4. Definición de Distrofias Hereditarias de la Retina

Las DHR son un conjunto de diversos trastornos de baja incidencia, de causa genética, crónicos e incapacitantes de la función visual debidas generalmente a una disfunción de los fotorreceptores y/o del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y/o de la coriocapilar. Las DHR pueden manifestarse solas o como parte de un síndrome. Suelen progresar a lo largo de los años y producen una reducción parcial o una pérdida más global de la visión⁶.

El término DHR se refiere a una amplia categoría de enfermedades genéticamente heterogéneas que incluye muchas formas diferentes de anomalías visuales primarias. Esta guía se centrará en las siguientes:^18,19

• Enfermedades hereditarias que cursan con ceguera nocturna
  • Retinosis pigmentaria o Distrofias de bastones y conos
    • Formas atípicas de retinosis pigmentaria
    • Formas localizadas o segmentarias de retinosis pigmentaria
    • Formas sindrómicas de retinosis pigmentaria
  • Coroideremia
  • Atrofia girata
  • Ceguera nocturna congénita estacionaria
• Enfermedades que afectan primariamente a los conos
  • Distrofias progresivas de conos y distrofias progresivas de conos y bastones
  • Disgenesias no progresivas de conos:
    • Monocromatismo congénito de bastones o acromatopsia congénita
    • Monocromatismo de conos azules ligado a X
• Distrofias maculares
  • DHR causadas por mutaciones en ABCA4: Enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus
  • Distrofia coroidea areolar central
  • Distrofia viteliforme macular de Best
  • Distrofias en patrón del EPR
• Distrofias vitreorretinianas
  • El complejo Wagner-Stickler
  • Retinosquisis juvenil ligada a X
  • Vitreorretinopatía exudativa familiar

Retinosis pigmentaria

La retinosis pigmentaria (RP) consiste en una distrofia de la retina externa producida por la muerte progresiva de fotorreceptores por apoptosis, que afecta fundamental e inicialmente a bastones, aunque cuando la enfermedad avanza acaba por afectar también a los conos. Es la más frecuente de las enfermedades hereditarias de la retina, afectando alrededor de 27 de cada 100.000 personas de la población general²⁰.

Se trata de una enfermedad con una enorme heterogeneidad genética, lo que significa que una sola enfermedad se debe a distintas mutaciones en numerosos genes. Los primeros síntomas visuales que experimentan los pacientes con RP son la ceguera nocturna y la pérdida de campo visual (CV) periférico, que se asocia a la presencia de pigmentación en espículas en el fondo de ojo (FO). La visión central suele mantenerse preservada hasta fases avanzadas de la enfermedad²¹. Sin embargo, el grado de progresión y la herencia varían de unas formas a otras. Su modo de herencia puede ser AD, que generalmente se corresponde con las RP menos severas, AR, recesivo XL o tratarse de casos dominantes con mutaciones de novo o de penetrancia incompleta²¹.

Tiene formas atípicas, localizadas o segmentarias y sindrómicas. Se estima que el 15 y el 20% de las RP están asociadas a síndromes, donde las más frecuentes son el síndrome de Usher y el síndrome de Bardet-Biedl, ambas de herencia AR.²¹

Síndrome de Usher

El síndrome de Usher (USH) es una enfermedad AR caracterizada por pérdida auditiva y deterioro visual. Su prevalencia es de alrededor de 4,8 de cada 100.000 habitantes en Europa²⁰ y representa aproximadamente el 50% del total de casos de sordo-ceguera hereditarios. Alrededor del 14% de los casos de RP son USH. Se han descrito tres subtipos clínicos denominados USH tipo 1 (USH1), USH tipo 2 (USH2) y USH tipo 3 (USH3). Estos son definidos de acuerdo con la gravedad del deterioro auditivo, la presencia o ausencia de disfunción vestibular, y la edad de inicio de la RP²².

Síndrome de Bardet-Biedl

El síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad AR y se observa con menos frecuencia que el USH, con una prevalencia de aproximadamente 1:150.000 individuos. El fenotipo es característico y se asocia a RP, a menudo simulando una distrofia de conos y bastones, con obesidad ya presente en la infancia, discapacidad intelectual o retraso psicomotor leve, polidactilia axial, hipogenitalismo y anomalías renales que conducen a la insuficiencia renal. El síndrome puede deberse a mutaciones en al menos 17 genes^23-25.

Amaurosis congénita de Leber

La amaurosis congénita de Leber (ACL) es la forma más temprana y la más severa de todas las DHR, responsable de los casos de ceguera en la primera década de la vida. Su incidencia es de 2-3 por 100.000 nacimientos y representa el 10-18% de los casos de ceguera infantil y el 5% de todas las DHR. Esta prevalencia puede ser más elevada en los países con mayores tasas de uniones consanguíneas. Generalmente se transmite con herencia AR, existiendo también herencia AD y casos de novo. Actualmente se considera que no se trata de una enfermedad única. Algunos pacientes exhiben solamente la ceguera de origen retiniano mientras que otros muestran evidencia de una participación multisistémica que puede incluir anomalías del sistema nervioso central, renal, cardiaca, y del sistema esquelético²⁶.

Coroideremia

Se trata de una enfermedad de herencia XL, por lo que generalmente afecta a varones (aproximadamente 1:50.000 varones) mientras que las mujeres son portadoras, mostrando cambios típicos en el FO y en la autofluorescencia al producirse una atrofia que afecta primariamente a la coriocapilar²⁷.Las mujeres portadoras suelen tener un fenotipo muy típico lo que puede ayudar a su detección cuando el diagnóstico genético molecular no está disponible^28-31.

Atrofia girata

Es una enfermedad de herencia AR y prevalencia exacta desconocida que se debe a la deficiente actividad de una enzima de la matriz mitocondrial, la ornitina aminotransferasa que interviene en el metabolismo de la arginina. Si existe déficit de la ornitina aminotransferasa se produce un aumento de la ornitina en suero, aunque la elevación de ornitina en el suero por sí misma no parece causar anomalías retinianas, ya que otros errores del metabolismo que cursan con hiperornitinemia no producen afectación ocular. Suele comenzar con nictalopia en la primera década de la vida y por sintomatología es indistinguible de la RP, aunque el FO es bastante característico observándose áreas redondeadas de atrofia festoneada confluentes desde la periferia hacia el centro de la retina^32-36.

Ceguera nocturna congénita estacionaria

La ceguera nocturna congénita estacionaria se refiere a un grupo de trastornos de la retina genéticamente determinado, en gran parte no progresivos, que afectan predominantemente el procesamiento de la señal dentro de los fotorreceptores, el reciclaje de retinoides en el EPR o la transmisión de señales a través de las células bipolares de la retina³⁷. La patología, de prevalencia desconocida, es clínica y genéticamente heterogénea, el modo de herencia más común es el XL aunque existen familias con herencia AR y AD. La ceguera nocturna congénita estacionaria se caracteriza por el comienzo de nictalopía en la infancia que no progresa, con una relativamente buena agudeza visual (AV) y, en ocasiones, puede asociarse a miopía, nistagmo y estrabismo^38-44.

Distrofias progresivas de conos y distrofias progresivas de conos y bastones

Las distrofias progresivas de conos (PCD, del inglés: progressive cone dystrophies) y las distrofias progresivas de conos y bastones (CORD, del inglés: cone-rod dystrophies) se dan con una frecuencia de 1:30.000 a 1:40.000 individuos, por lo que es 10 veces menos frecuente que la RP.^45,24 Ambas enfermedades se caracterizan por la pérdida de conos lo que conduce a una disminución visual progresiva, aunque pueden ser entidades patológicas distintas con una variabilidad considerable en las causas genéticas y las consecuencias clínicas.⁴⁶

El déficit funcional se limita inicialmente al sistema fotópico, pero la mayoría acaba desarrollando evidencias de disfunción de bastones en edades más o menos avanzadas de la vida. Así, se reserva el término CORD para describir aquellas enfermedades retinianas en que los pacientes, además de la afectación de conos, desarrollan afectación de bastones y consecuentemente ceguera nocturna de forma precoz en la enfermedad. Por el contrario, se consideran PCD aquellas en las que, si existe afectación de bastones, ésta sucede tarde en el proceso de la enfermedad.

La edad media de inicio para la PCD es alrededor de los 16 años y para la CORD de 12 años. El patrón de herencia es AR en el 92% de los PCD y el 90% de los CORD. Mutaciones en el gen ABCA4 se encuentran en el 9% de los pacientes con PCD de herencia AR y en el 26% de individuos con CORD AR. Dichas mutaciones en ABCA4, así como la edad de inicio inferior a los 20 años, se asocian con una pérdida más rápida de la visión. Así, aunque la PCD presenta un curso clínico ligeramente más favorable que la CORD, ambos trastornos evolucionan progresivamente hacia la ceguera legal en la mayoría de los pacientes.⁴⁶

Monocromatismo congénito de bastones o acromatopsia congénita

La acromatopsia congénita completa, acromatopsia típica o monocromatismo de bastones, es una enfermedad no progresiva en la que existen pocos conos en la retina, que además son anómalos. Esto produce una pérdida de visión que no progresa en el tiempo asociada a miopía, nistagmus y FO normal o con cambios mínimos. Es la enfermedad hereditaria de conos más frecuente (1/30.000 nacimientos), pero no se diagnostica correctamente por desconocimiento. Su modo de herencia es AR y la enfermedad es genéticamente heterogénea.⁴⁷

Monocromatismo de conos azules ligado a X

Previamente se conocía de forma errónea como acromatopsia incompleta ligada a X, afecta a menos de uno de cada 100.000 individuos, y se caracteriza por ausencia total de función de conos rojos (conos de longitud de onda larga, L) y verdes (conos de longitud de onda media, M). Así, estos individuos tienen una función normal de bastones y de conos sensibles a longitud de onda corta (conos S o azules). La clínica es indistinguible de la del monocromatismo de bastones, apareciendo disminución de visión desde el nacimiento, nistagmo pendular, miopía, fotofobia y FO normal o con cambios mínimos. El nistagmo a menudo disminuye con el tiempo, a veces muestran fijación excéntrica y la AV oscila entre 20/80 y 20/200. El monocromatismo de conos azules ligado a X normalmente es una enfermedad no progresiva, aunque se ha descrito ocasionalmente progresión de los cambios funcionales y fundoscópicos. El monocromatismo de bastones se distingue del monocromatismo de conos azules ligado a X por el modo de herencia (herencia XL en el monocromatismo de conos azules) y los resultados de los test psicofísicos y electrofisiológicos.⁴⁸

Enfermedad de Stargardt – fundus flavimaculatus

Actualmente, fundus flavimaculatus y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden usar unidos (FF/STGD) para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4) localizado en el cromosoma 1p, cuyo modo de herencia es AR. Hasta el 6% de la población tiene mutaciones en este gen en al menos uno de sus dos cromosomas 1, lo que la convierte en la segunda enfermedad hereditaria de la retina más frecuente tras la RP y en la distrofia macular más frecuente que existe con una prevalencia de uno de cada 8.000-10.000 individuos. Puede afectar solo a la región macular o puede extenderse a la retina periférica.⁴⁹ Se reserva el término STGD1 para aquellos pacientes que presentan únicamente flecks en área macular, mientras que el término fundus flavimaculatus se emplea cuando se observan flecks amarillentos también en la periferia media. Se ha comprobado que las mutaciones en ABCA4 pueden causar también CORD y están en relación con otras patologías maculares.^50-53

Distrofia coroidea areolar central

Es el término más utilizado, aunque otros términos descriptivos se han usado también para esta enfermedad incluyendo «coroiditis central senil», «angio-esclerosis coroidea», «esclerosis coroidea areolar central», y «atrofia coroidea areolar central». Es una enfermedad caracterizada por la pérdida de la coriocapilar en un área circunscrita que afecta a la región foveal y parafoveal que comienza en la 5ª década de la vida y que, a priori, no se asocia a drusas o flecks, aunque existen excepciones.^38,54-56

Distrofia viteliforme macular de Best o enfermedad de Best

La distrofia viteliforme macular de Best es una forma lenta y progresiva de distrofia macular. En la mayoría de los casos, tiene su comienzo en la infancia aunque a veces se puede desarrollar en edad más avanzada. Es una enfermedad AD con penetrancia incompleta y la expresividad fenotípica de este gen es variable, por lo que las alteraciones maculares a veces no se desarrollan en portadores obligados. La enfermedad se produce por mutaciones en el gen bestrophin (BEST1, que antes se conocía como VMD2) que se localiza en el cromosoma 11q. El gen BEST1 codifica la bestrofina-1, una proteína transmembrana multifuncional que funciona un canal de cloro activado por calcio. Además, la bestrofina-1 puede modular la actividad de los canales de calcio tipo L que se abren dependiendo del voltaje. Esto, junto con la localización de la proteína en la membrana plasmática basolateral del EPR, explicaría la anomalía detectada en el electrooculograma (EOG) característica de esta enfermedad.^57-59

Aunque la distrofia viteliforme macular de Best es la segunda forma más común de degeneración macular juvenil, con un inicio usualmente antes de los 15 años de edad, sólo alrededor del 1% de todos los casos de enfermedad macular pueden atribuirse a la enfermedad de Best.⁶⁰

Mutaciones en BEST1 pueden causar otras enfermedades distintas de la distrofia viteliforme macular de Best que se han agrupado dentro del nombre bestrofinopatías. Este grupo de enfermedades incluyen además de algunos casos de Distrofia Viteliforme Foveomacular del Adulto, a la Bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB) en la que hay mutaciones bialélicas del gen BEST1 produciendo el fenotipo nulo (ausencia de proteína) y que se asocia con degeneración extensa, hipermetropía elevada y cámara anterior estrecha, la vitreorretinocoroidopatía AD (ADVIRC), o el Síndrome de microcórnea, CORD, catarata y estafiloma de polo posterior (MRCS); dónde ADVIRC y MRCS exceden la afectación retiniana localizada para convertirse en síndromes oculares.⁶¹

Distrofia en patrón

Es una maculopatía hereditaria AD caracterizada por la acumulación de lipofucsina a nivel del EPR. Los estudios genéticos moleculares han contribuido a definir mejor esta entidad clínica. La mayor parte de las familias muestran mutaciones en periferina/PRPH2 con la localización cromosómica 6p21.2-cen, sin embargo, se sabe que existe heterogeneidad genética. Como ya se ha señalado, mutaciones en periferina PRPH2 pueden producir también RP o distrofia coroidea areolar central en ese contexto se ha descrito que unos miembros de la misma familia presentan distrofia en patrón y otros RP aun siendo portadores de la misma mutación. Aunque se describen típicamente como AD, es probable que existan algunas familias con herencia AR.^62,63

Existe una variabilidad fenotípica considerable también en esta enfermedad lo que ha dado lugar a nomenclaturas variadas para la misma. Así, Gass clasificó las distrofias en patrón en función de su aspecto oftalmoscópico, de las que sólo dos son relativamente frecuentes:⁶⁴

1) Distrofia macular viteliforme del adulto ó Distrofia foveomacular: Lesión redonda/oval subretiniana amarillenta con un tamaño de 1/3 del diámetro papilar, bilateral y simétrica, con EOG normal y;

2) Distrofia en patrón en alas de mariposa: pigmentación central en forma de mariposa.

En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba, e incluso se han descrito combinaciones de estos fenotipos en los dos ojos del mismo paciente.

Complejo Wagner-Stickler

Aquí se incluyen los síndromes de Stickler tipo 1 y tipo 2 causados por mutaciones en los genes COL2A1 y COL11A1 respectivamente, así como el síndrome de Wagner asociado a mutaciones en el gen VCAN. Afecta a 1-9/1.000.000 individuos. Estas enfermedades se caracterizan por cursar con cataratas precoces, vítreo anormalmente vacío, fibrillas y membranas vítreas y asociación con desprendimiento de retina (DR). El Síndrome de Wagner tiene afectación exclusivamente ocular. La afectación extraocular del síndrome de Stickler incluye afectación articular (hiperlaxitud) (90%), sordera (70%), alguna anomalía facial (84%), como paladar hendido e hipoplasia facial. Sin embargo, todo esto es muy variable en distintas familias.⁶⁵

Retinosquisis juvenil ligada a X / retinosquisis congénita hereditaria ligada a X / retinosquisis foveal familiar o velos vítreos congénitos

La retinosquisis juvenil ligada a X (XLRS), de herencia XL, es una de las causas genéticas más comunes de degeneración progresiva juvenil de la retina-vítreo en varones. Tiene prevalencia alrededor de 1:5.000 – 1:25.000 individuos. El gen RS1 está implicado en la enfermedad y se han descrito cerca de 200 mutaciones diferentes asociadas a este gen.⁶⁶ Clásicamente se caracteriza por la pérdida de visión de inicio temprano y esquisis foveal y/o periférica en ambos ojos. El fenotipo de esta enfermedad varía en severidad en distintas familias, e incluso hay una gran variabilidad entre miembros de una misma familia.

Vitreorretinopatía exudativa familiar

Generalmente es una enfermedad hereditaria AD, aunque se han descrito casos de herencia XL. Aunque suele afectar a ambos ojos el grado de afectación puede ser muy asimétrico. La enfermedad presenta expresividad variable, por esta razón al hacer el diagnóstico es importante examinar a otros miembros de la familia cuidadosamente. A veces se necesita una angiografía con fluoresceína (AFG) para el diagnóstico en algunos familiares si los signos clínicos no son muy evidentes en el examen del FO. La enfermedad se caracteriza por áreas avasculares en la periferia de la retina, por lo que es prácticamente indistinguible de la retinopatía de la prematuridad, sólo que no existe el antecedente de la oxigenoterapia en una incubadora. Los pacientes inicialmente tienen una gran variedad de hallazgos dependiendo del proceso de la enfermedad. Un niño puede tener un DR total parecido al estadio V de la retinopatía de la prematuridad, con nistagmo pendular o estrabismo, mientras que uno de sus progenitores puede ser totalmente asintomático con una zona de retina periférica avascular encontrada en una exploración rutinaria.^67-69