8. Comorbilidad

A través de una RS se identificaron 28 estudios que analizaban la asociación epidemiológica del LES con la ECV ateroesclerótica. Entre los estudios encontrados, siete comparaban el riesgo de enfermedad ateroesclerótica clínica en pacientes con LES frente al de la población general; 20 analizaban los factores de riesgo para la enfermedad ateroesclerótica clínica en pacientes con LES y uno examinaba el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con LES⁷³⁰.

En relación a la enfermedad coronaria (cuatro estudios cohortes y dos estudios casos-controles, n=15822, 1232 eventos), los resultados indicaron un aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) entre dos y 10 veces superior en pacientes con LES, dato que aumenta en pacientes con edades comprendidas entre 35 y 44 años. Además, los pacientes con LES tienen entre una y tres veces más probabilidades de ser ingresados con insuficiencia cardiaca congestiva según un estudio de casos y controles. El RR de sufrir un ACV se encuentra también incrementado en los pacientes jóvenes con LES y el riesgo absoluto aumenta con la edad (n=9657, 177 eventos). Con respecto a la enfermedad vascular periférica, no se observaron diferencias con la población general, sin embargo sí se observó que la enfermedad vascular periférica predice un mayor grado de actividad clínica en el LES.

En la revisión se concluye que entre los factores de riesgo asociados a la ECV se encuentran:

• Hipercolesterolemia (5 estudios de cohortes): aumenta de una a dos veces el riesgo de ECV en pacientes con LES.
• Tabaquismo: Se presenta como un factor de riesgo independiente en el LES de ECV.
• Hipertensión: aumenta de una a dos veces el riesgo de ECV en LES.
• Sexo: Mayor riesgo de ECV en varones con LES.
• Edad: La edad avanzada es un predictor independiente de ECV en LES.
• Actividad de la enfermedad: Su predicción de ECV es variable.
• AAF: Aumentan el riesgo de ACV, pero no está claro que aumente la ECV de origen ateroesclerótico.

Asimismo, se concluye que el efecto de diferentes fármacos sobre el riesgo de ECV es variable. En diversos estudios, los glucocorticoides aparecen como factor de riesgo de ateroesclerosis en pacientes con LES, pero los resultados no son uniformes. Aunque los glucocorticoides disminuyen la inflamación sistémica, pudiendo reducir la carga aterogénica, su uso se asocia con exacerbación de múltiples factores de riesgo tradicionales, incluido el colesterol total, la glucemia, el IMC y la presión arterial, por lo que podrían tener efectos opuestos sobre el desarrollo de ECV, aún no bien definidos. Por otra parte, la HCQ mejora el perfil lipídico y glucémico.

Uno de los primeros estudios que examinó el riesgo cardiovascular en pacientes con LES a través de factores de riesgo cardiovascular no tradicionales, analizó de manera retrospectiva el riesgo de desarrollar ACV, IAM no fatal, enfermedad coronaria general y muerte por enfermedad coronaria, en comparación con la población general en una muestra de 296 pacientes con LES⁷³¹. El RR de sufrir un IAM no fatal (tras ajustar para factores de riesgo cardiovascular clásicos) fue de 10,1 (IC95%: 5,8–15,6), el de enfermedad coronaria general de 7,5 (IC95%: 5,1-10,4), el de enfermedad coronaria mortal 17 (IC95%: 8,1-29,7) y el de ACV de 7,9 (IC95%: 4,0-13,6).

Para conocer la asociación entre el diagnóstico de AR o LES y el riesgo de desarrollar por primera vez un IAM, se llevó a cabo un estudio con 8688 pacientes con IAM y 33329 controles. El riesgo de IAM en pacientes con LES fue de 2,67 (IC95%: 1,34-5,34) en comparación con sus controles. La asociación entre riesgo IAM y LES fue mayor que para AR. El riesgo de IAM asociado al LES fue superior en varones que en mujeres⁷³².

En un estudio en el que se realizó un seguimiento durante siete años a 277 pacientes con LES (85% mujeres, edad media: 51,2 años) para conocer la incidencia de eventos vasculares y sus factores predictores, se obtuvo una razón de incidencia estandarizada (SIR) de IAM o ACV de 1,27 (IC95%: 0,82-1,87), ocho veces mayor para las mujeres en el grupo de edad de 40-49 años (IC95%: 1,65-23,38). La SIR de IAM fue de 2,31 (IC95%: 1,34-3,7), 1,75 en mujeres (IC95%: 0,84-3,22) y 2,9 en varones (IC95%: 16-5,98). La edad media del paciente cuando sufrió el IAM fue de 69,6 años y de 64,8 años para el ACV. La actividad de la enfermedad (HR= 1,16; IC95%: 1,06–1,26) y la presencia de anticuerpos IgG aCL (HR= 3,08; IC95%: 1,32–7,17) fueron identificados como factores de riesgo para el desarrollo de eventos cardiacos⁷³³.

Otro estudio basado en población investigó prospectivamente la asociación entre el LES y la incidencia de ECV en mujeres (n=119184)⁷³⁴. Se produjeron 8169 eventos cardiovasculares y 148 mujeres desarrollaron LES. El RR de ECV fue de 2,26 (IC95%: 1,45–3,52), de 2,25 (IC95%: 1,37–3,69) para enfermedad coronaria, de 2,29 (IC95%: 0,85–6,15) para ACV, de 1,81 para IAM (IC95%: 0,75-4,37).

Una cohorte de pacientes asiáticos con LES (n=11673) y otra control (n=58185) pareada por edad, sexo y comorbilidad fueron seleccionadas para conocer la incidencia de ACV isquémicos en pacientes con LES⁷³⁵. Durante un seguimiento de siete años, se presentóun ACV isquémico en 258 pacientes con LES (2,22%) y en 873 personas sin LES (1,5%). Los pacientes con LES presentaron un RR de ACV isquémicos de 1,67 (IC95%: 1,45-1,91; P<0,001).

Se seleccionó a una muestra de pacientes con LES (n=241) y otra de controles (n=237) y se les realizó un seguimiento de siete a nueve años, con el fin de determinar el desarrollo de la enfermedad coronaria en el LES y los factores de riesgo asociados⁷³⁶. La enfermedad coronaria fue más frecuente entre los pacientes con LES que entre los controles (7,1 vs. 2,1%, P=0,01). El análisis multivariado mostró que la edad (HR= 1,08; P=0,002), la propia enfermedad (HR= 4,23; P=0,007) y presentar un nivel de triglicéridos ≥2,8 mmol/l se asociaron significativamente a la enfermedad coronaria.

Se llevó a cabo un estudio con 53 pacientes con LES y enfermedad coronaria (infarto o angina de pecho) y 96 pacientes sin antecedentes, con el objetivo de examinar los factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria prematura en pacientes con LES⁷³⁷. Los pacientes con LES con enfermedad coronaria tenían más edad (53 vs. 42 años; P<0,001), más probabilidades de ser varón (20 vs. 7%; P<0,001) y una mayor exposición a los factores tradicionales de riesgo. También presentaban mayor probabilidad de ser tratado con glucocorticoides (OR= 2,46; IC95%: 1,03-5,88) y AZA (OR= 2,33; IC95%: 1,16-4,67) y de tener evidencia de daño acumulado (OR= 2,20; IC95% 1,09-4,44).

En un estudio que analizó la incidencia de eventos cardiovasculares y los factores de riesgos en el LES (n=1874), se observaron 134 eventos cardiovasculares (65 ACV, 27 IAM, 29 anginas y 13 enfermedad vascular periférica) en un seguimiento de 9,485 pacientes-año. El riesgo de eventos cardiacos fue 2,66 veces superior en pacientes con LES que en el resto de la población. Entre los factores demográficos, se observó una tasa relativa de eventos cardiovasculares mayor en varones que en mujeres (RR= 2,15; IC95%: 1,33-3,46; P=0,0017). Los pacientes tratados con ≥ 20 mg/día de glucocorticoides en el momento del estudio presentaron un aumento sustancial del riesgo, incluso después del ajuste por la actividad de la enfermedad (RR= 5,4: IC95%: 2,4-12,3; P<0,0001)⁷³⁸.

En otro estudio, cuyo objetivo fue determinar los factores de riesgo asociados a los eventos cardiovasculares en el LES (n=498), se observó que el riesgo de sufrir un evento cardiovascular aumentaba con la hipercolesterolemia (RR= 3,35; IC95%: 1,34–8,36; P=0,003) y la edad avanzada en el momento del diagnóstico del LES (RR= 1,21; IC95%: 1,09–1,35; P=0,02)⁷³⁹. En este estudio se observó que, en mujeres con LES entre 35-44 de edad, la probabilidad de IAM llega a ser hasta 52 veces mayor que para las mujeres sanas de la misma edad (RR= 52,43; IC95%: 21,6–98,5).

En un estudio cuyo objetivo fue conocer la incidencia y los factores de riesgo de los eventos trombóticos en pacientes con LES de distintas etnias (n=625)⁷⁴⁰, se observó que la incidencia de eventos trombóticos arteriales (65% ACV y 19% IAM) y venosos (80% trombosis venosa periférica y/o embolismo pulmonar) fue de 1,6 pacientes/año y 1,3 pacientes/año, respectivamente. El riesgo acumulado de eventos trombóticos arteriales tras 60 meses del diagnóstico de LES fue del 8,5% para los pacientes chinos, del 8,1% para los afroamericanos y del 5,1% para los caucásicos. El riesgo acumulado de eventos trombóticos venosos fue del 3,7%, 6,6% y 10,3%, respectivamente. A pesar de estas diferencias numéricas inter-étnicas, no se alcanzó significación estadística en ningún caso. Los factores de riesgo para los eventos trombóticos arteriales fueron la edad avanzada (P=0,03), la duración de la enfermedad (P=0,04) y un nivel de HDL ≤ 1mmoles/l (P=0,001). Los factores de riesgo para los eventos trombóticos venosos fueron el sexo masculino (P=0,02), un nivel de HDL ≤ 1mmoles/l (P=0,005), un IMC ≥ 27 kg/m² (P=0,001), un síndrome nefrótico persistente (> seis meses) y cualquier AAF (P<0,001).

En la cohorte LUMINA (n=637) se trató de determinar las factores que predecían daño de origen cardiovascular (definido según el índice de daño SLICC/ACR DI) en pacientes con LES⁷⁴¹. Se registraron 43 eventos de daño cardiovascular. El riesgo de daño se vio aumentado con la edad (OR= 1,06; IC95%: 1,03-1,09), el sexo masculino (OR= 3,57; IC95%: 1,35-9,09), la presencia de proteína C reactiva (OR= 2,63; IC95%: 1,17-5,91) y el daño acumulado de la enfermedad (OR= 1,28; IC95%: 1,09-1,5). La probabilidad de sufrir daño cardiovascular en función de la etnia fue del 6,8% para hispanos-Texas, del 1% para hispanos-Puerto Rico, 7,6% afroamericanos y del 8,8% para caucásicos (P=0,047).

En otro estudio compararon la frecuencia y los factores de riesgo de ECV subclínica medida a través de ultrasonido modo B de la arteria carótida y tomografía computarizada de haz de electrones de las arterias coronarias entre las mujeres afro-americanas y las caucásicas con LES, recultadas del Chicago Lupus Database y el Pittsburgh Lupus Registry, sin eventos cardiovasculares previos (n=309)⁷⁴². Se observó que entre los factores de riesgo tradicionales, las mujeres afroamericanas presentaban mayor IMC (29,5 vs. 27,1 kg/m² ) y tensión arterial diastólica (77,8 vs. 74,7 mmHg) que las mujeres blancas. La tensión arterial sistólica también fue mayor en las afroamericanas, después de ajustar por la edad y por el lugar de estudio. La lipoproteína A y la proteína C reactiva también diferían entre los dos grupos, con niveles más altos en las afroamericanas en comparación con las caucásicas. Las afroamericanas mostraron una mayor actividad de la enfermedad (SLEDAI: 4,4 vs. 2,6), un mayor daño acumulado (media SLICC/ACR DI: 2,4 vs.1,2), un mayor uso de glucocorticoides (61,9 vs. 36,3%), una mayor duración media del tratamiento con los mismos (10,9 vs. 9,2 años) y una mayor frecuencia de anti-ADNdc positivos en comparación con las caucásicas. Las afroamericanas también presentaron parámetros analíticos sugestivos de un mayor grado de inflamación, como un nivel mayor de fibrinógeno, mayores cifras de VSG o un mayor grado de hipoalbuminemia. En comparación con las caucásicas, más afroamericanas tenían placa en la arteria carótida (43,5 vs. 29,6%, OR= 1,94; IC95%: 1,03-3,65).

Otro estudio seleccionó a 160 pacientes con LES y 245 controles para comparar la frecuencia, el fenotipo y las características del síndrome metabólico en estos pacientes y sus posibles asociaciones con enfermedades cardiovasculares³³¹.

Se observó una frecuencia de síndrome metabólico numéricamente mayor en el grupo de pacientes con LES que en el grupo control (20 vs. 13%, P=0,083). La frecuencia de ECV fue 28 veces mayor en el grupo de pacientes con LES que en el control (11,3 vs. 0,4%; P<0,001).

Con el fin de determinar si existe disparidad racial/étnica en lo que se refiere a la edad en que los pacientes con LES experimentan enfermedades cardiovasculares y, específicamente, aquellas asociadas a la muerte, se seleccionó a una cohorte de 3625 personas con LES con 124.688 hospitalizaciones y personas sin LES con 31.927.484 hospitalizaciones⁷⁴³. Las diferencias de edad entre las mujeres con LES (n=3625) y mujeres sin LES ingresadas por ECV fueron significativas (60,8±13,7 vs. 71,3±13,4; P<0,0001). En los pacientes blancos con LES la edad fue superior al resto de los grupos raciales/étnicos, con la excepción del grupo de asiáticos. Tanto en mujeres con y sin LES, las mujeres negras con ECV fatal fueron significativamente más jóvenes (P<0,0001).

Toloza et al. evaluaron los factores de riesgo asociados a la aparición de eventos vasculares en la cohorte LUMINA (n=546), inicialmente y cada seis meses (media del seguimiento 73,8 meses)⁷⁴⁴. Treinta y cuatro pacientes desarrollaron eventos vasculares (18 cerebro- vasculares, 13 cardiovasculares y cinco eventos vasculares periféricos). El número de factores de riesgo tradicionales para los eventos vasculares eran más elevados en pacientes que finalmente lo desarrollaron que en aquellos que en los que no (7,2±2,2 vs. 5,2±2,2; P<0,001). Los predictores independientes de eventos vasculares fueron la edad avanzada (P<0,001), el tabaquismo activo (P=0,009), el tiempo de seguimiento (P<0,001), los niveles séricos elevados de proteína C-reactiva (P=0,015), y la presencia de cualquier AAF (P=0,003).

En otro trabajo, se seleccionó una muestra de pacientes con LES (n=1072) para conocer la frecuencia y los factores de riesgo de la ECV en pacientes chinos. Se observó una frecuencia global del 6,6%. Estratificando por edades, entre los pacientes de ≤19 años la frecuencia fue del 3,4%, entre 20 y 39 años del 9,2%, entre 40 y 69 años del 5,5% y para los mayores de 60 años del 20,4% (P<0,001). La probabilidad de sufrir ECV aumentó en los pacientes que presentaban NL (7,6 vs. 3,8%; P=0,026).Tener 60 años o más (RR= 5,09; IC95%: 1,33-19,49), la tensión diastólica elevada (RR= 1,05; IC95%: 1,02-1,08), la creatinina alta (RR= 1,002; IC95%: 1,00-1,003) y el uso prolongado de glucocorticoides (RR= 1,005; IC95%: 1,00-1,01) se asoció a ECV. Los niveles de colesterol HDL (OR= 0,121; IC95%: 0,04-0,36) se asociaron negativamente con ECV⁷⁴⁵.

Un estudio con 111 pacientes chinos con LES y 40 controles sanos analizó la frecuencia y los factores de riesgo de ateroesclerosis prematura, evaluada a través de ecografía (Doppler modo B)⁷⁴⁶. Se observó una mayor prevalencia de placas carotídeas en pacientes con LES que en los controles (14 vs. 0%; P=0,007) y un mayor grosor de la pared íntima-media (P=0,001). Se encontró también que los pacientes con LES tenían una mayor prevalencia de hipertensión arterial (P=0,001), hipercolesterolemia (P=0,022) e hipertrigliceridemia (P<0,001). En pacientes con LES, la prevalencia de placas de ateroma aumentó con la edad, de un 2% en mujeres menores de 35 años a un 32,4% en mujeres mayores de 39 años. En las pacientes con LES, los predictores de la presencia de placas carotídeas fueron la edad, una mayor duración de la enfermedad, un mayor IMC, un aumento de la tensión arterial, un menor tiempo de protrombina, un mayor nivel de proteína C reactiva, un mayor daño acumulado, una mayor dosis de prednisona acumulada, un menor uso de HCQ y un mayor grosor de la pared íntima-media.

Otro estudio de casos (n=179) y controles (n=197) evaluó la prevalencia de la aterosclerosis, examinada a través de ecografía, y su relación con los factores de riesgo de ECV. La ateroesclerosis subclínica fue más frecuente entre los pacientes con LES que entre los controles 37,1 vs. 15,2%, (RR= 2,4; IC95%: 1,7–3,6; P<0,001). En el análisis multivariante sólo la edad avanzada (OR= 2,4 por 10 años; IC95%: 1,8–3,1), padecer LES (OR= 4,8; IC95%: 2,6–8,7) y un nivel de colesterol sérico más alto (OR= 1,1 por 10 mg por decilitro [0,26 mmol/l]; IC95%: 1,0–1,5) se asociaron de forma independiente a la presencia de aterosclerosis⁷⁴⁷.

Otro estudio se realizó para examinar si la prevalencia y el grado de calcificación de las arterias coronarias es mayor en pacientes con LES (n=65), en comparación con un grupo control de la misma edad, raza y sexo (n=69)⁷⁴⁸. La calcificación coronaria fue más frecuente en los pacientes con LES (20/65, 30,8%) que en los controles (6/69, 8,7%; OR= 4,7; IC95%: 1,7–12,6; P=0,002). Además, la puntuación media de la calcificación fue superior entre los pacientes con LES (68,9 ± 244,2 vs. 8,8 ± 41,8; P<0,001).

Para evaluar los cambios en el espesor íntima-media carotídeo y su asociación con factores de riesgo, se reclutó a una cohorte española con 101 pacientes con LES y se obtuvieron las medidas del grosor íntima-media carotídeo por ultrasonido, en un intervalo de dos años. Además, se evaluaron los factores de riesgo cardiovascular, la actividad de la enfermedad, el daño acumulado y parámetros bioquímicos. Se observó que el espesor íntima-media carotídeo basal (P<0,001), la edad (P<0,001), la edad de diagnóstico (P<0,001), la duración de la enfermedad (P<0,044), la homocisteína (P<0,041), C3 (P<0,003) y C5 (P<0,033) se presentaban como factores de riesgo de la progresión del espesor íntima-media carotídeo⁷⁴⁹.

Para determinar la prevalencia y los correlatos clínicos de la ateroesclerosis mediante ecocardiografía transesofágica multiplano en pacientes con LES, se comparó a un grupo de pacientes (n=47) con un grupo de personas sanas con la misma edad y el mismo sexo (n=21)⁷⁵⁰. La prevalencia de placas ateroescleróticas, un espesor íntima-media aórtico aumentado o la presencia de ambos hallazgos, tuvieron una mayor incidencia entre los pacientes que entre los controles (37 vs. 14%, 23 vs. 0%, y 43 vs. 14%, P=0,02 en todos los casos). Entre los pacientes con LES, la edad en el momento del diagnóstico fue el único predictor independiente de la ateroesclerosis aórtica (OR= 1,12 por año a partir del diagnóstico del LES; IC95%: 1,4–1,19; P=0,001) mientras que la terapia con CFM fue un factor de protección (OR= 0,186; IC95%: 0,15–0,95; P=0,04).

Con el fin de conocer la prevalencia de ateroesclerosis subclínica (presencia de placa carotídea o aumento del grosor íntima-media carotídeo) y de disfunción endotelial (medida por la dilatación mediada por flujo), así como su asociación con los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, se seleccionó a una cohorte de 60 pacientes con LES, y se comparó con 38 controles sanos. Los pacientes con LES tenían una mayor proporción de ateroesclerosis subclínica (26/60, 43,3%) en comparación con los controles (1/43, 2,3%; P<0,01). Asimismo, la dilatación mediada por flujo se encontraba alterada más frecuentemente en los pacientes con LES, que en los controles (18,97 vs. 9,97%, P<0,00001). En los análisis multivariantes, tanto el LES per se, como el daño acumulado fueron predictores independientes de ateroesclerosis subclínica y padecer LES de la disfunción endotelial. Tanto en los pacientes como en los controles, la edad (R² = 0,028; P=0,036) y la proteína C reactiva (R²= 0,105; P=0,005) mostraron una asociación significativa con la función endotelial (P<0,05). Y en los pacientes con LES, la tensión arterial diastólica (R²= 0,065; P=0,05), el uso acumulado de HCQ (R²= 0,087; P=0,02), las lipoproteínas de muy baja densidad (R²= 0,117; P=0,05) y el HDL (R²= 0,087; P=0,025) tuvieron una asociación significativa con la disfunción endotelial⁷⁵¹.

Kiani et al. estudiaron la prevalencia y la asociación con el LES de la calcificación de la válvula aórtica, medida a través de tomografía, observando calcificación de la válvula aórtica en el 1,5% de la muestra (n=199), mientras la calcificación coronaria se observó en el 43% y la calcificación en la carótida en el 17%. La calcificación de la válvula aórtica se asoció con hipercoagulabilidad (P=0,0287) pero no a la calcificación coronaria o calcificación de placa carotídea. Como factores de riesgo para la calcificación de la válvula aórtica se encontró la proteína C reactiva (P=0,0592), el fibrógeno (P=0,0507) y la lipoproteína A (P=0,025), el uso de prednisona (P=0,04) y también de MTX⁷⁵².

Con el fin de evaluar el impacto de los factores de riesgo tradicionales, y determinados biomarcadores en la aterosclerosis subclínica prematura, se incluyeron a 182 pacientes con LES libres de ECV en un estudio de cohorte con un seguimiento de ocho años. El 13% de los pacientes presentaron una ECV por primera vez (n=24). Entre los factores de riesgo tradicionales sólo la edad (P<0,0001) y el tabaquismo (P=0,03) fueron predictores significativos. Los AAF (P=0,002), la elevación de los marcadores de activación endotelial (P≤ 0,005) y el fibrinógeno (P=0,02) predijeron la ECV⁷⁵³.

McMahon et al.⁷⁵⁴ examinaron si la HDL proinflamatoria y la leptina aumentan el riesgo de ECV en los pacientes con LES. Para ello, reclutan 210 pacientes con LES y 100 controles sanos de la misma edad (todas mujeres) en un estudio de cohorte prospectivo (Predictors of Risk for Elevated Flares, Damage Progression and Increased Cardiovascular Disease in SLE-PREDICT). La presencia de la placa carotídea y el grosor íntima-media (IMT) se midieron al inicio del estudio y el seguimiento. La placa carotídea se asoció significativamente con una edad superior a 48 años (OR= 4,1; P=0,002), los niveles de HDL proinflamatoria (OR= 9,1; P<0,001), los niveles de leptina > 34 ng/dl (OR= 7,3; P=0,001), los niveles plasmáticos de TWEAK > 373 pg /ml (OR= 28,8; P=0,004), y la historia de la diabetes (OR= 61,8, P<0,001).

En el momento actual la recomendación es considerar al paciente con LES como un paciente con alto o muy alto riesgo vascular, en base a la elevada prevalencia de los eventos cardiovasculares, así como su temprana edad de aparición respecto a población general⁷³⁰. Por tanto, parece razonable evaluar periódicamente el riesgo cardiovascular de estos pacientes, tal y como recomienda EULAR¹⁰.

No existen escalas específicas diferentes a las de la población general para evaluar el riesgo vascular de los pacientes con LES. El cálculo mediante las ecuaciones clásicas infraestima el riesgo y no conlleva diferencias significativas en el manejo de los factores de riesgo, tal y como demuestra un estudio de cohortes publicado en el año 2009 por O´Neill et al. En este trabajo se analizó el impacto sobre el tratamiento de los pacientes con LES tras calcular su riesgo cardiovascular a 10 años. En aquellos con riesgo mayor del 7,5% se propuso una intervención, que derivó en un manejo similar al que previamente recibían los pacientes en el 96%. Los autores concluyen la necesidad de escalas de riesgo que integren los factores de riesgo cardiovascular clásicos con aquellos relacionados con el propio LES⁷⁵⁵.

Bartolini et al. publicaron un trabajo donde proponen una estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con LES en tres categorías, integrando variables relacionadas con la enfermedad con las comúnmente identificadas en la población general. Según esta escala no existirían pacientes de bajo riesgo. Tendrían riesgo moderado aquellos con LES inactivo o poco activo. Riesgo elevado en el caso de LES activo y/o tratamiento con glucocorticoides. Finalmente, riesgo muy elevado en el caso de coexistencia de LES y alguno de los siguientes: ECV establecida, diabetes mellitus, glomerulonefritis lúpica activa, enfermedad renal crónica moderada o grave, puntuación ≥10 y/o presencia de placa de ateroma en ecografía carotídea⁷⁵⁶.

Queda por demostrar la eficacia de este algoritmo en futuros trabajos, así como sus posibles implicaciones en la intensidad del control de los factores de riesgo, pero es posible que aporte una mejor aproximación al riesgo real de los pacientes con LES, al integrar variables clásicas con otras relacionadas con la propia enfermedad.

La frecuencia con la que debemos evaluar el riesgo cardiovascular de los pacientes con LES no ha sido establecida ni analizada en ningún estudio. Otras patologías consideradas como equivalentes en términos de riesgo vascular, por ejemplo la diabetes mellitus, precisan de un control semestral de los factores de riesgo cardiovascular en el caso de un buen control de los mismos. En el caso de mal control de uno o más factores de riesgo la evaluación sería trimestral⁷⁵⁷.

Formiga et al., tomando como valor de referencia para la hipercolesterolemia un nivel de colesterol total superior a 200 mg/dl (5,2 mmol/l), obtuvieron una prevalencia de dislipoproteinemia del 55% en un grupo de mujeres premenopaúsicas con LES (n=53) frente a un 30% en el grupo control de mujeres premenopaúsicas sanas (n=35) (P=0,03), con unos niveles de colesterol total más elevados que en sanos (5,38±1,2 mmol/l vs. 4,86±0,9 vs; P=0,01), así como de triglicéridos (P=0,02) y apolipoproteína A y B (P=0,0001)⁷⁶¹.

En otro estudio (n=53), la media del nivel de colesterol observada fue mayor de 5,60 mmol/l en pacientes de LES sin morbilidad cardiovascular y de 5,9 mmol/l en los pacientes con morbilidad frente a 4,9 mmol/l en personas sanas (P<0,01); la cifras de triglicéridos y LDL también fueron mayores en los enfermos (P<0,001)⁷⁶⁵.

Magadmi et al. no encontraron una concentración significativamente mayor de colesterol total en personas con LES que en sanas, pero sí de triglicéridos (P=0,02), así como un menor nivel de HDL (P<0,01)⁷⁶⁶.

Los resultados de otros estudios identificados, que centran su atención en la descripción y caracterización de las diferentes subclases de lipoproteínas, sugieren la presencia de un perfil lipídico más aterogénico en pacientes con LES que en la población general^759,767-770.

McMahon et al. (n=154) revelaron que el HDL en los pacientes con LES era más proinflamatorio que en los sanos (P<0,0001) y además que la prevalencia de éste HDL proinflamatorio también era mayor (44,7% vs. 4,1%; P<<0,0001)⁷⁶⁷.

Sólo dos de estos estudios muestran valores de colesterol total y no observaron diferencia significativa entre enfermos y sanos, sin embargo, ambos trabajos obtuvieron niveles más altos de triglicéridos (P<0,05 y P=0,004)^771,772 y uno de ellos (50 sanos y 50 LES) también encontró un aumento significativo de otras partículas aterogénicas en los participantes con LES⁷⁶⁸.

Niveles mayores de triglicéridos (P=0,035) y menores de HDL (P=0,024) en LES comparado con sanos se observaron también en el estudio de Hua et al.⁷⁶⁹.

Urquizu-Padilla et al. analizaron las variaciones del perfil lipídico entre los brotes y las fases de remisión de la enfermedad (n=54, 88,5% mujeres). Aunque se observó una tendencia a tener niveles peores en los valores absolutos de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos urante el brote comparado con la remisión, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, los ratios colesterol total/HDL Y LDL/HDL si fueron mayores durante los brotes que en fase de remisión (P=0,007 y P=0,015)⁷⁵⁹.

Otros autores, aunque tampoco focalizan su investigación en el objeto de esta pregunta, establecen algunas relaciones entre la hipercolesterolemia y la morbilidad del LES partiendo de unos valores de referencia.

Petri et al.,⁷⁶⁰ en un análisis de la Johns Hopkins Lupus Cohort (n=229), obtuvieron que el 8,3% sufrieron algún tipo de enfermedad coronaria, y estos, comparados con los pacientes que no los sufrieron, tenían más probabilidad de haber tenido niveles más altos de colesterol (media: 271,2 vs. 214,9 mg/dl, P=0,0001) o un nivel por encima de 200 mg/dl (OR= 14,5; IC95%: 1,9-112,1).

En un segundo estudio sobre esta misma cohorte se informa que el perfil de riesgo cardiovascular más frecuente fue la presencia de 2 factores de riesgo y, dentro de ese perfil, el que más se dio fue sedentarismo más hipercolesterolemia (definida como una concentración sérica mayor de 200mg/dl). Se tomaron los valores de colesterol evaluados en un año, observándose que el 56,3% de los pacientes tuvo al menos una medida superior a esa cifra⁷⁷³.

Un estudio de una cohorte canadiense analizó las determinaciones de hipercolesterolemia realizadas en los tres años posteriores al diagnóstico de LES, tomando como valor de referencia 200 mg/dl.

Observaron cifras alteradas en el 75,4% de pacientes en alguna de las determinaciones, de los cuales el 40% mostraron hipercolesterolemia mantenida, definida como al menos una determinación elevada al año dentro de ese periodo de tres años. También encontraron diferencias significativas en la frecuencia de enfermedad coronaria (total 14,2%) entre los distintos grupos: 28% en pacientes con hipercolesterolemia mantenida, 6,4% en hipercolesterolemia variable y 3% en valores normales (P=0,005)⁷⁷⁴.

La prevalencia de eventos cardiovasculares observada por Manzi et al. en una muestra de 498 mujeres (n=498, 76% caucásicas) fue del 7,3%, de las cuales, el 18% tenía hipercolesterolemia (valor >240mg/dl) frente al 4% de las que no lo habían sufrido (RR= 3,35; IC95%: 1,4–8,36)⁷³⁹.

Leong et al. llevaron a cabo un estudio en 100 pacientes de etnia china, en el que encontraron una asociación significativa entre la hipercolesterolemia (> 200mg/dl) y daño renal y LES activo (ambos P<0,001)⁷⁷⁵.

En la reciente RS de Arnaud et al. se incluyeron 11 estudios en un MA con el objetivo de evaluar la eficacia de bajas dosis de aspirina para la prevención primaria de trombosis en pacientes con AAF. Se seleccionaron aquellos estudios observacionales y de intervención, que compararan la incidencia de trombosis en pacientes con AAF tratados con aspirina frente a pacientes con AAF sin este tratamiento. La puntuación media de la calidad de los estudios incluidos fue de 64 sobre 100. El MA se realizó utilizando un modelo de efectos aleatorios y se obtuvo un OR 0,5 (IC95%: 0,27-0,93) para el riesgo de primer evento trombótico al comparar el grupo de pacientes tratados con aspirina (n=601) frente al grupo de pacientes sin tratamiento con aspirina (n=607)⁶⁹⁴.

De los 11 estudios evaluados, ocho incluían pacientes con LES (n=440). El análisis por subgrupos según patología reveló un significativo efecto protector de la aspirina en los pacientes con LES (OR= 0,55; IC95%: 0,31-0,98).

En la misma línea, el reciente ensayo clínico ALIWAPAS (A prospective, multi-centre, randomised trial comparing low-dose aspirin with low-dose aspirin plus low-intensity oral anticoagulation in the primary prevention of thrombosis in patients positive for antiphospholipid antibodies) con 5 años de seguimiento y 232 pacientes con AAF y LES y/o SAF demostró que la incidencia de trombosis es menor en pacientes con AAF tratados con bajas dosis de aspirina (con o sin tratamiento anticoagulante) que en los no tratados⁷⁸⁰. En este estudio, se pretendía evaluar la eficacia del tratamiento con bajas dosis de aspirina (de 75 a 100 mg/día) frente al tratamiento con bajas dosis de aspirina más bajas dosis de warfarina en la prevención primaria de trombosis. De los 232 pacientes, 166 fueron asignados aleatoriamente en dos grupos de intervención recibiendo tratamiento con bajas dosis de aspirina (n=82) y tratamiento con bajas dosis de aspirina además de bajas dosis de warfarina (n=84). Los 66 pacientes que no aceptaron participar en la aleatorización, fueron asignados al grupo control. La incidencia de trombosis en los pacientes aleatorizados fue de 1,8 eventos/100 personas-año (1,7 para el grupo tratado con aspirina y 1,8 para el grupo tratado con aspirina y warfarina) y de 4,9 eventos/100 personas-año en el grupo de observación (HR= 2,43; IC95%: 0,87-6,79).

Asimismo, un estudio más reciente con 33 pacientes con LES y nueve controles sanos se llevó a cabo con el fin de determinar la presencia de resistencia a la aspirina. Se obtuvo que el 19,2% de los pacientes con LES (n=42) bajo tratamiento regular con aspirina (100 mg/día) desarrollan resistencia a este tratamiento⁷⁷⁷.

El estudio de Durán-Barragán⁵²⁰ es un sub-análisis de datos de la cohorte LUMINA⁴⁹, en el cual se incluían pacientes con LES de menos de 5 años de evolución desde el diagnóstico y pertenecientes a diferentes grupos étnicos de EE.UU. El estudio analizó la influencia del uso de los inhibidores de la ECA en el desarrollo de la afectación renal. Para ello se seleccionó a los pacientes que en la evaluación inicial no presentaban dicha manifestación clínica y comparó dentro de este subgrupo de pacientes a los que usaban los IECA (n=80) y los que no los usaban (n=298) con respecto al desarrollo de nefritis. De acuerdo a sus resultados la probabilidad de no sufrir la afectación renal a los 10 años era del 88,1% para los usuarios de inhibidores y del 75% para los que no los usaban (P=0,0099). El 7,1% de los pacientes que usaban IECA desarrollaron proteinuria persistente, mientras que en los no expuestos se producía en el 22,9% de los casos (P=0,0016). Finalmente, utilizando un análisis multivariante de regresión de Cox se observó que los pacientes tratados con IECA presentaban un tiempo de evolución más larga hasta el desarrollo de afectación renal que los no tratados (HR= 0,27; IC95%: 0,09-0,78). En un análisis realizado en un subgrupo de 288 pacientes de los cuales el 18,8% eran usuarios de IECA, se observó, utilizando un modelo de regresión logística condicionada, que el uso de estos fármacos se asociaba con un menor riesgo de presentar actividad clínica de la enfermedad (HR= 0,56; IC95%: 0,34-0,94; P=0,026).

Un estudio de revisión de casos realizado en Hong Kong analizó efectos de los IECA o los ARA II en 14 pacientes con NL, dos tipo III, seis tipo ev y seis tipo V, (edad media: 38,3±9,1; 79% mujeres), que llevaban más de 18 meses con el tratamiento: nueve pacientes tratados con ramipril (IECA), tres con enalapril (IECA) y dos con losartan (ARA II) como tratamiento de segunda línea de hipertensión o para reducir proteinuria. Se compararon los cambios observados en proteinuria, albumina sérica, aclaramiento de creatinina y presión arterial antes y después del tratamiento. El seguimiento promedio fue de 52,1±35,7 meses. La mediana del nivel de proteinuria antes de empezar el tratamiento con IECA o ARA II fue de 1,98 (IC95%: 1,10-6,90) y en la última determinación tras el tratamiento de 0,36 (IC95%: 0,00-1,35; P=0,043). El nivel de albumina sérica se elevó de manera significativa (35,8±3,6 vs. 41,3±2,2; P=0,023) y la presión arterial sistólica descendió (137,6±10,9 vs. 114,8±13,7). Para otras medidas de resultado no se observaron diferencias significativas⁷⁸¹.

Otro estudio histórico fue realizado en Japón y analizó efectos de losartan como tratamiento añadido al uso de enalapril en solamente siete pacientes (edad media 41,1±17,4; 100% mujeres) con NL (dos tipo III, tres tipo ev y dos tipo V) con proteinuria persistente pese al uso de glucocorticoides y al tratamiento inmunosupresor (al menos durante seis meses). Se analizaron cambios en el nivel de proteinuria y efectos adversos renales asociados a losartan a lo largo de 12 meses. La bajada del nivel de proteinuria (expresada en el% del nivel basal) fue del 53,2±8,3% a los tres meses, del 62,7±5,6% a los seis meses y del 84,8+9,6% a los 12 meses, (P<0,01). La presión arterial sistólica y diastólica también bajaron significativamente (P&<0,01), pero en la actividad sérica no se observaron cambios significativos⁷⁸².