12. Consideraciones en pacientes diabéticos

En un metaanálisis³⁹ con 13 estudios de cohortes con más de 45.000 pacientes y un seguimiento medio de 13,4 años, se observó que los pacientes con diabetes y sin infarto de miocardio previo tuvieron menor riesgo (43% menos) de desarrollar eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes sin diabetes y con antecedentes de infarto de miocardio (OR: 0,56; IC95% de 0,53 a 0,60). Este metaanálisis no apoya la hipótesis de que la diabetes es un «equivalente de enfermedad coronaria».

El estudio de cohortes prospectivo de Cano y cols.⁴⁰, de 10 años de seguimiento y realizado en población mediterránea, tampoco apoya la equivalencia de riesgo de enfermedad coronaria entre los pacientes con infarto de miocardio y los pacientes diabéticos. Las razones de riesgo ajustadas (HR) de incidencia de enfermedad coronaria a los 10 años (en hombres y mujeres: HR 0,54; IC95% de 0,45 a 0,66 y HR 0,28; IC95% de 0,21 a 0,37, respectivamente) y de mortalidad cardiovascular (en homres y mujeres: HR 0,26; IC95% de 0,19 a 0,36 y HR 0,16; IC95% de 0,10 a 0,26, respectivamente) fueron significativamente menores que en los pacientes con infarto de miocardio. La duración de la diabetes (>8 años), el tipo de tratamiento (insulina frente a dieta o antidiabético oral) o el mal control glucémico (HbA1c>7%) son indicadores de mayor RCV en pacientes diabéticos, siendo el riesgo menor que el de los pacientes con IAM previo.

El riesgo cardiovascular de los pacientes con DM es menor que el de los pacientes con infarto de miocarido previio, incluso en pacientes con diabetes evoluacionada, según una estimación a 15 años realizada ad hoc por los autores del estudio en esta cohorte, para responder a la solicitud del grupo elaborador de esta GPC que quería conocer en qué periodo evolutivo la diabetes podría igualarse en términos de riesgo de eventos cardiovasculares a los pacientes con infarto previo.

La GPC de Osakidetza recomendaba la utilización de la función de riesgo de REGICOR para el cálculo del riesgo coronario en diabéticos, en base a los resultados obtenidos en la cohorte de diabéticos del estudio VERIFICA⁵⁸, donde la predicción de eventos de la función de REGICOR en esta cohorte no difirió de lo observado a los cinco años.

Hay otras ecuaciones de riesgo que se han venido utilizando en pacientes con diabetes que incluyen, además de los factores clásicos de riesgo cardiovascular, otros más específicos de la diabetes, como su duración y la hemoglobina glicada. La más conocida es la UKPDS risk engine. Sin embargo, esta ecuación no está validada en nuestro medio y su utilización podría sobreestimar el verdadero riesgo cardiovascular de nuestra población diabética, como ya ocurrió en un estudio de validación realizado con cohortes de Holanda y Alemania³⁰⁵.

En cuanto al nivel de riesgo a partir del cual iniciar el tratamiento hipolipemiante, en la GPC de Osakidetza fueron los estudios diabéticos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular ^67,306-308 los que se tuvieron en cuenta para establecer de forma arbitraria un punto de corte. En el estudio CARDS, la atorvastatina 10 mg redujo la variable principal, pero los pacientes tenían un RCV alto. El grupo placebo presentaba una incidencia de eventos coronarios agudos de 1,47/100 personas año, es decir, el riesgo a 10 años de esta población estaría alrededor del 15%, lo que se repite en la misma dirección en el subgrupo de diabéticos del estudio HPS. Sin embargo, en los pacientes del estudio ASPEN (que tenían un riesgo más bajo pues tuvieron una baja tasa de eventos cardiovasculares (del 2% a los cuatro años)) no hubo diferencias en la variable principal entre el grupo placebo vs atorvastatina 10 mg. Tampoco se observó ningún beneficio en el subgrupo de pacientes diabéticos sin antecedente de enfermedad cardiovascular del estudio ASCOT-LLA (tasa de eventos coronarios 7,2% a los tres años). De ahí que en pacientes diabéticos se establezca finalmente un punto de corte arbitrario en el 10% a los 10 años.

Para valorar la calidad de la evidencia se elige el metaanálisis de De Vries (309), por estar diseñado específicamente para valorar la eficacia de las estatinas en disminuir eventos cardiovasculares en personas con DM2 sin ECV previo y por ser de buena calidad. Incluye cuatro ECA (ASCOT_LLA, ASPEN, CARDS, HPS) ^67,306-308 y sus resultados muestran que las estatinas reducen los eventos CV y cerebrovasculares mayores (RR: 0,75; IC95% de 0,67 a 0,95), los ictus fatales y no fatales (RR: 0,69; IC95% de 0,51 a 0,92), el infarto de miocardio fatal y no fatal (RR: 0,70; IC95% de 0,54 a 0,90), aunque no la reducción de mortalidad por todas las causas (RR: 0,84; IC95% de 0,65 a 1,09). Tres de los cuatro ECA utilizan atorvasvatina 10 mg y el otro simvastatina 40 mg. Se ha estimado cuál sería el riesgo basal de los pacientes diabéticos incluidos en los tres ECA que obtienen diferencias significativas, que es mayor del 10%, y en algún supuesto incluso del 19% (varones fumadores). Sin embargo, en el estudio ASPEN, que es el único que incluye población mediterránea y en el que las estatinas no han resultado ser eficaces, el RC estaba entre 5-10%³⁰⁶.

El metaanálisis no hace referencia a los efectos adversos, y si se toman en cuenta los ECA de forma individual, no se detectan diferencias significativas en cuanto a casos de rabdomiolisis. De forma paradójica, se ha comprobado que entre los efectos secundarios del tratamiento con estatinas se encuentra la aparición de casos nuevos de diabetes, incluso a dosis bajas de estatinas.

Los resultados de eficacia del metaanálisis De Vries son concordantes con los del subgrupo de pacientes diabéticos, mayoritariamente de tipo 2 y sin enfermedad cardiovascular previa, del metanálisis del CTT de 2008³¹⁰ (RR de eventos vasculares mayores de 0,73; IC95% de 0,66 a 0,82). Este metaanálisis de datos individuales incluye personas diabéticas de 13 ECA (no incluye el estudio ASPEN) y su enfoque es distinto al de Vries, ya que su objetivo es estimar el efecto clínico derivado de la reducción de cada mMol/L de c-LDL. El beneficio absoluto es proporcional al riesgo basal y a la reducción absoluta de c-LDL, por lo que los autores recomiendan considerar el tratamiento con estatinas en todas las personas con diabetes que tengan un riesgo suficientemente alto de eventos vasculares, aunque sin determinar dicho riesgo.

El metaanálisis de Saha 2010³¹¹ analizó la eficacia de los fibratos en pacientes con DM tipo 2, independientemente de si han tenido evento previo o no, mostrando que los fibratos reducen el riesgo de infarto de miocardio no fatal, sin mostrar beneficios en la mortalidad ni efectos significativos en otros resultados cardiovasculares (IAM fatal, angina inestable, revascularización coronaria, mortalidad por todas las causas, riesgo de cáncer o mortalidad por cáncer en pacientes con diabetes tipo 2). En realidad, el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) es el único ECA realizado con fenofibrato en población diabética tipo 2 con valores de c-HDL bajos (38,5 mg/dl) y TG ligeramente elevados (170 mg/dl) e incluye un 22% de pacientes con ECV previa. En este estudio, fenofibrato consigue una disminución de eventos cardiovasculares globales (mortalidad coronaria, IAM, ACVA, revascularización) e IAM no mortales en diabéticos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, sin diferencias en mortalidad coronaria y cardiovascular. Hay que reseñar, no obstante, que el 19,2% de los que toman fenofibrato y el 36% del grupo control comenzaron a tomar estatinas³¹².

La ezetimiba no tiene estudios de morbimortalidad en población diabética.

El estudio ACCORD²¹⁸ ha mostrado que el tratamiento intensivo combinando distintos hipolipemiantes (fenofibrato+simvastatina vs simvastatina+placebo) no disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en su conjunto, ni en cada componente por separado. Tampoco se detectaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la evolución hacia enfermedad renal terminal.

También se ha publicado un estudio de modelos matemáticos³¹³ que analiza la intensificación escalonada de la dosis de estatinas y antihipertensivos con el objetivo de obtener un c-LDL<100 mg/dl junto con cifras PA<130/80 mm Hg en pacientes con diabetes; por un lado, obtuvo un beneficio de 1,5 años de vida ajustados a calidad, pero sólo en un grupo limitado de alto riesgo, y por otro, puede producir daños por los efectos adversos de los fármacos o los riesgos derivados de la polifarmacia.