7. Salud sexual y reproductiva

En la RS de Smyth et al.⁶⁹⁸ de los resultados del embarazo en mujeres con LES (37 estudios, n=1842 mujeres afectadas de LES, 2751 embarazos), se realizó también un MA de la asociación entre la NL y los resultados adversos del embarazo.

La NL activa se asoció con hipertensión materna (P<0,001) y con prematuridad (P=0,02). La historia de nefritis se relacionó con hipertensión materna (P<0,001) y con preeclampsia (P=0,017) Asimismo, se asoció la presencia de AAF con hipertensión (P=0,029), con prematuridad (P=0,004) y con pérdida fetal (P=0,016).

Los mismos resultados se encontraron cuando se analizó específicamente el subgrupo de los pacientes con nefropatía lúpica, probada mediante biopsia (n=272).

En el estudio prospectivo multicéntrico de Le Thin Houng et al.⁶⁹⁹ se valoraron los resultados de 103 embarazos en 84 mujeres afectas de LES (periodo de seguimiento: 1987-1992)

Como predictores de pérdida fetal, se encontraron la historia de proteinuria >5 g/día y la ausencia de anticuerpos anti-Ro (P<0,05). No fueron parámetros de predicción de pérdida fetal la historia de pérdida fetal previa, la historia de convulsiones o psicosis, la historia de lupus en la infancia, la actividad del lupus al principio del embarazo, la proteinuria en el embarazo (≥0,5 mg/día), la hipertensión, la hiperuricemia (≥ 300 µmol/l), los niveles bajos de C4 o C3, los anticuerpos anti-ADN, la presencia de anticoagulante lúpico, el uso de prednisona (≥ 20 mg/día) o el uso de aspirina.

Predictores de prematuridad fueron la historia de pérdida fetal, la actividad del LES al principio del embarazo, la hipertensión y el tratamiento con prednisona (≥ 20 mg/día) durante el embarazo (P<0,05). No se encontró relación entre prematuridad y LES en la infancia, historia de proteinura (>0,5 g/día), hiperuricemia (≥ 300 µmol/l), la trombocitopenia, los niveles bajos de C3 o C4, los anticuerpos anti-ADN, los AAF y el uso de aspirina.

En lo que respecta al retraso en el crecimiento Intrauterino, se hallaron los siguientes predictores: actividad lúpica al principio del embarazo (P<0,05), niveles bajos de C3 o C4 (P<0,05), hipertensión (P<0,06) y ausencia de anticuerpos anti-Ro (P<0,01). No se observó relación entre el retraso en el crecimiento Intrauterino y proteinuria (>0,5 g/día), hiperuricemia (≥ 300 µmol/l), los anticuerpos anti-ADN, AAF, el tratamiento con aspirina o el tratamiento con prednisona (≥ 20 mg/día).

En 2005, Clowse et al.⁷⁰⁰ evaluaron el impacto de la actividad de la enfermedad durante el embarazo en las tasas de abortos espontáneos, la edad gestacional al momento del parto y la tasa de bebés pequeños para la edad gestacional en una cohorte prospectiva (n=267 embarazos).

Las mujeres con alta actividad tuvieron menos nacidos vivos (77 vs. 88% en aquellas con baja actividad, P=0,063), menos embarazos a término (26 vs. 61% en aquellas con baja actividad, P<0,001) y más pérdidas fetales (42 vs. 11% en aquellas con baja actividad, P<0,0001).

Un estudio observacional italiano con 100 pacientes portadoras de anticuerpos anti-Ro encontró una prevalencia de bloqueo cardíaco congongénito del 2%. Los dos casos de bloqueo se detectaron en las semanas 20 y 22 de gestación⁷⁰¹.

Varios documentos contienen recomendaciones de expertos en relación a la planificación del embarazo en mujeres con LES^697,702,703. En ellas se establecen una serie de contraindicaciones para la gestación, como la presencia de hipertensión pulmonar o de daño orgánico grave (renal, cardiaco o pulmonar). Además, se recomienda que el lupus esté en remisión durante al menos seis meses antes de intentar el embarazo y que se lleve a cabo una consulta pregestacional, en la que se actualice la información sobre embarazos y complicaciones previas, se determine el grado de afección orgánica y el perfil de autoanticuerpos (de particular importancia los AAF y anti-Ro) y se ajuste el tratamiento para incluir fármacos seguros durante el embarazo. Lamentablemente, una buena proporción de pacientes se presentan ya embarazadas. En ellas se debe hacer una evaluación completa tan pronto como se reconozca el embarazo.

Carmona et al.⁷⁰⁵ analizaron la evolución del embarazo en 46 pacientes con LES desde el punto de vista clínico, analítico y con ecografías seriadas así como ecocardiografía fetal (tiene en cuenta todo lo detallado en la gráfica anterior).

El protocolo de manejo incluyó: 1) planificar la concepción para cuando la enfermedad esté inactiva; 2) visitas frecuentes de seguimiento por un equipo formado por un experto en enfermedades autoinmunes y un obstetra; 3) realización de ecografías secuenciales, estudio Doppler y ecocardiografía fetal; 4) evaluaciones seriadas de la situación inmunológica de la madre; 5) pautar aspirina a dosis bajas desde el primer mes de gestación hasta el momento del parto en el caso de mujeres con AAF positivos.

Los autores concluyen que la gestación en las pacientes con LES no debe considerarse como una condición de riesgo inaceptable para la madre y/o el feto siempre y cuando se planifique y las pacientes sean manejadas por un equipo multidisciplinar.

El estudio de Mintz et al.⁷⁰⁶ buscó definir la relación recíproca embarazo-LES para reducir la morbimortalidad materna y las pérdidas fetales. Recogieron los datos de 102 gestaciones en 75 pacientes de forma prospectiva de 1974-1983. Por parte del reumatólogo, se realizaba una visita basal, después mensual hasta el sexto mes y después cada dos semanas hasta el parto. Se realizaron visitas mensuales en el postparto. Por parte del obstetra, se realizaba una visita cada dos semanas en primer y segundo trimestres y después semanalmente hasta el parto.

Concluyen que en las pacientes con LES, el cuidado planificado durante el embarazo por parte de los reumatólogos, obstetras y neonatología puede reducir la elevada morbimortalidad de madres y fetos.

Un estudio de 116 embarazos analizó la utilidad de la ecografía Doppler placentaria de segundo trimestre en mujeres con LES y/o SAF. Dieciséis embarazos finalizaron en aborto antes de la realización del primer Doppler, por lo que el análisis final se restringió a 100 pacientes. Las 72 pacientes con dos estudios Doppler normales dieron a luz un niño vivo, el 88% de las mismas sin complicaciones obstétricas (bajo peso, preeclampsia o prematuridad). Por el contrario, solo el 27% de las 18 mujeres con Doppler anormales dieron a luz a término sin complicaciones. En el análisis multivariante, el Doppler de arterias uterinas anormal en el segundo trimestre fue el único factor predictivo de pronóstico fetal adverso (OR= 13,84; IC95%: 3,41–56,16; P=0,001)⁷⁰⁷.

En la RS de ECA y estudios observacionales realizada por Ruiz-Irastorza et al., cuyo objetivo fue analizar toda la evidencia publicada de los efectos beneficiosos y adversos de los antipalúdicos en LES, se incluyen datos sobre la eficacia y toxicidad de HCQ y CQ en mujeres embarazadas³²⁷.

Un ECA y dos estudios de cohortes valoraron la actividad del LES durante el embarazo. La RS evaluó como alta la calidad de la evidencia que soporta una reducción de la actividad del LES en pacientes que toman antipalúdicos, incluido el periodo de embarazo.

Respecto a la seguridad (10 estudios, 275 embarazadas tomaron HCQ y 36 CQ), en ningún caso se informó sobre toxicidad ocular o auditiva y no se observó una mayor frecuencia de malformaciones congénitas entre los expuestos en comparación con los no expuestos.

En el estudio observacional prospectivo de Clowse et al.⁷⁰⁸, recogido en la RS de Ruiz-Irastorza et al.⁶⁹³, se analizó de forma específica el efecto de la suspensión de la HCQ en la actividad del LES en el embarazo. Las tasas de reagudización observadas entre las que no tomaron HCQ en los tres meses previos y durante el embarazo (grupo 1, n=163 embarazos), las que tomaron HCQ durante el embarazo (grupo 2, n=56 embarazos) y las que suspendieron la HCQ en los tres meses previos o en el primer trimestre del embarazo (grupo 3, n=38 embarazos) fueron 36% vs. 30% vs. 55%, respectivamente (P=0,053).

En una RS dónde se sintetiza la evidencia publicada sobre la seguridad de los antipalúdicos durante el embarazo, centrándose en la toxicidad ocular en la descendencia (588 niños expuestos a CQ o HCQ de 337 madres con enfermedad reumática, sobre todo LES, y 251 con malaria), de un total de 12 estudios incluidos, en cinco (n=251 niños expuestos) se realizó evaluación clínica de la función visual, no encontrándose anomalías visuales según lo informado por la madre, por el médico general o por el pediatra⁷⁰⁹.

En cuatro estudios (n=59) se llevó a cabo un examen oftalmológico en detalle en el primer año o más tarde y se informó de resultados normales en todos los casos. Los estudios de electrorretinografía llevados a cabo en tres pequeñas cohortes de niños expuestos prenatalmente a antipalúdicos (n=31) mostraron resultados normales excepto en tres lactantes de 3-7 meses de edad, los cuales fueron sometidos a un estudio de fondo de ojo cuando tuvieron cuatro años de edad no apreciándose en ese momento anomalías.

En otra RS identificada se revisó y evaluó la literatura reciente sobre la seguridad de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) usados en el embarazo. Se recogieron estudios de seguimiento a embarazadas en tratamiento con HCQ o CQ frente a placebo (un ECA y siete estudios observacionales)⁷¹⁰.

No se observaron alteraciones visuales ni auditivas en toda la cohorte de recién nacidos vivos (n=224) con periodos de seguimiento que variaron entre los nueve meses y los 19 años. Ningún estudio de los incluidos encontró relación entre toma de HCQ o CQ y anormalidades visuales ni auditivas, ni tampoco un mayor riesgo de malformaciones congénitas entre los expuestos a estos fármacos frente a los no expuestos.

Las mujeres que se comunicaron con el Servicio de Información sobre Teratología israelí, por exposición gestacional a HCQ entre los años 1998 y 2006 (69% LES), se incluyeron en el estudio observacional prospectivo de Diav-Citrin et al.⁷¹¹ para evaluar la tasa de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a HCQ en comparación con un grupo sin exposición a agentes teratogénicos. Este grupo control fue seleccionado al azar de mujeres que contactaron dicho servicio de información durante el embarazo expuestas a agentes que se sabe que no son teratogénicos, en un marco de tiempo similar. En cuanto a anomalías mayores valoradas en el seguimiento del embarazo y durante el primer año de vida, se observaron 7/97 en el grupo de expuestos y 15/440 en el grupo de no expuestos, diferencia cercana a la significación estadística (P=0,094). Respecto a anomalías sin entidad genética, cromosómica o infecciones congénitas se presentaron 5/95 en el grupo de expuestos frente a 15/440 en el grupo control (P=0,355).

No existe información sobre la seguridad de la mepacrina en el embarazo.

Un reciente estudio ha comparado las complicaciones obstétricas de 513 pacientes con criterios de SAF obstétrico, sin trombosis previas, tratadas con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular (HBPM) + ácido acetilsalicílico (AAS) con las del grupo control formado por 791 pacientes, con historia previa de abortos de repetición o muertes fetales, sin AAF y sin tratamiento⁷¹⁴. La tasa de nacidos vivos en el embarazo estudiado fue del 69% y 68%, respectivamente, con un 84% y 85%, respectivamente, de las que superaron la 10ª semana de embarazo. Sin embargo, la frecuencia de complicaciones placentarias (preeclampsia, desprendimiento de placenta, retraso del crecimiento intrauterino) fue mayor en las pacientes con SAF tratadas que en el grupo control (25% vs. 17%; P=0,0032).

Una RS analizó en 2002 el efecto de diferentes agentes en la prevención de pérdidas obstétricas en mujeres con abortos y/o muertes fetales y AAF⁷¹⁵. Se incluyeron finalmente 10 ECC, comparando AAS con placebo o tratamiento habitual (n=3), AAS frente a AAS + heparina no fraccionada (n=2), AAS + heparina a bajas dosis frente a AAS + heparina a altas dosis (n=1), prednisona + AAS frente a AAS o placebo (n=2), prednisona + AAS frente a AAS + heparina (n=1) e imnunoglobulinas + heparina + AAS frente a placebo + heparina + AAS (n=1). Los autores concluyeron que únicamente la comparación AAS + heparina vs. AAS mostraba una diferencia estadísticamente significativa (RR= 0,46; IC95%: 0,29-0,71).

Un MA con metaregresión analizó cinco ECA o con asignación consecutiva de tratamiento en lo que se comparaba el efecto de añadir HBPM a AAS en mujeres con pérdidas obstétricas recurrentes y AAF. Los autores concluyeron que las pacientes tratadas con terapia combinada mostraron una mayor frecuencia de niños nacidos vivos (RR= 1,3; IC95%: 1,04-1,63). También se observó una tendencia no significativa en reducción de preeclampsia en tanto que no se observaron diferencias en la tasa de prematuridad ni en el peso al nacimiento⁷¹⁶.

Ziakas et al. publicaron en 2010 un tercer MA que analizó de forma separada los estudios que compararon AAS sola con heparina no fraccionada (n=3) y con HBPM (n=2). Solo se observó una reducción significativa en la tasa de abortos tempranos con la combinación AAS + heparina no fraccionada (RR= 0,26; IC95%: 0,14-0,48). No se encontraron diferencias significativas entre AAS y AAS + HBPM en abortos tempranos ni entre ninguna de las terapias combinadas y AAS en el número de muertes fetales⁷¹⁷.

Pese a la llamativa uniformidad de los resultados de las tres RS, hay una serie de factores que limitan de forma importante la conclusión de que el tratamiento combinado con AAS y heparina debe administrarse a todas las mujeres con SAF obstétrico. Por un lado, los ECC en los que se sustenta la diferencia a favor de la terapia combinada son los mismos en las tres RS. Se trata de dos ECC realizados en la década de los 90, con importantes limitaciones en cuanto al perfil obstétrico e inmunológico de las pacientes, ya que un número significativo de las pacientes no cumplen criterios estrictos de SAF. Además, en uno de ellos el tratamiento no se asignó de forma aleatoria, sino consecutiva⁷¹⁸. De hecho, la principal discrepancia entre los diferentes ECC radica en el grupo tratado con AAS, que en los citados ECC obtuvo unos resultados muy inferiores a los que se han observado en la práctica totalidad de estudios con asignación al azar y observacionales. Por otro lado, es llamativa la ausencia de diferencias entre el tratamiento con AAS o combinado a partir del primer trimestre. Todo ello lleva a cuestionar el tratamiento combinado universal en mujeres con SAF obstétrico con historia de abortos de primer trimestre. Las recomendaciones en pacientes con historia de muerte fetal o preeclampsia grave tampoco están sustentadas en la evidencia, dada la escasa representación de pacientes con este perfil en los estudios publicados.

Por tanto, las recomendaciones de prevención de complicaciones obstétricas en mujeres con SAF obstétrico (sin historia de trombosis) más extendidas son las siguientes⁷¹⁸:

a) Abortos precoces de repetición: Aspirina a dosis bajas sola o asociada a HBPM a dosis profilácticas habituales (p.ej. enoxaparina 40 mg/día o dalteparina 5000 U/día subcutáneas).

b) Muerte fetal (>10 semanas de gestación) o parto prematuro (<34 semanas de gestación) secundario o preeclampsia grave o insuficiencia placentaria: Aspirina a dosis bajas asociada a HBPM a dosis profilácticas habituales (p. ej. enoxaparina 40 mg/día o dalteparina 5000 U/día subcutáneas).

En un estudio observacional de 77 embarazos en 56 mujeres con SAF, Carmona et al. analizaron los factores asociados con un pronóstico adverso del embarazo. En el modelo multivariante final, el tratamiento preconcepcional con AAS se asoció con una mayor probabilidad de nacimiento de niño vivo⁷¹⁹.

Una RS que analizó tres ECA concluyó que las Ig intravenosas no son un tratamiento útil para las manifestaciones obstétricas del SAF⁷²⁰.

En un estudio observacional, 18 mujeres (23 embarazos) con SAF obstétrico refractario a aspirina y heparina fueron tratadas con prednisolona 10 mg/día, además del tratamiento antitrombótico combinado, desde el diagnóstico del embarazo hasta la semana 14. El 61% de los embarazos finalizaron con éxito, el 60% de ellos sin complicaciones⁷²¹.

Dos estudios históricos de pequeña muestra (n=19 y 21, respectivamente) analizaron la seguridad y eficacia de los procedimientos de reproducción asistida, incluyendo la estimulación ovárica^722,723.

En el primero se analizó la eficacia y seguridad de la estimulación ovárica y las técnicas de fecundación in vitro en 68 ciclos en pacientes que estaban estables respecto a actividad de la enfermedad y tenían tratamiento con HCQ y/o glucocorticoides y/o inmunosupresores. Sus autores concluyen que estos procedimientos son eficaces en pacientes con LES y SAF pero conllevan una tasa alta de complicaciones maternas y fetales durante los procedimientos en sí y en el embarazo: brotes leves de LES en el 25% de los ciclos, síndrome de hiperestimulación ovárica en dos pacientes (13%), eclampsia (un paciente) y NL (un paciente). No se produjo ninguna trombosis. Hubo gestaciones múltiples y prematuridad (50%) con complicaciones secundarias a ella en el 38% de los nacidos⁷²².

El segundo estudio se centró en la importancia de planificar la estimulación ovárica para evitar complicaciones. Incluyó 13 pacientes con enfermedad autoinmune (nueve con LES, uno con lupus discoide y tres con SAF) y ocho pacientes sin enfermedad diagnosticada pero con algunos síntomas que, retrospectivamente, sugerían enfermedad autoinmune. Se llevaron a cabo 114 ciclos de estimulación ovárica. La incidencia de brotes de LES fue tres veces más alta en las pacientes en que la estimulación ovárica no fue planeada (la enfermedad estaba activa o no tenía tratamiento por no haberse diagnosticado aún). También se incrementó tres veces más la actividad de la enfermedad en aquellas pacientes tratadas con gonadotropinas que en aquellas tratadas con clomifeno. No hubo casos de síndrome de hiperestimulación ovárica. Los autores concluyen que la estimulación ovárica es más segura cuando se planea y se lleva a cabo en pacientes con enfermedad controlada⁷²³.

Una RS de calidad metodológica alta analizó la evidencia disponible sobre la seguridad de los distintos métodos anticonceptivos en mujeres con LES (13 estudios incluidos, n=4117 mujeres)⁷²⁵. Los métodos evaluados fueron los anticonceptivos hormonales orales combinados (dos ECA y dos estudios de cohorte), aquellos que contenían solo progesterona (tres cohortes, un ECA y un ECnA) y los dispositivos intrauterinos (DIU) (un ECA y un estudio de cohortes). Se proporcionaron resultados principalmente sobre la actividad de la enfermedad, incidencia de brotes y complicaciones vasculares.

Un estudio aleatorizado²⁷⁷, doble ciego que incluyó 183 mujeres con LES, inactivo (76%) o con actividad moderada pero estable (24%), que recibieron al azar un anticonceptivo oral trifásico o placebo, no encontró diferencias significativas en cuanto a actividad del LES, incidencia, gravedad y momento de aparición de los brotes. Otro ECA (n=162) asignó a las pacientes al azar a recibir anticonceptivos orales combinados, una píldora que solo contenía progestina, o un DIU. Entre los resultados obtenidos no se encontraron diferencias en la actividad los mismos resultados⁷²⁶. Las mujeres fueron excluidas de ambos ensayos si presentaban contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos del estudio, antecedentes de eventos tromboembólicos, ECV o del hígado, o eran fumadoras con edades superiores a 35 años.

La evidencia sobre los anticonceptivos hormonales y eventos cardiovasculares evaluada en esta revisión es más limitada debido a la variabilidad de los estudios en cuanto a calidad y medidas de resultado. Los dos estudios que evaluaron específicamente el riesgo de trombosis incluyen sólo pacientes con AAF positivos y observaron una tendencia de asociación positiva entre el uso de anticonceptivos hormonales y tromboembolismo, sobre todo arterial.

El uso de los DIU se investigó en dos de los estudios incluidos en esta RS, un ECA (n=54) y un estudio observacional histórico (n=28). No se encontraron diferencias en la actividad del lupus frente a los otros métodos. No se dieron casos de infección en el tracto genital ni pelvis, ni complicación hemorrágica importante. El estudio observacional informa una permanencia del dispositivo a los tres años del 43%.

Un estudio posterior de cohortes multicéntrico (n=187) evaluó la tolerabilidad ginecológica de dos anticonceptivos hormonales orales que contenían solo progesterona (ciproterona acetato 50 mg/día y clormadinona acetato 10 mg/día) y, secundariamente, la seguridad vascular y actividad del LES medida por la incidencia de brotes⁷²⁷.

La tolerabilidad ginecológica fue una medida de resultado principal, se obtuvieron los siguientes resultados: en el grupo de la ciproterona con respecto a la clormadinona fue más frecuente la amenorrea (17,7 vs. 12,6%, P=0,015), sin embargo la necesidad de dejar el tratamiento por este motivo no fue diferente entre los grupos (0,8 y 4,6%, respectivamente, P=0,142). Los síntomas hipoestrogénicos también se dieron más en el grupo de la ciproterona (P=0,01) y se suspendió el tratamiento en dos pacientes de este grupo. El abandono del tratamiento fue de cuatro y tres personas en cada grupo por estado depresivo, ganancia de peso y cefaleas. La efectividad contraceptiva fue del 100% en toda la cohorte.

Respecto a la actividad del LES, se observó una reducción en el número de brotes comparado con el periodo anterior sin progesterona. Los eventos vasculares fueron una trombosis venosa, un infarto de miocardio y una trombosis de la arteria tibial posterior. Esto supone una incidencia de tromboembolismo y trombosis arterial similar a la observada en otra cohorte sin tratamiento hormonal.