerabilidad de inyecciones subretinianas con dosis ascendentes de UshStat en pacientes con USH tipo 1B (NCT01505062) y esos mismos objetivos a largo plazo (NCT02065011).

7.6. Suplementos nutricionales

7.6.1. Vitaminas

7.6.1.1. Vitamina A

Retinosis pigmentaria

La deficiencia de vitamina A dificulta la síntesis de rodopsina ya que esta es un derivado de la primera, y por lo tanto, puede ocasionar ceguera nocturna y un cuadro clínico similar a la RP. Por esta razón, se ha propuesto desde hace muchos años el tratamiento con vitamina A de los pacientes con RP para retrasar los efectos degenerativos de la enfermedad.

Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane analizó la efectividad y seguridad de la vitamina A y del ácido docosahexaenoico (DHA) en la prevención de la progresión de la RP.³³⁴ Esta revisión incluyó dos ECA del mismo autor para la vitamina A: Berson et al. 1993 (n=601)³³⁵ y 2004 (n=208).³³⁶

Berson et al. 1993³³⁵ comparó pacientes a los que se les administró vitamina A con otros que recibieron placebo. Este estudio también evaluó los efectos de la vitamina E pero los grupos correspondientes y sus resultados no fueron contemplados por la presente RS. En 2004, Berson et al.³³⁶ compararon la administración de vitamina A más DHA con la de vitamina A más placebo, publicando con posterioridad un interesante análisis de subgrupos.³³⁷

La heterogeneidad clínica en el tipo de participantes, las intervenciones y los grupos de comparación, así como en los instrumentos de medida, hizo que no fuera posible realizar un análisis cuantitativo conjunto de los resultados de los estudios individuales.

Por todo ello aconsejan que los pacientes con DHR deberían ser estudiados genéticamente para descartar mutaciones en ABCA4 antes de que se les prescriban suplementos con Vitamina A.

Abetalipoproteinemia (síndrome Bassen-Kornzweig) e hipobetalipoproteinemia

Estos dos problemas genéticos provocan dificultades severas en la absorción de las vitaminas liposolubles (A, E y K) debido a la deficiente formación de lipoproteínas de baja y muy baja densidad y bajos niveles de colesterol y triglicéridos.

Se identificó un estudio de una serie de casos que había evaluado la eficacia a largo plazo de una combinación de vitamina A+E (15000 UI/día y 100 mg/kg/día, respectivamente) en la prevención de la degeneración de la retina en pacientes con abetalipoproteinemia (n=10) e hipobetalipoproteinemia homocigótica (n=3). Los pacientes fueron seguidos durante una media de 11,7 años a partir del comienzo del tratamiento, el cual empezó inmediatamente después del diagnóstico.³⁴⁰

7.6.1.2. Vitamina E

Retinosis pigmentaria

Berson et al. 1993, basándose en indicios previos de la acción protectora de las vitaminas A y E sobre la función y estructura de los fotorreceptores de la retina, llevaron a cabo un ECA que comparó el efecto de varias combinaciones de ambas vitaminas en la progresión de la RP. Los pacientes (n=601, rango edad: 18-49 años) fueron aleatorizados a recibir: 1) tratamiento con vitamina A (15.000 UI/día) (n=146), 2) tratamiento con vitamina E (400 UI/día) (n=155), 3) ambos tratamientos (n=151) o, por último, como grupo control, 4) tratamiento con dosis mínimas de ambas vitaminas (75 UI/día de vitamina A más 3 UI/día de vitamina E) (n=149). La variable de resultado principal fue la amplitud de respuesta de los conos en el ERG, con visitas anuales durante un periodo de seguimiento medio de 5,2 años.³³⁵

7.6.1.3. Vitamina B6

Atrofia girata

La atrofia girata es causada por la actividad deficiente de la ornitina aminotransferasa, de la que la vitamina B6 es cofactor.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: Para la vitamina A se consideró una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane en la RP que incluye dos ECA de buena calidad por lo que, la calidad de la evidencia se considera alta. Para la vitamina E se identificó un ECA sin importante riesgo de sesgos, por lo que la calidad de la evidencia global también fue considerada alta. Para la vitamina B6 en atrofia girata se identificó tan solo dos pequeños estudios de caso antiguos de muy baja calidad.
2. Balance entre beneficios y riesgos: La Vitamina A en dosis altas parece que podría ser recomendada para ralentizar la progresión de la RP. Sin embargo, la evidencia considerada para hacer esta afirmación ha sido posteriormente matizada por algunos autores, debido a que existe riesgo en interpretar como positivos los resultados de los estudios de 1993 y 2004 de Berson et al. por estar basados en análisis secundarios de los datos obtenidos³⁴⁴. Además, por un lado, se han observado incrementos de A2E y A2PE-H2 en ratones con mutación en ABCD4 tras dos meses de suplementos con vitamina A³³⁸. Por lo que el grupo de elaboración consideró que el balance beneficio riesgo es negativo en pacientes con RP con una mutación en ABCD4 genéticamente o sospecha de ésta. Por otro lado, la vitamina A tiene riesgo potencial de efectos indeseables producidos por el exceso de vitamina A, retinoides, y carotenoides^345,346. La intoxicación aguda por hipervitaminosis A aparece después de la ingesta de 150 a 1.200 mg (500.000-4.000.000 UI) de vitamina A a lo largo de dos días para los adultos, tras una dosis única de 45 mg aproximadamente (150.000 UI) para niños en edad escolar, o después de la ingesta de alrededor de 22 mg (75.000 UI) para niños más pequeños³⁴⁷. Como resultado, se puede producir incluso la muerte³⁴⁸. Por su parte, la intoxicación crónica en el contexto de la ingesta a largo plazo de esta vitamina (que va desde varias semanas a más de tres años) se producirá con la ingestión de más de 25.000 UI/día durante más de seis años o de más de 100.000 UI/día (>30 mg/día) durante más de seis meses, aunque existe una elevada variabilidad interindividual³⁴⁹. Así, se han descrito numerosos casos de intoxicación aguda por vitamina A que incluyen la aparición de signos y síntomas como: náuseas, vómitos, diarrea, falta de apetito, fatiga, fiebre, dolor de cabeza por edema cerebral o elevación de la fontanela en lactantes como resultado de una mayor presión intracraneal, por citar unos pocos.^350,351 Además aparecen en la lista algunas disfunciones nerviosas, como por ejemplo confusión, irritabilidad, ansiedad, depresión e ideación suicida.³⁴⁵ Por último, una intoxicación por vitamina aguda puede dar lugar a visión borrosa y disminución de la coordinación muscular.³⁵² Pero los efectos indeseables se observan con mucha mayor frecuencia después de la ingesta de vitamina A de forma crónica. Los adultos que han tomado dosis elevadas de vitamina A clínicamente pueden presentar alteraciones en la piel (cambio de color, picor, eritema, descamación, rash cutáneo e incluso ulceración), caída del cabello, visión doble o borrosa, nistagmus, papiledema por pseudotumor cerebral, hematuria por disfunción renal, hepatoesplenomegalia, anemia aplásica, fatiga crónica, insomnio, parestesias, convulsiones y en ocasiones comportamiento psicótico además de alteraciones óseas o de las articulaciones.³⁴⁷ Entre los riesgos asociados a la ingesta también se encuentran el retraso del crecimiento y el cierre temprano de la epífisis en niños con hipervitaminosis A,³⁵³ la disminución de la densidad ósea (osteoporosis) y la aparición de fracturas óseas con mayor frecuencia y a edades más tempranas en adultos que tomaban dietas ricas en vitamina A,³⁴⁹ la toxicidad hepática, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas previas como la hepatitis vírica o los pacientes que toman medicamentos que se eliminan por vía hepática de forma crónica,³⁵⁴ el aumento de cáncer fundamentalmente de pulmón y, principalmente, en fumadores³⁵⁵ Así tendríamos que tener especial cuidado en pacientes diagnosticados además de una RP, de trastornos neuronales, como podría suceder en algunas formas de RP sindrómicas.³⁵⁶
   El control efectivo de los niveles plasmáticos de retinol es dificultoso y poco fiable.³⁵⁷ En general se admite que una concentración en sangre de vitamina A >1,0 mg/l (3,5 mmol/l) es indicativa de posible toxicidad³⁵⁸ y habría que discontinuar la ingesta de estos suplementos si se alcanzasen estos niveles. Sin embargo, en la práctica clínica, la toxicidad por Vitamina A es realmente rara, y no se monitorizan los niveles en sangre de retinol de forma estandarizada. A pesar de todo, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ha establecido niveles máximos de ingesta tolerables para los precursores de vitamina A (retinol):³⁵⁹
   
   No se tiene constancia de que la vitamina A obtenida desde los β-caroteno aumente el riesgo de defectos de nacimiento. Sin embargo, sí se tiene constancia de que algunos derivados sintéticos del retinol (p. ej. etretinato, isotretinoina o tretinoina) causan serios defectos de nacimiento y no deberían ingerirse durante el embarazo o si existe la posibilidad de un embarazo. Por ello, las mujeres embarazadas o en edad fértil que puedan quedarse embarazadas deberían evitar suplementos multivitamínicos o prenatales que contengan más de 1,5 mg/día (5.000 UI) de vitamina A.
   Por su parte el Consejo de Alimentación y Nutrición estadounidense (FNB) del Instituto de Medicina ha establecido niveles de ingesta máximos tolerables (UL) para los precursores de la vitamina A (retinol):³⁶⁰
   
   La vitamina E no parece tener un efecto protector ni en la AV, ni en el CV, sin embargo, parece que sí presenta un efecto negativo sobre la amplitud de respuesta del ERG. El grupo de elaboración consideró que puede existir un perjuicio asociado a la intervención.
3. Valores y preferencias de los pacientes: No se identificaron estudios publicados sobre valores y preferencias de las personas con DHR en cuanto a esta pregunta. En el estudio cualitativo realizado en el contexto español, la mayoría de los pacientes informó de haber tomado complejos vitamínicos en algún momento de su vida. Sin embargo, solo una minoría mantiene su ingestión en el tiempo. Los motivos por los que informan su cese son el cansancio, el coste asociado a los suplementos o nuevas informaciones sobre la seguridad del suplemento. Otro factor que los pacientes informaron que influyó en la toma de los suplementos fue la recepción de información contradictoria entre sus médicos (variabilidad en las recomendaciones).
4. Costes y uso de recursos. No se identificaron estudios que valoren los costes asociados a la suplementación con vitaminas de las personas con DHR.

El grupo de elaboración propuso la inclusión de las siguientes recomendaciones.

7.6.2. Otros suplementos

7.6.2.1. Ácido docosahexaenoico (DHA)

Los omega-3 son ácidos grasos poliinsaturados esenciales que se encuentran en una alta concentración en el cerebro y los ojos, donde se acumulan durante la vida fetal tardía y la neonatal temprana. En concreto, en la retina existen niveles muy altos de DHA donde se cree que desempeña un papel fundamental en la señalización y proliferación celular a través de la acción de la fosfatidilserina.

Retinosis pigmentaria

Hoffman et al. 2004 investigaron la hipótesis de que niveles bajos de DHA en sangre pueden influir en la función retiniana de las personas afectadas por XLRP. Para ello compararon el DHA 400 mg/día con placebo en pacientes varones con XLRP.³⁶¹

Un ECA fase II posterior de los mismos autores trata de determinar si una dosis alta de DHA puede retrasar la progresión de la XLRP, usando como variable principal la respuesta de los conos en el ERG.³⁶² Los participantes, todos hombres (n=78), fueron asignados a un grupo suplementado con una dosis de DHA entre 600 y 3600 mg/día o a un grupo control que recibió un placebo. Todos los participantes recibieron un complejo vitamínico que cubría la cantidad diaria recomendada de vitamina A, C, D, E, B6 y B12. La duración del estudio fue de cuatro años. El análisis de los grupos al inicio del estudio mostró que no eran totalmente comparables sino que había pequeñas diferencias, como que el grupo intervención era ligeramente de mayor edad y presentaba un mayor nivel de DHA en sangre.

Distrofia macular viteliforme de Best

Se identificó un ECA que investiga la relación entre la suplementación con DHA y la degeneración macular en individuos con distrofia macular viteliforme de Best. Se asignó de forma aleatoria a miembros de tres familias no relacionadas (n=8) a un grupo suplementado con 20 mg/kg/día de DHA durante dos meses o al grupo placebo, para después intercambiar el tratamiento entre los grupos durante otros dos meses, y volver a intercambiarlo esta vez por cuatro meses más. Todos los participantes eran hombres, de edades entre 23 y 64 años, en diferentes estados de progresión de la enfermedad. La hipótesis detrás de este diseño era que estudios previos en animales y humanos indicaban que la deficiencia de DHA puede ser totalmente recuperada en dos meses de suplementación, y también mermada en el mismo periodo de tiempo. Además, los autores optaron por añadir cuatro meses más de tratamiento para aumentar las posibilidades de detectar mejoras visuales debidas al DHA.³⁶³

La variable de resultado primaria fue el efecto del DHA en la amplitud y tiempos de respuesta del ERG-mf. Asimismo, se midió la percepción subjetiva de la propia visión (cuestionario VF-14), la AV (ETDRS) y la media y patrón de desviación estándar del CV (Humphrey) en el mejor ojo. Además se midieron los niveles de DHA en sangre.

7.6.2.2. Luteína

Retinosis pigmentaria

Se encontraron cuatro estudios cuyo objetivo era evaluar el efecto de la luteína sobre la RP.

Bahrami et al. en 2006 aleatorizaron a pacientes con RP y un CV menor de 30 grados (n=45) a tratamiento con luteína (10 mg/día las primeras 12 semanas y 30 mg/día las siguientes) o placebo durante 24 semanas. A continuación, sin periodo de lavado, se cruzaron las intervenciones entre los grupos. Desde cuatro semanas antes del inicio de la suplementación luteína/placebo, a todos los participantes del ensayo se les ofreció suplementación de multivitaminas. No se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a las características basales excepto en la edad y en la sensibilidad al contraste con nivel de iluminación bajo (ambas variables fueron menores en el grupo que fue tratado inicialmente con placebo). Los pacientes fueron evaluados cada seis semanas y la variable principal fue el cambio en la AV mediante el test ETDRS.³⁶⁴ Los resultados de esta variable y otras secundarias recogidos en el laboratorio se publicaron en 2003 en un abstract en IOVS.³⁶⁵ En el artículo de Bahrami se aportan los resultados obtenidos en una serie de medidas de resultado secundarias evaluadas semanalmente por el propio paciente mediante el ordenador personal: cambio en la AV, cambio en la sensibilidad al contraste y cambio en el radio del CV central. Un total de 11 participantes se perdieron durante el seguimiento.

Otro ECA posterior sobre los efectos de la luteína fue realizado por Berson et al. en 2010, con una muestra mayor (n=240) y un periodo de tratamiento también más largo (4 años). En este ensayo multicéntrico bien diseñado y ejecutado, los pacientes fueron asignados al azar a dos grupos: el experimental, que recibió luteína (12 mg/día), y el control con placebo, que recibió una tableta diaria de almidón de maíz. Los participantes de ambos grupos recibieron suplemento de vitamina A (15.000 UI/día) en forma de palmitato de retinol y se les aconsejó por carta consumir 1-2 servicios por semana de pescado azul (rico en DHA). Se realizaron evaluaciones anuales, aunque 15 participantes (6,25%) no completaron el seguimiento de cuatro años. La medida de resultado primaria fue el cambio de la sensibilidad del CV central expresada como tasa de disminución anual de la puntuación total en el analizador de campos de Humphrey (estrategia 30-2). Los resultados secundarios fueron las tasas de disminución en: las puntuaciones totales en el programa 60-4 (CV medio-periférico) y en los programas combinados 30-2 y 60-4, en la amplitud de la respuesta a 30 Hz en el ERG y en la AV medida con el test ETDRS.³⁶⁶

Dagnelie et al. en 2000 examinaron el impacto de la suplementación de luteína sola o en combinación con DHA y unas multivitaminas en la RP y en otras degeneraciones de la retina relacionadas. Un grupo de pacientes (n=10) recibió únicamente luteína (40 mg/día durante nueve semanas y, a continuación, 20 mg/día hasta completar los seis meses de tratamiento) y un segundo grupo (n=10) recibió luteína (mismas dosis e intervalos de administración que el otro grupo) más DHA (500 mg/día), un complejo de vitamina B (no se informa la dosis) y enzimas digestivas (600 mg/día). Diez de los participantes en este estudio que estaban tomando previamente vitamina A y/o β-caroteno, continuaron con esos suplementos a lo largo de todo el estudio. De los 16 pacientes incluidos finalmente en el análisis, 13 estaban afectados específicamente por RP. Las evaluaciones durante el seguimiento las realizaron los propios pacientes desde sus casas (vía internet y correo electrónico) semanalmente durante 14 semanas y, posteriormente, cada dos semanas hasta los seis meses (26 semanas). Las medidas de resultado fueron el cambio en la AV, el cambio en el área de CV central y los cambios subjetivos en la visión mediante cuestionario cuestionario auto-cumplimentado.³⁶⁷

Por último, en un estudio preliminar prospectivo de 2001, Alemán et al. analizaron la hipótesis de que, en caso de afectación retiniana, la función retiniana puede ser estabilizada mediante suplementación del carotenoide luteína. De un total de 58 participantes, un subgrupo (n=31, de los cuales RP=21; USH2=2; RP no sindrómica=8) fueron suplementados con 20 mg diarios de luteína. Trece de los 58 participantes tomaban un suplemento de vitamina A (15.000 UI/día) antes del comienzo y siguieron tomándolo a lo largo del mismo. Las medidas de resultados incluyeron análisis de carotenoides en sangre, AV según test ETDRS, densidad del pigmento macular y sensibilidad absoluta de la fóvea.³⁶⁸

Enfermedad de Stargardt

Se identificó un estudio en el que se reclutó a pacientes con enfermedad de Stargardt o CORD, la mayoría tenían mutaciones del gen ABCA4 (n=17). Todos los participantes presentaban afectación retiniana, aunque mantenía un grado relativamente bueno de función foveal. A estos, se sumaron datos de pacientes sanos provenientes de un estudio previo (n=29), pero solamente un subgrupo de algunos pacientes (n=11) y controles sanos (n=8) participaron en un subestudio no controlado sobre la efectividad de seis meses de suplementación con luteína (20 mg/día) en el pigmento macular y la función y estructura de la retina central. La variable resultado densidad óptica del pigmento macular fue medida usando fotometría intermitente heterocromática, mientras que para la función de la visión foveal se usó el perímetro automatizado Humphrey (Zeiss, Dublin, CA). Se realizó una única visita de seguimiento al final del estudio, en la que se tomaron datos de los niveles séricos de carotenoides, densidad óptica del pigmento macular y sensibilidad de la fóvea adaptada a oscuridad total.³⁷⁰

7.6.1.3. β-caroteno

Retinosis pigmentaria

Se ha identificado un único ECA de diseño cruzado, que estudia la relación entre la suplementación oral de 9-cis β-caroteno y la función visual en adultos no fumadores con RP.³⁷¹ Durante 90 días recibieron cuatro cápsulas diarias de 300 mg cada una de polvo del alga rica en 9-cis β-caroteno Dunaliella bardawil conteniendo 20 mg aproximadamente de β-caroteno (n=16) o placebo (n=18). Terminaron la fase I del estudio 13 y 16 pacientes respectivamente, y tras un periodo de lavado de 90 días los grupos cruzaron las intervenciones sin que hubiera nuevas pérdidas de seguimiento. El estudio tuvo cuatro momentos de evaluación clínica: al inicio e inmediatamente después de los periodos de 90 días (tras el primer tratamiento, tras el periodo de lavado y tras el segundo tratamiento). El resultado de salud principal fue la respuesta ERG tanto en condiciones de adaptación a la oscuridad como a la luz, según el protocolo de la International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. Otros resultados de salud secundarios fueron: respuesta de conos en ERG fotópico (función objetiva de los conos), respuesta escotópica del CV con estímulos cromáticos (función subjetiva de conos o bastones), respuesta adaptada a la luz del área de CV (función subjetiva de conos y bastones), y MAVC medida con el test ETDRS.

Durante el análisis de los resultados, los autores concluyen que 90 días no es un periodo suficiente de tiempo para eliminar los efectos de la Dunaliella. Algunos resultados se presentan separados en ojo izquierdo y ojo derecho; además se presentaron los resultados medios, pero no todos los pacientes experimentaron el efecto del β-caroteno.

Fundus albipunctatus

Fundus albipunctatus es una distrofia de la retina causada por mutaciones en el gen que codifica la 11-cis-retinol deshidrogenasa, cuya falta de actividad retrasa la recuperación de los conos de la estimulación lumínica provocando ceguera nocturna, aunque se han encontrado mutaciones en otros dos genes asociadas también a la enfermedad: retinaldehyde binding protein 1 (RLBP1) y RPE-specific protein (RPE65). Todos estos genes participan en el metabolismo y trasporte del retinol, por lo que parece plausible que estos pacientes pudieran mejorar con suplementos vitamínicos a base de proretinoides.

Se ha identificado un estudio antes-después realizado por Rotenstreich et al. en el año 2010, en el que pacientes con Fundus albipunctatus de entre 18 y 48 años de edad (n=7) fueron suplementados durante 90 días con 60 mg/día de β-caroteno. Las medidas de resultado estudiadas fueron el cambio en el CV con campímetro Humphrey y, en el ERG en ambos ojos: 1) La función de los conos por estímulo lumínico discreto (un solo destello de 2,44 cd/m2/seg después de 10 minutos de exposición a luz de fondo de 29,63 cd/m²); 2) La función de los conos por estímulo lumínico repetitivo (flicker a 30 Hz de cd/m2/seg); 3) Visión de los bastones adaptada a la oscuridad (respuesta aislada de los bastones para un solo estímulo de 0,023 cd/m2/seg tras 30 minutos de adaptación a la oscuridad); 4) Recuperación de la visión de bastones adaptada a la oscuridad (respuesta aislada de los bastones después de 120 minutos de adaptación a la oscuridad); 5) Función de los bastones y conos (respuesta máxima escotópica a un estímulo único de 2,44 cd/m2/seg tras 30 minutos de adaptación a la oscuridad); 6) Recuperación de la visión de bastones y conos adaptada a la oscuridad (respuesta a un solo estímulo de 2,44 cd/m2/seg después de 120 minutos de adaptación a la oscuridad).³⁷³ Se midieron los resultados de ambos ojos.

De la evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Calidad global de la evidencia: Para el DHA se identificaron varios ECA de calidad alta o moderada. Aun así la evidencia se considera escasa, por lo que la calidad de la evidencia global también fue considerada moderada.
   Para la luteína en RP se consideraron dos ECA y un estudio preliminar prospectivo. La calidad global de la evidencia fue considerada moderada-baja. En relación a suplementación con luteína en otras DHR, tan solo se identificó un estudio en el que se reclutó a pacientes con enfermedad de Stargardt o CORD (n=17) de baja calidad.
   Para el β-caroteno se identificó un único estudio de alta calidad para la RP y un estudio con un diseño antes-después en pacientes con fundus albipunctatus de calidad moderada/baja. La calidad de la evidencia global fue considerada alta/moderada.
   Para la lisina y la creatina se identificaron sendas serie de casos por lo que la calidad de la evidencia global fue considerada muy baja.
2. Balance entre beneficios y riesgos: La evidencia disponible indica que el DHA no ofrece un efecto beneficioso ni protector en pacientes con RP y distrofia macular viteliforme de Best aunque por el momento parece seguro; por lo que el grupo de elaboración consideró el balance beneficio riesgo incierto en esta intervención y no emite ninguna recomendación. La evidencia disponible parece indicar un efecto beneficioso o protector sin eventos adversos de severidad asociados al consumo de suplementos de luteína en la RP. El grupo de elaboración consideró que, en el balance beneficio riesgo, los efectos deseados pueden superar a los indeseados por lo que emitió una recomendación condicional a favor. En la Enfermedad de Stargardt no se observaron beneficios.
   La evidencia indica un efecto positivo de la suplementación diaria con una alta dosis de β-caroteno (60 mg) sobre el CV y la adaptación a oscuridad en pacientes con fundus albipunctatus y de dosis moderadas (20 mg) sobre el área de CV, especialmente en condiciones de adaptación a oscuridad en pacientes con RP, por lo que el grupo de elaboración consideró el balance beneficio riesgo favorable para esta intervención. Sin embargo, la suplementación en dosis superiores a 20 mg/día a largo plazo aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores y población que ha estado expuesta al amianto, por lo que el grupo de elaboración consideró el balance beneficio riesgo desfavorable para esta intervención en esos grupos de riesgo y formula una recomendación en contra.
   Para la lisina y la creatina, la evidencia es tan escasa que, no se pudo plantear un balance beneficio riesgo.
3. Valores y preferencias de los pacientes: En el estudio cualitativo con pacientes con DHR en el contexto español, la mayoría de los pacientes informó de haber tomado suplementos en algún momento de su vida. Sin embargo, solo una minoría mantiene su ingesta en el tiempo. Los motivos por los que informan su cese son el cansancio, el coste asociado a los suplementos o nuevas informaciones sobre la seguridad del suplemento. Otro factor que los pacientes informaron que influyó en la toma de los suplementos fue la recepción de información contradictoria entre sus médicos (variabilidad en las recomendaciones).
4. Costes y uso de recursos: No se identificaron estudios que valoren los costes asociados a estas intervenciones.

El grupo de elaboración decidió no incluir recomendaciones para el DHA, lisina y creatina y propuso la inclusión de las siguientes recomendaciones para la luteína y el β-caroteno.