6. Tratamiento farmacológico

Desde la publicación de la guía de Osakidetza, se han publicado varios metaanálisis que valoran la eficacia de las estatinas en población general en prevención primaria de enfermedad cardiovascular que, a pesar de referir un modesto beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares, manifiestan resultados contradictorios en la reducción de la mortalidad total. Esta discordancia puede deberse a la inclusión de pacientes en prevención secundaria, a diferencias en la proporción de pacientes sin enfermedad cardiovascular, diabéticos o mujeres incluidos en la selección de ensayos interrumpidos prematuramente, en el tiempo de seguimiento, las definiciones de objetivos y de enfermedad (algunos estudios no tienen como objetivo la disminución de eventos clínicos).

A este respecto la colaboración Cochrane publicó en 2011¹⁷⁶ una revisión sobre el tema, cuyos resultados fueron actualizados en 2013¹⁰¹ con la inclusión de cuatro nuevos estudios. Los resultados que se han tenido en cuenta para la valoración de la calidad de la evidencia han sido los que se publican en dicha actualización.

Los resultados de ambas RS fueron concordantes pero sus conclusiones distintas. En la RS 2013 se observa una reducción de la mortalidad total (OR 0,86; IC95% de 0,79 a 0,94; NNT 96), eventos coronarios (RR 0,73; IC95% de 0,67 a 0,80; NNT 56), eventos cardiovasculares (RR 0,75; IC95% de 0,70 a 0,81; NNT 49 (40-66) a los 5 años), de ictus (RR 0,78; IC95% de 0,68 a 0,89) (NNT 155 (106-309) a los 5 años), y de revascularizaciones (RR 0,62; IC95% de 0,54 a 0,72; NNT 96 (78-129)) en los pacientes tratados con estatinas vs placebo. No se encontró un exceso de riesgo de cáncer, rabdomiolisis, miopatía ni de ictus hemorrágico entre los pacientes en tratamiento con estatinas, aunque si se observó un aumento del riesgo de incidencia de diabetes (RR 1,18; IC95% de 1,01 a 1,39; NNH 99 (de 46 a 1778) a los 5 años).

Mientras que en la RS del 2011 los autores concluyen que, a pesar de los resultados, sólo hubo pruebas limitadas que indicaban que la prevención primaria con estatinas podía ser eficaz en función de los costes y mejorar la calidad de vida del paciente y que se debía tener cuidado al prescribir estatinas para la prevención primaria a personas con bajo RCV, en la actualización de 2013 se concluye que la evidencia apoya el beneficio de las estatinas en prevención primaria, incluso en pacientes con bajo riesgo. Esta conclusión se basa en los resultados de la revisión del Colesterol Treatment Trialist’ Collaborators (CTT)¹⁰⁰ de 2012.

Este metaanálisis¹⁰⁰, que incluyó ensayos clínicos tanto en prevención primaria como secundaria con datos de pacientes individuales, se realizó con el objetivo de conocer el efecto de las estatinas en pacientes de bajo riesgo. Según los datos de este estudio, las estatinas reducen el riesgo de eventos vasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, muerte coronaria, ictus, o revascularización coronaria) con un RR de 0,79 (IC95% de 0,77 a 0,81), independientemente de la edad, sexo o nivel de c-LDL basal.

Esta reducción también se produce en los grupos de riesgo de enfermedad CV<5% y <10% a los cinco años, a expensas sobre todo de la reducción en IAM no fatales y revascularizaciones (35% de los eventos vasculares mayores). En los datos agregados de todos los participantes sin historia de enfermedad cardiovascular, las estatinas reducen el riesgo de mortalidad vascular (RR 0,85; IC95% de 0,77 a 0,95) y mortalidad total (RR 0,91; IC95% de 0,85 a 0,97)¹⁷⁷. Sin embargo, la reducción de la mortalidad vascular no se produce en los grupos de menor riesgo (<5% y <10% a los 5 años).

Además, los resultados del CTT se limitan a los pacientes en los que se da una reducción del nivel de LDL de 1mmol/L, variable impredecible que no puede ser utilizada para sugerir qué población se beneficiará del tratamiento. Así, no puede descartarse que personas sin esas reducciones también se beneficien del mismo.

Los datos de mortalidad total son los que generan un mayor grado de discordancia. Sólo el metaanálisis de Ray et al.¹⁷⁸ fue diseñado para analizarse esta variable de resultado final. En una población de 65.229 participantes no se encontró evidencia del beneficio de las estatinas en mortalidad por cualquier causa (RR 0,91; IC95% de 0,83 a 1,01) en una situación de prevención primaria en sujetos de alto riesgo. Los autores de este metaanálisis excluyeron de los estudios de prevención primaria los pacientes con ECV clínicamente manifiesta (3659 pacientes) a partir de datos previamente no publicados obtenidos de los autores de los estudios, proporcionando de esta manera una estimación más segura del efecto de las estatinas en esta población. El metaanálisis del Therapeutics Letter¹⁷⁹ también mostró una reducción no significativa de la mortalidad total (RR 0,93; IC95% de 0,86 a 1,00).

Estos resultados contrastan con los obtenidos en otros metaanálisis^{100, 101, 176, 180-182}. El metaanálisis de Mills¹⁸⁰ encontró una reducción de la mortalidad total (RR 0,93; IC95% de 0,87 a 0,99), mortalidad cardiovascular (RR 0,89; IC95% de 0,81 a 0,98) y eventos CV mayores (RR 0,85; IC95% de 0,77 a 0,95) en los pacientes en tratamiento con estatinas en comparación con placebo. Sin embargo, cuando examinan los estudios que informan de la ocultación de la asignación en la meta-regresión (10 de 20 estudios), el efecto terapéutico tanto en la mortalidad CV como en la mortalidad total desaparece (RR 1,14; IC95% de 1,23 a 1,09). La inclusión de pacientes con y sin enfermedad cardiovascular previa así como la inclusión de ensayos con interrupción prematura antes del tiempo previsto, puede haber llevado a una sobrestimación de los beneficios de las estatinas en la mortalidad total en prevención primaria. En general, los metaanálisis no evalúan los daños asociados a las estatinas (miopatía, disfunción hepática, incidencia de diabetes).

En una revisión sistemática se observa que aunque la iniciación de la terapia con estatinas dentro de los 14 días siguientes a la aparición del síndrome coronario agudo produce tendencias favorables, no reduce significativamente los resultados de la variable compuesta principal (muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) al mes, a los cuatro, ni a los 12 meses de iniciar el tratamiento. Sin embargo, el inicio temprano de la terapia con estatinas reduce de forma significativa la aparición de angina inestable a los cuatro meses tras el síndrome coronario agudo y los procedimientos de revascularización a los 12 meses.

Esta revisión¹⁸³ confirma que el tratamiento temprano con estatinas en el síndrome coronario agudo es seguro, incluso cuando se utilizan dosis altas de estatinas. No obstante, se debe prestar especial atención a los síntomas musculares en estos pacientes, sobre todo en los que están siendo tratados con Simvastatina 80 mg.

Se ha identificado una revisión sistemática que ha sido utilizada para responder a esta pregunta¹⁸⁶.

Previamente se había sugerido que las estatinas son efectivas durante la fase aguda del accidente cerebrovascular isquémico^187,188, aunque en un ensayo posterior ¹⁸⁹ no se confirmó esta hipótesis. El objetivo de la RS identificada¹⁸⁶ era cuantificar los posibles efectos beneficiosos de las estatinas en el tratamiento agudo de los eventos cerebrovasculares isquémicos (tanto los AIT como el accidente cerebrovascular isquémico). Se incluyeron ocho ECA con 625 participantes. Los ocho estudios publicados no aportaron suficientes datos para evaluar los resultados primarios y secundarios programados. Ningún paciente murió a causa de un accidente cerebrovascular isquémico ni de los efectos adversos de los fármacos, hemorragias o infecciones a los 30 días del evento agudo entre los 444 participantes de los seis estudios que informaron sobre estos resultados. El tratamiento con estatinas no redujo la mortalidad por todas las causas a los 30 días del evento agudo en comparación con el placebo o ningún tratamiento (OR 1,51; IC del 95% de 0,60 a 3,81) en los 431 pacientes reclutados en siete estudios. No se presentaron casos de rabdomiolisis en los 274 pacientes reclutados en tres estudios.

En fecha posterior a esta revisión sistemática se ha publicado un metaanálisis de estudios observacionales y ensayos clínicos¹⁹⁰ en el que los datos observacionales sugieren una asociación entre el tratamiento con estatinas antes de inicio del accidente cerebrovascular o dentro de las primeras 72 horas y la mejora de los resultados (mejoría funcional en la escala NIHSS a los 30 y 90 días tras el alta y disminución del riesgo de muerte desde el mes hasta el año tras el ACV), lo que es parcialmente apoyado por datos de los tres ECA. Sin embargo, los autores hacen hincapié en que no se recomienda la prescripción rutinaria de estatinas en la fase aguda de un ACV, puesto que no queda claro si el inicio de tratamiento con estatinas muy temprano después de un accidente cerebrovascular es mejor que hacerlo más tarde durante la estancia hospitalaria del paciente.

Los estudios en curso, como NEUSTART II, EUREKA y STARS07 podrían proporcionar una valiosa información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas en el ictus isquémico agudo en un futuro.

No se han identificado nuevos estudios posteriores a la GPC de Osakidetza¹⁴ que aporten nueva evidencia con respecto a la efectividad de las estatinas en la enfermedad arterial periférica (EAP). Sin embargo, en 2007 se realizó una revisión sistemática cuyo objetivo era determinar si el descenso de los niveles de lípidos era eficaz en reducir la mortalidad por todas las causas, los eventos cardiovasculares y la progresión local de la enfermedad en los pacientes con EAP¹⁹¹.

En esta RS no solo se evaluó la efectividad de la estatinas, sino también la de otro tipo de fármacos como fibratos, ácido nicotínico, resinas de intercambio iónico, ezetimiba, ácidos omega-3 o cualquier otro medicamento utilizado específicamente para reducir niveles de lípidos. Solo tres ECA evaluaban las estatinas de forma específica: dos con simvastatina^192-194 y uno con atorvastatina¹⁹⁵, aunque solo dos ECA^193-195 demostraron que simvastatina y atorvastatina son eficaces de forma significativa en reducir eventos cardiovasculares totales, eventos coronarios totales, ACV totales y procesos de revascularización. Con respecto a estos resultados, hay que tener en cuenta que el mayor peso lo tiene el estudio HPS realizado en 6.748 pacientes entre 40 y 80 años con antecedentes de claudicación intermitente o que hubieran sufrido procedimientos de revascularización arterial periférica, amputación o reparación de un aneurisma. De estos pacientes un 60% tenía antecedentes de enfermedad coronaria, un 8% de enfermedad cerebrovascular y un 23% diabetes. Además, es preciso puntualizar que el beneficio de simvastatina en reducir los eventos cardiovasculares mayores no fue significativo en los pacientes con EAP sin diabetes, ni cardiopatía isquémica, ni ACV (RR 0,86; IC95% de 0,72 a 1,03). Si bien estos resultados eran independientes de las cifras de CT y c-LDL, los autores de esta revisión se decantan por aconsejar el tratamiento con estatinas en aquellos pacientes con EAP y cifras de CT de al menos 135 mg/dl (3,5 mmol/L), puesto que éstas eran las cifras que presentaban los pacientes incluidos en este estudio.

Puesto que las estatinas proporcionan beneficios en pacientes con riesgo aumentado o enfermedad cardiovascular establecida, se ha argumentado que un tratamiento más intensivo con dosis más altas podría proporcionar beneficios adicionales.

Las estatinas a dosis más altas o las estatinas más potentes reducen de forma más intensa los niveles de lípidos. Sin embargo, la reducción de niveles lipídicos es una variable intermedia. La decisión sobre qué dosis de estatina utilizar debería basarse en resultados orientados al paciente. Además, las comparaciones directas entre distintas estatinas para conocer su potencia con respecto a variables clínicamente relevantes son escasas¹⁹⁶.

Un reciente metaanálisis¹⁹⁷, que incluye 10 ensayos clínicos con más de 40.000 pacientes en prevención secundaria de enfermedad cardiovascular y, con un seguimiento medio de 2,5 años y que compara el tratamiento intensivo (atorvastatina 80 mg) con dosis moderadas a bajas (simvastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, lovastatina 5 mg…), no ha mostrado que el tratamiento intensivo reduzca la mortalidad por todas las causas ni la mortalidad cardiovascular. Además, no encontraron una relación lineal entre reducción de LDL y reducción de riesgo CV, tal y como sugieren otros estudios⁹⁹. Sí ha mostrado reducir la variable compuesta de muerte por enfermedad coronaria más infarto de miocardio no fatal (7,1% frente 7,9%; NNT: 125 durante 2,5 años). También se redujeron los infartos no fatales y la variable compuesta de ictus fatales y no fatales.

Este metaanálisis realiza un análisis de subgrupos de los tres ensayos incluidos con pacientes con síndrome coronario agudo (A-Z, PROVE-IT, Coliviccchi et al). En estos pacientes, sí se observó una disminución de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,75; IC95% de 0,61 a 0,91) y mortalidad cardiovascular (RR: 0,74; IC95% de 0,59 a 0,94) con el tratamiento intensivo (simvastatina 40-80 mg, atorvastatina 80 mg) (NNT 119; IC95% de 63 a 1.364). Otros metaanálisis también han encontrado reducción de mortalidad por todas las causas en pacientes con síndrome coronario agudo en tratamiento con dosis intensivas de estatinas^198,199.

Al igual que otros metaanálisis anteriores²⁰⁰, el metaanálisis de la CTT⁹⁹ señala que las dosis intensivas reducen los eventos coronarios mayores, la revascularización coronaria y los ictus isquémicos (no los hemorrágicos o de origen desconocido, donde la diferencia es no significativa). Sin embargo, no hay ensayos que comparen directamente dosis altas de estatinas entre sí en cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares. Igualmente se desconoce el beneficio adicional que tendría tratar con dosis altas de estatinas frente a dosis de simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg.

En otro metaanálisis²⁰¹ se incluyen los tres principales ECA que comparan distintas dosis de estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular estable (IDEAL, TNT, SEARCH), excluyendo pacientes con síndrome coronario agudo. Los resultados son concordantes, puesto que dosis altas de estatinas (atorvastatina 40-80 mg, atorvastatina 80 mg y simvastatina 80 mg) no muestran efecto sobre la mortalidad total frente a dosis de atorvastatina 10 mg, simvastatina 20-mg o simvastatina 20-40 mg), aunque sí se reduce el riesgo de eventos no mortales, fundamentalmente de infarto de miocardio (RR 0,80; IC95% de 0,73 a 0,87), RAR 1,25% (IC 95% de 0,72 a 1,77) y en menor medida de ictus (RR 0,85; IC95% de 0,76 a 0,97) y (RAR 0,58%; IC95% de 0,17 a 0,98). Sin embargo, sí se observan mayores tasas de abandono por efectos adversos en el grupo de estatinas a dosis altas (25 abandonos más por efectos adversos por cada 1.000)²⁰¹. El metaanálisis de Silva²⁰² calcula un NNH de 47 (IC95% de 35 a 68) para el abandono de tratamiento debido a efectos adversos con las estatinas a dosis intensivas en comparación con las dosis bajas. Más del 90% de los participantes de estos tres ECA mostraban buena tolerancia previa a las dosis estándar de estatinas, aunque la población con mayor riesgo de miopatía (ancianos, mujeres, pacientes con bajo IMC o con medicamentos que pudiesen interaccionar) fue excluida o estaba poco representada. A pesar de todo, en el ensayo SEARCH²⁰³ la miopatía fue más frecuente con simvastatina 80 mg frente a 20 mg (0,88% frente 0,03%; NNH: 118 durante 6,7 años; IC95% de 92 a 165). También hubo más casos de rabdomiolisis con la dosis de 80 mg (7 casos 0,12%) frente a ninguno, NNH durante 6,7 años de 862, IC95% de 495 a 3.319)²⁰³. Los aumentos de niveles de transaminasas, tres veces por encima de los niveles normales, fueron también más frecuentes en los ensayos con dosis altas de estatinas (1,5% de los pacientes frente 0,4%)¹⁹⁸. Las dosis intensivas de estatinas se han asociado a un incremento de nuevos casos de diabetes cuando se comparan con dosis moderadas de estatinas. Se ha calculado que con las dosis intensivas de estatinas el NNH por año para un nuevo caso de diabetes es de 498, mientras el NNT para un nuevo caso de evento cardiovascular al año es de 155²⁰⁴.

Hay que tener en cuenta que es probable que estos efectos adversos sean más frecuentes en la práctica clínica, donde las estatinas se prescriben a población de mayor edad, y mayor comorbilidad (insuficiencia renal, alcoholismo…), el seguimiento no es tan estrecho como en un ensayo clínico y donde los pacientes pueden tomar medicamentos que interaccionen con las estatinas (como inhibidores del citocromo P450 u otros hipolipemiantes) y con una duración superior a los ensayos clínicos, por lo que pueden aparecer efectos adversos a largo plazo.

Como limitación de estos metanalisis, algunos de los ensayos incluidos (PROVE-IT, A to Z, Colivicchi) son en pacientes con síndrome coronario agudo, con una fisiopatología distinta a pacientes con enfermedad cardiovascular estable, por lo que los resultados pueden no ser extrapolables a los efectos con posterioridad a la fase aguda. Otra de las limitaciones es que en los ensayos en pacientes con síndrome coronario agudo las comparaciones en la mayoría de los casos han sido frente a dosis más bajas (simvastatina 20 mg o pravastatina 40 mg). En los ensayos en pacientes con ECV estable, de entre los ensayos con mayor número de participantes solo el ensayo TNT comparaba dosis intensivas frente estándar (atorvastatina 10 mg). En el ensayo A to Z e IDEAL, usaban dosis bajas de estatina (simvastatina 20 mg) y en el PROVE-IT usaban una estatina menos potente (pravastatina).

En cuanto al tratamiento con estatinas de individuos que han tenido un accidente cerebrovascular aterotrombótico, el único ECA (SPARCL)¹⁸⁴ diseñado en personas con ictus reciente pero sin antecedentes de enfermedad coronaria se realizó con dosis altas de atorvastatina (80 mg al día). Tras casi cinco años de seguimiento los resultados muestran que, en comparación con placebo, la atorvastatina 80 mg/día disminuye la incidencia de ictus en un 1,9% en términos absolutos (NNT 52; IC95% de 26 a 1.303) y un 22% en términos relativos (HR 0,84; IC95% de 0,71 a 0,99). También se redujeron los eventos cardiovasculares mayores, pero no la mortalidad total o cardiovascular, todas ellas variables secundarias del estudio. Por el contrario, hubo un aumento de un 0,9% en términos absolutos de las hemorragias cerebrales (HR 1,6; IC95% de 1,09 a 2,55) en los pacientes tratados con terapia intensiva.

Posteriormente, se han publicado varios metaanálisis^{102, 205,206} que incluyen, además de los datos del SPARCL, datos de subgrupos de pacientes con ictus y/o AIT previo procedentes de ensayos clínicos realizados en pacientes con enfermedad coronaria o con alto RCV, aunque los resultados van en la misma línea de los obtenidos en el SPARCL.

No se conoce bien el beneficio adicional de las estatinas a dosis intensivas frente a dosis habitualmente utilizadas en clínica (40 mg de simvastatina o equivalente). En pacientes con enfermedad cardiovascular estable, no se han demostrado mejoras en mortalidad total ni cardiovascular. En cuanto a las ventajas con respecto a infartos de miocardio no fatales, se debe tener en cuenta que el tamaño del efecto observado es pequeño. Por otra parte, una valoración global de los resultados implica valorar estos resultados de eficacia junto con los posibles aumentos de efectos adversos y abandonos ya comentados. Puesto que se dispone de ensayos como el HPS, en los que se ha mostrado que simvastatina a dosis de 40 mg al día en comparación con placebo disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad total en un entorno mixto de personas con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo de enfermedad, o el ensayo 4S en prevención secundaria (simvastatina 20-40mg ) con reducción de mortalidad total, disminución de mortalidad coronaria, disminución de eventos CV mayores e incluso disminución de ictus. Las comparaciones de dosis intensivas de estatinas deberían realizarse frente a dosis moderadas de estatinas que se han mostrado de interés en la clínica. Las estatinas a dosis moderadas tienen un mejor historial de seguridad, se toleran mejor y han mostrado reducir los resultados clínicos y centrados en el paciente, incluida la mortalidad general. Por el contrario, las estatinas a dosis altas no son tan bien toleradas y no se han asociado con un beneficio global de mortalidad en comparación con estatinas a dosis moderadas. Una estrategia centrada en el paciente supone la utilización de estatinas a dosis moderadas en la mayoría de los pacientes y un enfoque de decisiones compartidas en casos de aumentar a dosis intensivas según la tolerancia. Actualmente, no hay evidencia suficiente que compense la relación beneficio/riesgo para generalizar el uso de estatinas a dosis intensivas en los pacientes con enfermedad coronaria estable. Por todo esto, el equipo redactor de la guía recomienda el uso de estatinas que han mostrado reducir morbimortalidad coronaria a dosis bien representadas en los ensayos clínicos más relevantes y con un buen coste de tratamiento, como simvastatina 40 mg, atorvastatina 10-20 mg o pravastatina 40 mg.

No se ha encontrado ningún nuevo estudio publicado de forma posterior a la GPC de Osakidetza que compare distintos fármacos hipolipemiantes en prevención secundaria y que evalúe resultados de morbimortalidad coronaria y cardiovascular.

Estatinas

En un metaanálisis publicado posteriormente⁹⁹, que incluye tanto pacientes en prevención primaria como secundaria, en el subgrupo de pacientes con enfermedad coronaria previa se reduce el porcentaje de eventos vasculares por año en un 21% (RR por cada reducción de un mmol/L de LDL de 0,79; IC95% de 0,76 a 0,83) y en un 25% (RR por cada reducción de 1 mmol/L de LDL de 0,75; IC95% de 0,96 a 0,82) en los pacientes con enfermedad vascular no coronaria.

Las guías recomiendan el tratamiento con estatinas en todos los adultos con enfermedad coronaria o equivalente (aterosclerosis no coronaria, aneurisma aórtico). La guía NICE matiza que se deben tener en cuenta factores adicionales como la comorbilidad y la esperanza de vida, y que por lo general se debe iniciar tratamiento con un fármaco con un bajo coste de adquisición (teniendo en cuenta dosis diaria y el precio del producto por dosis).

Diferencias clínicamente relevantes entre estatinas

Existe muy poca evidencia sobre eficacia y seguridad comparada entre distintas estatinas. Algunos ensayos^207-209 han realizado comparaciones directas de dosis altas de atorvastatina (80 mg) con dosis moderadas de estatinas o estatinas menos potentes (simvastatina 20 mg o pravastatina 40 mg), aunque se trataba de estudios que no estaban diseñados para conocer la eficacia relativa de una estatina comparada con otra. Otro estudio comparaba distintas estatinas a las dosis máximas, pero no presentaba como resultado variables clínicas²¹⁰.

A falta de comparaciones directas entre estatinas, se ha publicado un metaanálisis en red que no encuentra diferencias en mortalidad cardiovascular entre las diferentes estatinas²¹¹, datos que concuerdan con estudios anteriores en pacientes en prevencion secundaria^207-209.

Estatinas recientemente incorporadas al mercado

En 2009 se comercializó la rosuvastatina y en 2011 la pitavastatina. En cuanto a la Rosuvastatina, se han evaluado resultados de morbimortalidad frente a placebo en pacientes normocolesterolémicos con insuficiencia cardíaca isquémica de origen sistémico^212,213. A pesar de la importante reducción de c-LDL (45% p<0,001) y de PCR (37% p<0,001), el tratamiento con 10 mg de rosuvastatina no mostró diferencias en la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal ni en ninguno de sus componentes por separado. Tampoco en el ensayo GISSI-HF hubo diferencias en mortalidad ni ingreso hospitalario. En el estudio AURORA²¹⁴, en pacientes en hemodiálisis entre los que el 40% tenían enfermedad cardiovascular, rosuvastatina 10 mg no mostró diferencias significativas en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, IAM no fatal o ictus no fatal.

La pitavastatina ha sido estudiada en pacientes con IC (el 25% con IAM previo) a dosis de 2 mg²¹⁵ (estudio PEARL). En pacientes japoneses y tras un seguimiento de dos años, no mostró mejoras frente a placebo en la variable combinada de muerte cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC). Tampoco hubo diferencias en las variables secundarias (mortalidad total, muerte cardíaca, hospitalización debido a empeoramiento de la ICC, IAM, angina inestable, ictus)

No se han localizado nuevos ensayos sobre el uso de fibratos con resultados de morbimortalidad en pacientes en prevención secundaria cardiovascular desde la publicación de la GPC de Osakidetza. Se ha localizado un metaanálisis²¹⁰) que incluye, además de ensayos ya incluidos en la GPC como el Veterans Affaire High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)²¹⁶ y el Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)²¹⁷, dos nuevos ensayos en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2. Este metaanálisis incluye 18 ensayos, tanto en pacientes en prevención primaria como secundaria (cuatro en prevención primaria, 11 en secundaria y tres en combinación). Los fibratos reducen el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (RR 0,88; IC95% de 0,82 a 0,95), sobre todo el riesgo de eventos coronarios (RR 0,87; IC95% de 0,81 a 0,93) y la reducción de revascularización coronaria (RR 0,88; IC95% de 0,78 a 0,98; n = 15.834), pero no el ictus (RR 1,03; IC95% de 0,91 a 1,16; n = 27.021) o la muerte cardiovascular (RR 0,97; IC95% de 0,88 a 1,07). Los grupos no difirieron en efectos adversos graves por fármacos (RR 1,21; IC95% de 0,91 a 1,61).

El estudio ACCORD²¹⁸ evaluó si el uso de un fibrato (fenofibrato) en combinación con una estatina (simvastatina) reducía el riesgo de eventos cardíacos y accidentes cerebrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y una HbA1c ≥7,5%. Este estudio incluía tanto pacientes en prevención prima ria como secundaria. El grupo de fibratos y el grupo placebo no mostraron diferencias en los resultados combinados de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares o muerte cardiovascular. En cuanto a los efectos adversos, se observaron muy pocos efectos adversos graves: los fibratos modificaron los parámetros de función renal al inicio del tratamiento, pero no hubo un aumento en la tasa de diálisis o enfermedad renal grave, y algunos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios.

Se ha localizado un metanálisis²¹⁹ que incluyó seis ECA de pacientes tanto en prevención primaria como secundaria, con el propósito de determinar la eficacia del tratamiento con fibratos en la reducción del riesgo vascular en pacientes con dislipemia aterogénica. Se concluyó que el tratamiento con fibratos redujo el riesgo de eventos vasculares. Sin embargo, este trabajo tiene una calidad incierta y los resultados se basan en datos de subgrupos no preestablecidos, por lo que las conclusiones de los autores deben ser tratados con precaución.

Acidos grasos omega-3

Un metaanálisis que evaluaba la eficacia de los suplementos de ácidos grasos omega-3 frente a placebo en pacientes en prevención secundaria cardiovascular no muestra evidencia de reducción de eventos cardiovasculares (RR: 0,99; IC95% de 0,89 a 1,09). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad por todas las causas, muerte de origen cardíaco, IAM, IAM fatal, IAM no fatal, angina estable e inestable, ICC o ictus o AIT. La pequeña reducción en mortalidad cardiovascular observada desaparecía al excluir un estudio con graves problemas metodológicos (los grupos diferían en las incidencias de IAM previo y angina)¹⁵¹.

No hubo diferencias significativas en los análisis de subgrupos en función de la duración del tratamiento, la dosis, la calidad metodológica del ensayo, el uso de suplementos de aceite de pescado como tratamiento único, la ubicación del país, antecedentes de enfermedad cardiovascular o el uso concomitante de otros tratamientos.

Ezetimiba

Los resultados de los ensayos clínicos en los que se evalúa el uso combinado de simvastatina y ezetimiba muestran que la adición de ezetimiba consigue una disminución adicional de los niveles de c-LDL frente a estatinas en monoterapia, pero no aportan evidencia sobre la eficacia clínica o morbimortalidad cardiovascular del uso combinado de simvastatina y ezetimiba^220-225.

En el estudio SEAS²²³, realizado en pacientes con estenosis aórtica leve-moderada asintomática (indicación no aprobada para ezetimiba ni estatinas), se evaluó la eficacia para prevenir los eventos cardiovasculares frente a placebo. Se observó que el tratamiento con simvastatina combinada con ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la progresión de la estenosis aórtica o sobre los eventos clínicos cardiovasculares en general, con la excepción de cirugía de bypass de arteria coronaria, que se realizó por lo general en el momento del reemplazo de la válvula aórtica²²³.

En otro ECA (estudio SHARP) en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadío G3b a G5 (filtrado glomerular menor de 45 ml/min/1,73 mz²), sin antecedentes conocidos de infarto de miocardio o revascularización coronaria y en el que sólo el 15% tenía enfermedad cardiovascular, se evaluó la repercusión clínica de la reducción de las cifras de c-LDL. La variable principal fue la aparición de eventos arterioscleróticos mayores (combinación de infarto de miocardio, muerte por causa coronaria, ictus isquémico o cualquier procedimiento de revascularización). La combinación simvastatina más ezetimiba fue más eficaz que placebo para reducir la incidencia del primer acontecimiento cardiovascular grave²²⁶. Sin embargo, los resultados de ese ensayo no son suficientes como para cambiar la recomendación de prescribir simvastatina como fármaco de elección en la práctica clínica habitual.

También se ha publicado el estudio IMPROVE-IT²²⁷, que incluyó 18.144 pacientes ingresados por un síndrome coronario agudo en los 10 días previos. Este estudió valoró si la adicion de ezetimiba a simvastatina reducía eventos cardiovasculares. El 70% de los pacientes habían sido sometidos a una angioplastia percutánea y la duración del estudio fue de siete años. Los pacientes fueron asignados a simvastatina 40 mg/ ezetimiba 10 mg frente a simvastatina 40 mg. Se obtuvo una reducción de la variable principal combinada (mortalidad cardiovascular, eventos coronarios mayores o ictus no fatal) en el grupo simvastatina/ezetimiba en comparacion a simvastatina sola (HR 0,936; IC95% 0,89-0,99), aunque rozando la significación estadística. Esta reducción se obtuvo principalmente por la reducción de infarto no fatal e ictus no fatal.

No se obtuvieron diferencias en mortalidad total ni en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos (ezetimiba vs placebo). Además, los cambios en el protocolo, las deficiencias en el análisis estadístico, el significado clínico cuestionable de las diferencias observadas entre los dos tratamientos, ponen en entredicho los resultados de este ensayo clínico.

Una revisión sistemática sobre la eficacia comparativa de la terapia combinada frente a la monoterapia con estatinas a dosis elevadas para el tratamiento de la dislipemia en pacientes adultos con alto riesgo de enfermedad coronaria concluye que las evidencias disponibles que apoyarían el uso de las terapias combinadas frente al uso de estatinas en monoterapia a dosis elevadas son insuficientes²²⁸.

Evidencia científica

Diabetes

Dosis moderadas de estatinas versus placebo

En el año 2001, el estudio WOSCOPS²³¹ señalaba una disminución en los nuevos casos de DM en los pacientes tratados con pravastatina. Posteriormente, se sugirió que este efecto secundario sólo se presentaría en aquellos pacientes en los que se utilizaban dosis altas de estatinas. Sin embargo, en el año 2008, en el estudio JUPITER con rosuvastatina se observó el efecto contrario²³².

En el año 2009 se publicó la primera RS que concluyó que no existían suficientes datos para sacar conclusiones²³³. En el año 2010 se publicó una nueva RS en la que la se recogían todos los estudios incluidos en la revisión anterior, que además logró recuperar los datos sobre nuevos diagnósticos de DM ocurridos tras iniciar el tratamiento con estatinas de otros siete ECA²³⁴.

La RS seleccionada presenta una calidad baja, debido a que algunos de los ensayos que incluye no son doble ciego y a que ninguno de ellos fue diseñado para detectar los efectos secundarios. Aunque entre los 13 estudios suman cinco diferentes tipos de estatinas, se consideró adecuada la combinación de estudios debido a la homogeneidad del efecto y de los resultados obtenidos. Los métodos de detección de la DM fueron distintos: informada por el médico, criterios estándar y/o medicación antidiabética. El resultado obtenido detectó un aumento de la aparición de nuevos casos de DM con una OR de 1,09 (IC95% de 1,02 a 1,17) lo que se concretaba en el diagnóstico de un nuevo caso de DM por cada 225 pacientes tratados con estatinas durante cuatro años. No se encontraron diferencias entre las diferentes estatinas²³⁴.

En el mismo sentido fueron los resultados de una RS de estudios de cohortes y un estudio de cohortes realizado en Nueva Zelanda, ambos publicados en 2013^235,236. La primera incluía 471.250 pacientes no diabéticos tratados con estatinas, en los que detecta un aumento de DM en los pacientes tratados con atorvastatina (HR 1,22; IC95% de 1,15 a 1,29), simvastatina (HR 1,10; IC95% de 1,04 a 1,17) y rosuvastatina (HR 1,18; IC95% de 1,10 a 1,26) cuando se comparaban con pravastatina. Esto no sucede en el caso del tratamiento con fluvastatina (HR 0,95; IC95% de 0,81 a 1,11) o lovastatina (HR 0,99; IC95% de 0,86 a 1,14²³⁵). El estudio de cohortes realizaba una comparación en la aparición de DM entre cuatro cohortes en las que en una de ellas se tomaba diclofenaco, no relacionada con la aparición de DM, otra tomaba antihipertensivos con riesgo alto de desarrollar DM (tiazidas y beta-bloqueantes), una tercera antihipertensivos con riesgo bajo de generar (DM, IECA, ARA II y calcioantagonistas) y la última que tomaban estatinas. El riesgo en HR a seis años de desarrollar DM después de ajustar por edad, sexo y raza (tomando al diclofenaco como referencia) era de 1,59 (IC95% de 1,15 a 2,20) para los beta-bloqueantes y las tiazidas, 2,32 (IC95% de 1,74 a 3,09) para IECA, ARA II y calcioantagonistas y 3,31 (IC95% de 2,56 a 4,30) para las estatinas.

Altas dosis de estatinas versus dosis moderadas

No menos importante sería saber si existe diferencias entre el número de los nuevos casos de DM diagnosticados con dosis altas comparado con dosis moderadas de estatinas. La RS de Preiss²⁰⁴ incluyó cinco ECA de una calidad aceptable de los que recuperaron los datos sobre los nuevos casos de DM aparecidos durante la duración del ensayo en cada uno de los grupos, ya que solo uno de los estudios incluía esta variable entre sus resultados²³⁷. La conclusión es que las dosis diarias altas de estatinas (atorvastatina 80 mg, simvastatina 80 mg, simvastatina 40) conllevan un mayor riesgo de aparición de DM que las dosis moderadas (pravastatina 40 mg, atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg), con una OR de 1,12 (IC95% de 1,04 a 1,22), lo que significaba el diagnóstico de dos casos anuales más de DM cuando se tratan 1.000 pacientes. No se detectaron tampoco diferencias entre simvastatina o atorvastatina, que fueron las estatinas utilizadas a altas dosis en los estudios.

En el año 2013 se publicó un metaanálisis en red en el que se intenta diferenciar el efecto sobre la aparición de la DM de distintas estatinas²³⁸. El estudio cumple los estándares de calidad de este tipo de metaanálisis que, no obstante, en cuanto a su metodología está todavía en su fase inicial de desarrollo y, por tanto, sujeto a posibles variaciones en el futuro²³⁹. Las dosis altas de estatinas incluidas en este estudio son: atorvastatina 80 mg, lovastatina 20-40 mg, pravastatina 40 mg, rosuvastatina 20 mg y simvastatina 40 mg. Las dosis moderadas están representadas por: atorvastatina 10 mg, pravastatina 10-20 mg y rosuvastatina 10g. Sus resultados reafirmaron los del estudio de Preiss²⁰⁴, apuntando a que las estatinas con más riesgo de producir DM cuando se utilizan en dosis alta serían rosuvastatina y simvastatina y las de menor riesgo pravastatina y atorvastatina. También el metanálisis de Naci y col. reforzó estos resultados²⁴⁰.

Cáncer

Aunque existen varios metaanálisis^229,241-243) ninguno de ellos es de calidad elevada, ya que en todos los casos los resultados están obtenidos de ECA no diseñados para detectar la incidencia de cáncer como objetivo principal.

Se ha elegido el metaanálisis de Bonovas y cols.²⁴¹, por incluir el grupo más numeroso de ECA y porque su evaluación de la calidad de los estudios es la más explícita. Este metaanálisis recuperó 35 estudios, incluyendo todos aquellos de duración superior a seis meses que aportaban datos sobre incidencia o al menos mortalidad por cáncer. Reunieron datos de un total de 109.143 individuos, y con un seguimiento medio de 4,5 años. No detectaron heterogeneidad entre los estudios y no fue posible descartar la existencia de riesgo de publicación de pequeños estudios que hallen una relación a favor de la aparición de cáncer por parte de las estatinas. No se encontraron diferencias significativas entre el grupo control y el que tomaba estatinas (RR de 0,99; IC95% de 0,94 a 1,04). Al realizar los cálculos con los estudios de más 3.000 pacientes y de una duración superior a los tres años tampoco se encontraron diferencias (RR 1,01; IC95% de 0,96 a 1,07).

En la metarregresión que realizaron, el único aspecto que influyó en la aparición de cáncer aumentándolo, era la mayor edad de los participantes en el estudio (RR 1,14; IC95% de 1,05 a 1,23). Esta asociación desaparecía al excluir el estudio PROSPER, que fue realizado en pacientes más ancianos.

El resto de los metaanálisis de ECA revisados presentan algunas diferencias entre ellos, ya sea por los criterios de inclusión o exclusión o el tipo de procedimiento elegido para realizar los análisis estadísticos. Sin embargo, todos encontraron que no había diferencias significativas en la aparición de cáncer entre ambos grupos. El trabajo de Dale y cols. revisa por separado la mortalidad por cáncer y el resultado es igualmente no significativo con un OR de 1,01 (IC95% de 0,93 a 1,09^229,242). Tampoco los estudios observacionales de la publicación de Dale y cols., ni en la de Kuopplala y cols. que analizaba conjuntamente ECA y observacionales, detectaron diferencias significativas^242,243.

Respecto a las diferencias entre las distintas estatinas analizadas, ninguno de los estudios que revisa este aspecto encontró diferencias^241-243.

Los resultados de un reciente metaanálisis vendrían a reforzar estos hallazgos, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas, tanto al utilizar la metodología clásica como la metodología de los metaanálisis en red²⁴⁰).

Hemorragia intracraneal (HIC)

En 1995, una revisión de 45 estudios de cohortes que englobaban un total de 450.000 pacientes con 5-30 años de seguimiento (media de 16 años) y que incluían a 13.397 pacientes con un ACV²⁴⁴, no hubo asociación entre los niveles séricos de colesterol y ACV tras ajustar el análisis por edad, excepto en los menores de 45 años. Esta asociación no estuvo relacionada con otros ajustes, ni por sexo, ni por TAD, ni por historia previa de enfermedad coronaria o etnia. La cuestión es que en estos estudios no se especificó el perfil del ACV, por lo que se podría estar enmascarando la asociación positiva entre ACV de perfil isquémico y colesterol, y la negativa entre éste y los ACV de perfil hemorrágico²⁴⁴.

Más tarde, en dos estudios en individuos asiáticos se encontró que el descenso de CT se asociaba con una tendencia no significativa de disminución de riesgo de ACV de perfil isquémico y con un aumento en el riesgo de aparición de ACV de perfil hemorrágico^245,246.

Hasta que en 2006 no aparecieron los resultados del ensayo SPARCL y su posterior análisis post-hoc^19,20, los estudios no habían encontrado una evidencia consistente que respaldara que la dislipemia fuese un factor de riesgo robusto para los ACV de perfil isquémico, ni tampoco el que existiera una fuerte asociación entre niveles bajos de CT y la aparición de HIC o ACV de perfil hemorrágico.

El SPARCL es el primer ensayo que demostró el descenso de riesgo de ACV isquémico recurrente con estatinas en 4.731 pacientes ambulatorios con historia previa de ACV o AIT, pero sin enfermedad coronaria conocida¹⁸⁴. Se trata de un ensayo en el que se compara la efectividad de atorvastatina 80 mg/día frente a placebo. Entre los criterios de inclusión se encontraba un LDL-C entre 100-190 mg/dL (2,6-4,9 mmol/L). El promedio de LDL-C y CT fue de 133 y 212 mg/dL (3,4-5,5 mmol/L). Se incluyeron pacientes con ACV de perfil hemorrágico si se consideraba que tenían riesgo de ACV de perfil isquémico. Se excluyeron aquellos que presentaban fibrilación auricular, otros problemas de embolismo de origen cardíaco o hemorragia subaracnoidea. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años.

A pesar del beneficio general demostrado del tratamiento con atorvastatina en la reducción de riesgo de ACV, un análisis post-hoc encontró que el tratamiento con esta estatina se asoció con un incremento en el riesgo de ACV de perfil hemorrágico (HR de 1,66; IC95% de 1,08 a 2,55) y con una reducción del riesgo para ACV de perfil isquémico (HR 0,78; IC95% de 0,66 a 0,94). Si bien estos datos no demostraban que el tratamiento con estatinas aumentaba el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en todos los pacientes con ictus previo o ictus hemorrágico previo, es congruente con la evidencia epidemiológica hasta entonces disponible que sugería una asociación inversa entre el colesterol y el ictus hemorrágico.

En el estudio HPS¹⁸⁵, el tratamiento con simvastatina 40 mg comparado con placebo se asoció con una reducción significativa de primer ACV (4,3% vs 5,7%), reflejando una reducción del 28% en los ACV de perfil isquémico pero sin haber diferencia aparente en los ACV hemorrágicos. La reducción de ACV se hizo significativa a partir del segundo año de los cinco que duró el estudio.

Un estudio de cohortes retrospectivo de 2012²³⁰ con 17.872 individuos americanos de más de 65 años y que habían iniciado tratamiento con estatinas tras un ACV de perfil isquémico, no encontró diferencias que apoyaran la hipótesis de un mayor riesgo de sangrado en pacientes tratados con estatinas que en los no tratados.

Tres metaanálisis posteriores, en los que se evaluaba el tratamiento con estatinas, no encontraron un mayor riesgo de ACV de perfil hemorrágico^99,102,247. En uno de ellos¹⁰², con 11 ensayos, se encontró un riesgo despreciable de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de tratamiento con estatinas (RR 1,03; IC95% de 0,75 a 1,41). En otro metaanálisis del CTT⁹⁹ seleccionaron 26 ensayos, encontrándose una tendencia no significativa hacia un aumento del riesgo de HIC (RR 1,15; IC95% de 0,93 a 1,41). En el tercer metaanálisis no se encontró ninguna evidencia de aumento de riesgo de HIC²⁴⁷.

En el metaanálisis más reciente, que incluye 31 ensayos²⁴⁸, y en el que comparado con el metaanálisis de Hackam²⁴⁷ seleccionaron algunos ensayos clínicos más, se asoció el tratamiento activo con estatinas con un aumento no significativo del riesgo para HIC (OR 1,08; IC95% de 0,88 a 1,32; p=0,4687), que no se relacionó con el porcentaje de descenso ni con el nivel de c-LDL conseguido. Los autores concluyeron que el tratamiento con estatinas no se asoció a un aumento significativo de HIC, y que sí se asoció con reducciones significativas de ACV y de muerte, negando así el potencial riesgo para cualquier HIC.

Miopatía y rabdomiolisis

Uno de los problemas para conocer la incidencia de la miopatía es la existencia de distintas definiciones.

Un metaanálisis de 21 ensayos clínicos con 180.000 personas-año de seguimiento encontró que la miopatía, definida por síntomas musculares y niveles de creatina quinasa (CK) 10 veces por encima del límite superior al normal (LSN), se produce en cinco pacientes por cada 100.000 personas-año. La rabdomiólisis, definida como niveles de CK por encima de 10.000 UI/l o 10 veces por encima del LSN, con elevación de creatinina sérica o con necesidad de terapia de hidratación, se dio en 1,6 pacientes por cada 100.000 personas-año⁶⁹, aunque es probable que en la práctica clínica la incidencia sea superior a la encontrada en los ensayos clínicos. En cuanto al riesgo de mortalidad por rabdomiolisis, éste se ha estimado en 0,3 por 100.000 personas-año²⁴⁹.

La incidencia de rabdomiolisis es relativamente rara. Algunos estudios observacionales sugieren que la miopatía puede ocurrir en un 5 a 10% de los pacientes que toman estatinas²⁵⁰. En tres estudios observacionales la incidencia de hospitalización por rabdomiolisis fue de 0,246, 0,3 y 0,66 casos por 10.000 personas-año^251-253.

En otro estudio de cohortes prospectivo²⁵⁴, la incidencia de eventos miopáticos moderados o graves (diagnóstico de miopatía o rabdomiólisis o concentración de creatina quinasa de cuatro o más veces el límite superior de lo normal) por cada 10.000 personas año fue de 1,08 (IC95% de 0,99 a 1,18) en mujeres y 1,96 (de 1,84 a 2,10) en hombres. El NNH para un caso adicional de miopatía moderada a severa en cinco años fue 259 (de 186 a 375) en mujeres y de 91 (de 74 a 112) en hombres. No se observaron diferencias significativas con todas las estatinas, ni entre las distintas estatinas (simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina). El riesgo fue más alto durante el primer año de inicio de tratamiento. El aumento persistió durante el tratamiento, así como a los tres años tras suspender el tratamiento.

Una revisión sistemática que incluía estudios de cohortes, ensayos clínicos aleatorizados, notificaciones voluntarias a las autoridades nacionales e informes de casos publicados, encontró que para las estatinas, excluida cerivastatina, la incidencia de rabdomiólisis en dos estudios de cohortes fue de 3,4 (1,6 a 6,5) por cada 100.000 personas-año, una estimación que concuerda con los datos de otros 20 ensayos. El 10% de los casos fueron fatales. La incidencia fue aproximadamente 10 veces mayor cuando se usó gemfibrozilo en combinación con estatinas. En el 60% de los casos, además de una estatina tomaban también fármacos que inhiben la CYP3A4 (especialmente eritromicina y antifúngicos azoles) y el 19% fibratos, principalmente gemfibrozilo. La incidencia de miopatía en pacientes tratados con estatinas en los estudios de cohorte, y apoyado por los ECA, fue de 11 casos por cada 100.000 personas-año⁶⁹.

El riesgo de rabdomiólisis parece estar relacionado con la dosis. En un metaanálisis de ensayos clínicos⁹⁹, el exceso de rabdomiólisis observado fue de 4 (EE de 2) por cada 10.000 en los ensayos con estatinas con dosis intensivas frente a dosis menos intensivas, en comparación con 1 (EE de 1) por cada 10.000 en los ensayos de estatina a dosis estándar versus placebo/control. Todos los casos de exceso de rabdomiolisis con terapia intensiva se dieron con simvastatina 80 mg. Estos resultados son concordartes con los observados en otros estudios²⁵⁵, así como con los resultados del ensayo SEARCH²⁵⁶, donde el NNH para miopatía con 80 mg de simvastatina frente a 20 mg fue de 114, y con el ensayo A to Z²⁵⁷, donde se observaron más casos de miopatía con dosis altas (NNH para miopatía con simvastatina 80 mg fue de 278). A pesar de que los estudios que relacionan aumento de miopatía con la dosis se han realizado con simvastatina, la miopatía ocurre con todas las estatinas y no hay evidencia que sugiera que una estatina sea superior a otra a nivel poblacional, por lo que otras estatinas podrían tener este riesgo a mayores dosis.

Por lo tanto, aunque diversos estudios sugieren que el daño muscular provocado por las estatinas puede estar relacionado con la dosis, no existen estudios que cuantifiquen adecuadamente el riesgo al utilizar dosis intensivas de estatinas.