11. Indicaciones del tratamiento farmacológico combinado

Evidencia científica

Se ha identificado una revisión sistemática²²⁸ que aborda la cuestión sobre si las combinaciones de fármacos hipolipemiantes disminuyen los eventos cardiovasculares en pacientes con riesgo cardiovascular alto.

La mayoría de los estudios incluidos son de baja calidad para los desenlaces de interés, comparan dosis similares de estatinas en combinación o en monoterapia y están focalizados en variables subrogadas durante un corto periodo de tiempo. Incluyen también estudios no aleatorizados con seguimiento superior a 24 semanas, cuyos resultados incluían variables de resultado orientadas al paciente.

No se encuentran diferencias significativas entre el tratamiento combinado de estatinas con otro fármaco (3 ECA, 2 con ezetimiba y 1 con fibratos) versus dosis altas de estatinas. En los pacientes con alto RCV, la combinación de 14 ECA en los que las dosis de estatinas están mezcladas y se comparan con tratamiento combinado con ezetimiba, no encuentran diferencias estadísticamente significativas para mortalidad total (OR de 0,61; IC95% de 0,22 a 1,71) y mortalidad vascular (OR 1,98; IC95% de 0,21 a 19,14). Lo mismo sucede con los fibratos, en los que el único estudio con fenofibrato no demuestra efecto sobre la mortalidad total con un OR de 0,46 (IC95% de 0,03 a 7,57). Estudios realizados con secuestradores de los ácidos biliares o ácidos omega 3 en población de diferente RCV, tampoco encuentran diferencias en mortalidad de la combinación de tratamiento frente a las estatinas en monoterapia.

La RS no presenta los datos completos de otros desenlaces críticos para completar la tabla de GRADE, pero sí los suficientes para poder presentar sus datos.

No encuentran estudios que comparen dosis altas de estatinas frente a tratamiento combinado con resultados como IAM, ACVA, ICT o revascularización. En estudios con combinaciones de dosis estándar de estatinas con ezetimiba, fibratos, niacina o secuestradores de los ácidos biliares de duración entre 12 y 52 semanas, se producen pocos eventos y no aparecen diferencias estadísticamente significativas. Así, los datos son:

• 3 estudios con ezetimiba (1.460 pacientes, 4 eventos): OR 2,71 (IC95% de 0,38 a 19,30).

• 2 estudios con fibratos (194 pacientes, 1 evento): OR 0,31(IC95% de 0,01 a 7,77).

• 2 estudios con niacina (229 pacientes, 2 eventos): OR 4,64 (IC95% de 0,08 a 283,78).

• 3 estudios con secuestradores de los ácidos biliares (1 estudio, 150 pacientes): OR 0,35 (IC95% de 0,01 a 8,91).

• 2 estudios con ácidos omega 3 (18.700 pacientes, 26 eventos): OR 0,73 (IC95% de 0,34 a 1,58).

IAM no fatal

• 1 estudio con ácidos omega 3 (18.645 pacientes, 145 eventos): OR 0,75 (IC95% de 0,54 a 1,03).

Síndrome coronario

• 1 estudio con niacina (149 pacientes, 4 eventos): OR 0,91 (IC95% de 0,12 a 6,62).

Angioplastia

• 1 estudio con niacina (149 pacientes, 5 eventos): OR 3,78 (IC95% de 0,41 a 34,68).

ACVA total

• 1 estudio con ezetimiba (200 pacientes, 1 evento): OR 7,70 (IC95% de 0,15 a 388,20).

• 1 estudio con niacina (149 pacientes, 1 evento): OR 0,12 (IC95% de 0,00 a 6,21.)

• 1 estudio con ácidos omega 3 (18.645 pacientes, 328 eventos): OR 0,42 (IC95% de 0,10 a 1,87).

ACVA hemorrágico

• 1 estudio con ácidos omega 3 (18.645 pacientes, 88 eventos): OR 1,26 (IC95% de 0,83 a 1,91).

ACVA isquémico

• 1 estudio con ácidos omega 3 (18.645 pacientes, 238 eventos): OR 0,93 (IC95% de 0,72 a 1,21).

No todos los estudios los recogen, y en ocasiones existe heterogeneidad, lo que impide combinar los resultados.

• Estatina+ezetimiba vs estatina: no se detectan diferencias significativas en efectos adversos serios (potencialmente mortales, que requieren hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, persistente o significativa discapacidad / incapacidad o una anomalía congénita o defecto de nacimiento), efectos que obligan a la suspensión del tratamiento, rabdomiolisis, elevación de AST o ALT >3 veces y/o hepatitis, mialgia, CPK>10 veces, tanto en estudios de duración superior o inferior a 24 semanas.

• Estatina+fibratos vs estatina: no se detectan diferencias estadísticamente significativas en efectos adversos serios (potencialmente mortal, requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, persistente o significativa discapacidad / incapacidad o una anomalía congénita o defecto de nacimiento), efectos que obligan a la suspensión del tratamiento, rabdomiolisis, elevación de AST o ALT >3 veces y/o hepatitis, mialgia, CPK>10 veces, tanto en estudios de duración superior o inferior a 24 semanas.

Cáncer

• Estatina+ezetimiba vs estatina: no se detectan diferencias significativas en estudios de duración superior a 24 semanas con un OR de 3,99 (IC95% de 0,71 a 22,28).

• Estatina+fibratos vs estatina: no hay datos.

En cuanto a los resultados de medidas subrogadas, como el alcance de niveles objetivo de c-LDL y c-HDL propuestos por el ATPIII, resultaron favorables al tratamiento combinado. Sin embargo, la medición de la aterosclerosis no encontró diferencias significativas entre ambos grupos.

Los abandonos tempranos del tratamiento fueron más frecuentes al asociar la niacina y más pacientes desarrollaron al menos un evento adverso con la utilización de secuestradores de los ácidos biliares. No hubo diferencias en el número de rabdomiolisis ni en la adherencia al tratamiento.

De forma posterior a la publicación de este metanálisis se han publicado 2 ECA, uno con fibratos en pacientes con DM tipo 2²¹⁸ y otro con niacina en pacientes con HDL bajo³⁰⁴, que al no encontrar efectos estadísticamente significativos en ninguna de las variables clínicas refuerzan de manera importante las conclusiones de la RS²²⁸.

También se ha publicado el estudio IMPROVE-IT²²⁷, que incluyó 18.144 pacientes ingresados por un síndrome coronario agudo en los 10 días previos. Este estudio valoró si la adición de ezetimiba a simvastatina reducía eventos cardiovasculares. El 70% de los pacientes habían sido sometidos a una angioplastia percutánea y la duración del estudio fue de siete años. Los pacientes fueron asignados a simvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg frente a simvastatina 40 mg. Se obtuvo una reducción de la variable principal combinada (mortalidad cardiovascular, eventos coronarios mayores o ictus no fatal) en el grupo simvastatina/ezetimiba en comparacion a simvastatina sola (HR 0,94; IC95 % de 0,89 a 0,99), aunque rozando la significación estadística. Esta reducción se obtuvo principalmente por la reducción de infarto no fatal e ictus no fatal.

No se obtuvieron diferencias ni en mortalidad total ni en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos (ezetimiba vs placebo). Además, los cambios en el protocolo, las deficiencias en el análisis estadístico y el significado clínico cuestionable de las diferencias observadas entre los dos tratamientos, ponen en entredicho los resultados de este ensayo clínico.