8. Tratamiento de la hipertrigliceridemia

En el metaanálisis de estudios prospectivos de Murad y cols.²⁶⁸ se encontró asociación entre la HTG y mortalidad cardiovascular (OR 1,80; IC95% de 1,31 a 2,49), eventos CV (OR 1,37; IC95% de 1,23 a 1,53), infarto de miocardio (OR 1,31; IC95% de 1,15 a 1,49) y pancreatitis (OR 3,96; IC95% de 1,27 a 12,34). Sin embargo, la fuerza de la asociación está limitada por la inconsistencia inexplicada de los resultados y el alto riesgo de sesgos de confusión y publicación.

En un estudio²⁶⁹ realizado para evaluar una variante genética que regula la concentración de TG se comparó el riesgo de enfermedad coronaria para la concentración de TG genéticamente elevada con los registrados para diferencias equivalentes en la concentración de TG circulantes en estudios prospectivos. En los portadores de dos alelos de la variante genética ligada a un aumento en la concentración de TG, la OR para EC fue de 1,40 (IC95% de 1,12 a 1,75) en comparación a los no portadores, asociación que podría estar determinada por la asociación, también encontrada, entre el c-HDL y esta variante genética.

Por lo tanto, con la evidencia actualmente disponible, no está claro si los TG son por sí mismos un factor de riesgo cardiovascular o si es su coexistencia con otras alteraciones lipídicas lo que asocia su presencia con la enfermedad cardiovascular.

En los pacientes con cifras muy elevadas de TG aumenta el riesgo de pancreatitis, siendo la HTG la causa del 10 % de los casos. No se ha establecido un único umbral de concentración de TG por encima del cual puede ocurrir una pancreatitis. Se ha definido de forma arbitraria este umbral por encima de 1.000 mg/dl²⁷⁰. Sin embargo, los niveles de TG por encima de los cuales puede producirse una pancreatitis pueden superar los 2.000 mg/dl²⁷¹.

En el abordaje inicial de los pacientes con HTG se debería descartar la existencia de dislipemias genéticas (sobre todo la hipercolesterolemia familiar combinada), que pueden aumentar el riesgo de eventos coronarios.

En los pacientes con HTG leve o moderada (niveles <1.000 mg/dl) no está indicado el tratamiento farmacológico²⁷². Un porcentaje elevado de HTG son de etiología secundaria, siendo la obesidad, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la diabetes las causas secundarias más frecuentes, con predominio de etiología etílica y tabaquismo en el varón y obesidad y diabetes en las mujeres²⁷³. La manifestación de la HTG en los trastornos primarios (sobre todo la HTG primaria) está también fuertemente determinada por el impacto ambiental y los estilos de vida.

El tratamiento inicial de estos pacientes debe dirigirse a los cambios en el estilo de vida. Reducir el peso en los pacientes obesos y el consumo de carbohidratos simples, disminuir el consumo de alcohol, realizar ejercicio físico y abandonar el consumo de tabaco son el primer paso en el tratamiento del paciente con HTG^272,274.

Si se requiere iniciar tratamiento farmacológico para evitar el riesgo de pancreatitis, los fármacos que se han utilizado en la HTG, por ser los que disminuyen en mayor medida los niveles sanguíneos de TG, han sido principalmente los fibratos, los ácidos grasos omega-3 y el ácido nicotínico.

Estatinas y fibratos en el tratamiento de la HTG

Hay que tener en cuenta que la utilización de fibratos en pacientes con HTG leve o moderada podría aumentar el riesgo de pancreatitis. En el metaanálisis de Preiss²⁷⁵, cuyo objetivo fue comprobar el riesgo de pancreatitis de estatinas y fibratos (16 ECA con estatinas y siete ECA con fibratos) se comprobó que, tras 4,1 años de seguimiento, el tratamiento con estatinas se asoció a un menor riesgo de desarrollar pancreatitis, con un RR de 0,77 (IC95% de 0,62 a 0,97) (NNT 1.175). No se observaron diferencias en el desarrollo de pancreatitis entre estatinas a dosis intensivas y estatinas a dosis moderadas (RR 0,82; IC95% de 0,59 a 1,12), y tampoco se encontró una asociación entre el uso de fibratos y el riesgo de pancreatitis (RR 1,39; IC95% de 1,00 a 1,95). Sin embargo, en el análisis de sensibilidad que realizan los autores de los cuatro principales ECA con fibratos con datos publicados se observó un aumento del riesgo (RR 1,75; IC95% de 1,07 a 2,86).

Fibratos en el tratamiento de la HTG

Se han publicado en los últimos años varios metaanálisis sobre el efecto de los fibratos en el perfil lipídico y en la prevención de eventos cardiovasculares.

En los ensayos clínicos se han introducido pacientes con niveles de TG < 400 mg/dl, por lo que no tenemos evidencia en variables de morbimortalidad en pacientes con niveles superiores, ni tampoco datos sobre el efecto de las modificaciones en los estilos de vida.

Los fibratos están considerados actualmente como el tratamiento farmacológico más adecuado en los pacientes con HTG severa, ya que han demostrado producir una importante reducción de los TG.

El metaanálisis de Abourbih et al. 2009²⁷⁶ incluyó 20 estudios, entre los cuales se encontraban los cuatro principales estudios realizados con fibratos (BIP, FIELD, VA-HIT y HHS), con una población de 25.665 pacientes. Como ya se había puesto de manifiesto en metaanálisis anteriores, se observó que los fibratos reducen el IAM no fatal (OR 0,78; IC95% de 0,69 a 0,89) en comparación a placebo, pero no disminuyen la mortalidad cardíaca, ni afectan a la mortalidad total. Los fibratos redujeron los niveles de TG en un rango entre -120 y -20 mg/dl, obteniéndose mayores reducciones en aquellos estudios que incluyeron pacientes con niveles basales de TG más elevados. Los fibratos tienen un efecto más modesto en c-LDL, c-HDL y CT.

Resultados similares se obtienen en el metaanálisis de Jun et al. 2010²¹⁰, que incluyó 18 estudios. En cinco de los ensayos (19.977 pacientes) se recogieron datos de eventos cardiovasculares mayores y se observó una reducción del 10% los eventos cardiovasculares mayores RR 0,90 (IC95% de 0,82 a 1,00) con los fibratos. Los eventos coronarios se redujeron en un 13% (RR 0,87; IC95% de 0,81 a 0,93). No se redujo ni el riesgo de mortalidad total, mortalidad cardiovascular ni mortalidad no cardiovascular. Los fibratos se asociaron con un incremento en los niveles sanguíneos de creatinina.

Se ha sugerido la utilización de fibratos sobre todo en el tratamiento de la dislipemia aterogénica (bajos niveles de c-HDL, altos de TG y partículas de c-LDL pequeñas y densas). Sin embargo, no hay nuevos ECA que hayan estudiado esta hipótesis, basándose los metaanálisis realizados en análisis de subgrupos de ensayos clínicos realizados anteriormente^219,277,278.

En el metaanálisis de subgrupos de Bruckert et al.²⁷⁷ se observó una reducción del riesgo cardiovascular en los pacientes con niveles bajos de c-HDL (<35 mg/dl) y altos de TG (>200 mg/dl) que habían sido tratadas con fibratos frente a placebo (RR 0,70; IC95% de 0,60 a 0,81). No obstante, no se dispone de estudios en este grupo de pacientes que compare estatinas versus fibratos, por lo que las estatinas siguen siendo la primera opción en el tratamiento. Además, en un ECA²¹⁸ publicado recientemente que investigó si la combinación de estatina con fibrato vs estatina en monoterapia reducía el riesgo de enfermedad cardiovascular (EVC) en pacientes diabéticos, no se encontró diferencias en la variable combinada principal del estudio (infarto de miocardo no fatal, ictus no fatal o mortalidad cardiovascular).

El metaanálisis de Lee et al. 2011²¹⁹, que pretendía investigar la influencia de los fibratos en la reducción del riesgo vascular en personas con dislipemia aterogénica, obtuvo resultados similares.

Otro metaanálisis²⁷⁸ que analizó la relación entre la disminución de colesterol no c-HDL y riesgo de ECV para varias terapias de modificación lipídica, encontró que los fibratos eran los que producían una mayor reducción de los niveles de TG (23-37%), seguidos de la niacina (18-52%), y encontró tanto para las estatinas como fibratos una relación de 1:1 entre el porcentaje de reducción de colesterol no c-HDL y la reducción de enfermedad coronaria. La niacina, sin embargo, incluso en su presentación de liberación prolongada, sigue presentando más efectos adversos que ocasionan un porcentaje importante de abandonos de tratamiento.

Omega-3 en el tratamiento de la HTG

Otra alternativa al tratamiento de la HTG son los ácidos grasos omega-3. Estudios anteriores ya han demostrado el efecto sobre la reducción de los TG promovida por los ácidos omega-3²⁷⁹.

En un metaanálisis²⁸⁰ reciente con 47 ECA y 16.511 pacientes, se observó que una dosis media de 3,25 gr/día de omega-3 produce una reducción de los niveles de TG de 0,34 mmol/L (IC95% de 0,41 a 0,27) (30,24 mg/dl) durante un periodo de tratamiento de 24 semanas en sujetos con HTG. El análisis de meta-regresión reveló que la reducción proporcional de los TG se relacionó tanto con el nivel basal de TG como con el nivel de consumo de omega-3 (DHA o/y EPA), con mayores reducciones con niveles basales de TG más elevados o mayor consumo de omega-3. Los omega-3 no produjeron una reducción significativa del CT o c-LDL. No se observaron efectos adversos importantes, aunque el 55% de los estudios observaron efectos adversos, principalmente gastrointestinales, entre los que tomaron aceite de pescado comparado con los que recibieron placebo.

En otro metaanálisis reciente²⁸¹ se observó también un reducción de los TG de 0,20 mmol/L (18 mg/dl) con los suplementos de omega-3 derivados de algas marinas.

Sin embargo, los ácidos grasos omega-3 no han demostrado disminución del riesgo de eventos cardiovasculares ni de mortalidad total¹⁵⁸. La utilización de omega-3 no redujo la mortalidad cardiaca, la muerte súbita, el infarto de miocardio ni el riesgo de ictus.

Ácido nicotínico en el tratamiento de la HTG

El ácido nicotínico puede reducir los niveles en sangre de TG de un 15% a un 25%²⁸². Los efectos secundarios, fundamentalmente los sofocos, han limitado la utilización del ácido nicotínico en la práctica clínica. Hay que tener en cuenta que en el estudio CPD ²⁸³, el 57% de los pacientes no hicieron una buena cumplimentación del tratamiento.

La EMEA aprobó el uso clínico de una combinación de ácido nicotínico y laropiprant para el tratamiento de la dislipemia mixta e hipercolesterolemia asociado a estatinas para aquellos pacientes que no pudieran controlarse en monoterapia con estatinas o éstas fuesen mal toleradas.

Después de conocerse los resultados preliminares del ensayo clínico HPS-THRIVE²⁸⁴, donde se observó un aumento de la frecuencia de algunas reacciones adversas graves en el grupo tratado con ácido nicotínico y laropiprant, se concluyó que el balance beneficio-riesgo era desfavorable, y se decidió suspender la autorización de la comercialización de este producto en enero de 2013.

Actualmente, el ácido nicotínico sólo está disponible en fórmula magistral.