Guía de Práctica Clínica sobre Lupus Eritematoso Sistémico
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- ¿Cuáles son los criterios para recomendar una biopsia renal?
Las personas con LES y con alteraciones de la función renal presentan patología renal encuadrable, la mayoría de las veces, dentro de las lesiones de NL. Para caracterizar mejor la naturaleza y el grado de afectación, resulta necesario disponer del estudio histológico mediante biopsia renal. Las biopsias deberían de ser evaluadas por nefropatólogos expertos que, tras el estudio con técnicas de microscopia óptica, inmunofluorescencia y si fuera preciso, microscopia electrónica, caracterizarán las lesiones a nivel glomerular, intersticial y vascular. Aunque por la forma de presentación clínica en muchas ocasiones la biopsia renal mostrará una clase previamente sospechada, la confirmación diagnóstica y la extensión de los grados de lesión, permitirá ajustes en los tratamientos inmunosupresores tanto en intensidad como en duración de forma que el objetivo de lograr una situación de remisión completa sea razonable. Por tanto, la biopsia renal se considera hoy día el gold standard para la mayoría de actuaciones diagnósticas en NL. Sin embargo, existen áreas de incertidumbre como cuando se deben repetir las biopsias durante el tratamiento, que deberían ser evaluadas en estudios prospectivos diseñados para esos objetivos.
La afectación renal en el LES alcanza en nuestro entorno al 40% de los pacientes en algún momento de la evolución de su enfermedad. Su presencia condiciona, de forma independiente, un pronóstico vital desfavorable492.
2+
En el momento actual, la clasificación histopatológica alcanzada por consenso de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) en 2003 aporta más precisión y menos solapamiento respecto a anteriores clasificaciones como la de la OMS (Anexo 6)493.
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Esta nueva clasificación permite también una mejor comunicación entre patólogos y clínicos, siendo al mismo tiempo, una herramienta útil para estandarizar y evaluar actuaciones terapéuticas y establecer pronósticos de supervivencia renal494-496.
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Las alteraciones analíticas que deben estar presentes para recomendar una primera biopsia renal (salvo que esté expresamente contraindicada) están relacionadas con elevación de la creatinina sérica y/o presencia de proteinuria (mayor de 0,5 g/día). Estas alteraciones analíticas pueden presentarse de forma aislada o combinada con la presencia de sedimento activo12,45,496.
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En biopsias renales practicadas a pacientes con lupus silente predominaron las clases I y II, en un estudio realizado en España, la supervivencia renal fue del 98% tras un seguimiento de 46 meses, sin correlación con la clase de lesión renal497.
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En un estudio de 21 pacientes con alteraciones analíticas de NL pero con proteinuria de 24 horas inferior a 1 g y a los que se realizó biopsia renal por otras alteraciones, mostró patología renal en 16 (77%): tres con clase II; 10 con clase III; dos con clase ev y una de clase V. Estos autores abogan por indicar el estudio renal con biopsia ante alteraciones analíticas leves-moderadas ya que en 13 de sus casos la caracterización del tipo de NL permitió modificar el tratamiento inmunosupresor498.
2-
El informe de la biopsia renal en NL debería incluir además de la clase, las lesiones de actividad, cronicidad, lesiones tubulares y vasculares (Anexo 6)499,500. Una mayor puntuación en lesiones de cronicidad correlaciona negativamente con la supervivencia renal501,502.
2+
Un estudio realizado por cinco nefropatólogos que analizan 126 biopsias (87 primeras y 39 sucesivas) obtenidas de 87 pacientes con NL de tipos proliferativo incluidas en un ensayo clínico controlado, permitió concluir que existía un elevado grado de concordancia, que resultó muy elevado para los índices de actividad (CCI= 0,716) y menor para los de cronicidad (CCI= 0,494)503.
2+
En esta línea, otro estudio, que reevaluó 99 biopsias de riñón de pacientes con NL comparando la antigua clasificación (OMS) frente a la nueva clasificación (ISN/RPS), evidenció que con la nueva clasificación la clase IV-G tenían un peor pronóstico renal que la clase IV-S. Cuando analizaron puntuaciones globales de cada biopsia la supervivencia renal fue peor en los pacientes con mayor puntuación respecto a los de menor puntuación504.
2+
En otras ocasiones, la correlación clínico patológica entre las clases IV-S y IV-G ha resultado pobre, circunstancia que refleja la dificultad de que una única biopsia sea representativa del parénquima renal o la posibilidad de transformaciones entre clases505.
2-
Las diferencias clínicas y morfológicas encontradas en pacientes con NL clase IV, bien sea la IV-S o la IV-G, podrían ser debidas a distinta patogénesis, tal como en un estudio patológico de una serie de 65 biopsias renales pudieron demostrar que esas dos lesiones de la clase ev expresaban grados de afectación renal que reflejarían la diferente presencia de inmunocomplejos506.
2-
Adicionalmente, la biopsia renal puede ayudar a contraindicar tratamientos inmunosupresores, cuando las lesiones renales predominantes sean de estirpe crónica o también en casos de insuficiencia renal aguda (IRA) donde la biopsia renal muestra solo lesiones agudas tipo necrosis tubular aguda y/o lesiones de microangiopatía trombótica sugestivas de SAF507.
casos
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Existe controversia ante la utilidad de biopsias renales repetidas como marcador de tiempo o intensidad de inmunosupresión. En general, no se recomienda repetir la biopsia renal ante una buena o razonable evolución quedando como indicaciones de rebiopsia la refractariedad al tratamiento o el inexplicado aumento de creatinina sérica o proteinuria496,500,508, incluyendo la sospecha de posibles nefropatías no relacionadas con lupus509.
2+/2-
En una cohorte de 31 pacientes con NL que se biopsiaron dos o más veces durante 10,5 años por persistencia de proteinuria; síndrome nefrótico recidivante o empeoramiento de la función renal, el análisis multivariante de los hallazgos patológicos correlacionó con los cambios clínicos y resultó de utilidad para semilunas en más del 30% de los glomérulos e índice de cronicidad superior a cinco (sobre 12). Por ello, indicar una segunda biopsia por elevación de creatinina sérica o incremento de proteinuria, permitiría limitar la inmunosupresión, caso de encontrar índices de cronicidad elevados510.
2+
En cambio, las biopsias repetidas por protocolo tienen una utilidad limitada ya que las lesiones proliferativas predominantes de las clases III y ev casi siempre se mantienen o, de forma excepcional, se transforman en nefropatía lúpica clase V511. Finalmente, es infrecuente que pacientes con biopsia inicial de tipo proliferativo muestren en la segunda biopsia, una clase no proliferativa. Sólo en casos en los que una primera biopsia fuera una clase no proliferativa estaría justificada la rebiopsia, ante una evolución clínico analítica adversa512.
2-
Resumen de la evidencia
| 2+ | La biopsia renal es una prueba diagnóstica de utilidad en la valoración de las lesiones renales de pacientes con sospecha de NL ya que condiciona el pronóstico del LES497. |
| 2+ | La clasificación ISN/RPS de la NL de 2003 define con mayor precisión y menos solapamiento las principales lesiones renales de pacientes lúpicos493-495,500,513. |
| 2+ | El informe patológico renal debería ser realizado por nefropatólogos expertos que puedan asegurar precisión en el establecimiento de la clase diagnóstica e índices de actividad y cronicidad y la afectación túbulo-sintersticial y limitar así, las posibles variaciones interobservador499,503-505. |
| 2+ | La lesiones renales predominantes en pacientes con lupus silente suelen corresponder a clases I y II con buen pronóstico de supervivencia renal y sin correlación con la afectación histológica497. |
| 2+ | Las lesiones de cronicidad en la primera o sucesivas biopsias renales correlacionan con el pronóstico de la función renal y condicionan cambios en el tratamiento inmunosupresor501,507,510. |
| 2+ | No se recomienda repetir la biopsia renal en pacientes lúpicos que logran remisión o buena evolución clínica496,500,508,509. |
Recomendaciones
| B | Se recomienda la realización de biopsia renal a todos las personas con LES que presenten proteinuria confirmada ≥0,5 g/día, especialmente en presencia de sedimento activo y/o insuficiencia renal aislada sin explicación alternativa. |
| C | El estudio histopatológico renal debería informar además de la clase, el grado de actividad, cronicidad y presencia de lesiones vasculares e intersticiales. |
| C | No se recomienda la repetición rutinaria de la biopsia renal, que quedaría limitada a pacientes refractarios o con recidiva renal en los que se considere que el resultado pueda determinar un cambio terapéutico. |
6.1.2. Objetivos terapeúticos
Pregunta a responder
- ¿Cuáles son los objetivos terapéuticos específicos?
Los objetivos terapéuticos específicos para pacientes con NL incluyen: a) alcanzar una remisión clínico-analítica completa o en su defecto, una remisión parcial; b) disminuir el riesgo de nuevos brotes de actividad; c) frenar la progresión de su enfermedad renal hacia estadios de insuficiencia renal que pudieran precisar de tratamiento renal sustitutivo con diálisis o trasplante; d) disminuir la mortalidad.
Sin embargo, en el momento presente quedan áreas de incertidumbre sobre fármacos «ideales»; grado de respuesta a obtener antes de pasar a pautas de mantenimiento; duración del periodo de mantenimiento; optimización del tratamiento en casos de recidivas, entre otros514.
De acuerdo con el reciente documento de consenso EULAR/ERA-EDTA6, los principales objetivos terapéuticos para la NL son:
- Preservar a largo plazo la función renal.
- Prevenir las recidivas.
- Evitar el daño secundario al tratamiento.
- Mejorar la supervivencia y la CVRS.
expertos
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El tratamiento debe dirigirse a conseguir una respuesta completa o, en su defecto parcial, que debe producirse preferiblemente antes de seis meses y nunca más allá de 12 meses. Aunque no hay consenso en las definiciones de respuesta parcial y respuesta completa, el último consenso GEAS-SEMI/SEN45 ha propuesto los siguientes criterios de respuesta:
| Respuesta parcial: En pacientes con proteinuria basal ≥3,5g/24h, basal <3,5g/24h, reducción de la proteinuria en >50% en comparación con la inicial. En ambas situaciones estabilización (± 25%) o mejoría de la creatinina sérica respecto a valores iniciales. |
| Respuesta completa: Creatinina sérica < 1,2mg/dL (o descenso a valores iniciales o ± 15% del valor basal en aquellos con creatinina ≥ 1,2 mg/dL), proteinuria ≤ 0,5 g/24h, sedimento inactivo (≤ 5 hematíes, ≤ 5 leucocitos, 0 cilindros hemáticos) y albúmina sérica >3 g/d. |
En cualquiera de las clases de NL se tendrá especial atención al control de la presión arterial y a la desaparición de la proteinuria, ya que la eliminación elevada de proteínas en orina se considera un factor de riesgo adicional para la progresión de la enfermedad renal515.
casos
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Para la normalización de la presión arterial y reducción de la proteinuria, se deben utilizar en primera elección fármacos del grupo de IECA o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA). La acción antiproteinúrica de estos fármacos es independiente del descenso de la presión arterial515–519.
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El seguimiento de una cohorte de 80 pacientes (21%) de un total de 378 (LUMINA) que recibieron tratamiento con IECA permitió concluir que el 88,1% de los tratados frente al 75,4% de los no-tratados (P=0,01), estaban libres de afectación renal al cabo de 10 años (HR= 0,27; IC95%: 0,09-0,78)520.
2+
Resumen de la evidencia
| 4 |
De acuerdo con el reciente documento de consenso EULAR/ERA-EDTA6, los principales objetivos terapéuticos para la NL son: 1.- Preservar a largo plazo la función renal. |
| 2+/2-/3 | El control de la tensión arterial y las medidas adyuvantes para disminuir la proteinuria son importantes para conseguir la remisión. Para ello se deben utilizar de primera elección fármacos del grupo de IECA o de ARA515-520. |
Recomendaciones
| D | Los principales objetivos terapéuticos para la NL son: 1.- Preservar a largo plazo la función renal 2.- Prevenir las recidivas 3.- Evitar el daño secundario al tratamiento 4.- Mejorar la supervivencia y la CVRS. |
| C | Para aumentar las probabilidades de remisión, se recomienda tratamiento adyuvante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina de cara a un buen control tensional y para disminuir la proteinuria. |
6.1.3. Refractariedad
Pregunta a responder
- ¿Qué circunstancias definen una pauta terapéutica como ineficaz/refractario a tratamiento?
No existen definiciones estándar de refractariedad. Sin embargo, considerando el significado pronóstico adverso de no conseguir a los seis meses una reducción de la proteinuria basal de más del 50% o una proteinuria total por debajo de 1 g/24h, se ha propuesto la ausencia de remisión al menos parcial tras seis meses de tratamiento como el criterio principal de ineficacia12,45.
Una de las primeras razones que hay que descartar antes de considerar un tratamiento como ineficaz, es el incumplimiento terapéutico. Este riesgo debe ser comentado con los pacientes en las primeras visitas y si se sospecha, puede ser una de la razones para realizar niveles de fármacos o para elegir en clases proliferativas, pautas de inducción con pulsos de CFM endovenoso 521.
De acuerdo a las diferentes guías de tratamiento de la NL recientemente publicadas, se recomienda la opción de cambiar a otro fármaco entre los que han demostrado eficacia en primera línea: MFM por CFM o viceversa12,45,496.
Catorce de veintiún pacientes con NL III-V refractaria a más de dos regímenes inmunosupresores, respondieron satisfactoriamente a los 12 meses tras la combinación de MFM (1 g/día), tacrolimus (4 mg/día) y prednisona (< 10 mg/día), sin efectos secundarios que implicaran retirada del tratamiento522.
2-
Un estudio observacional de cinco años en 17 pacientes tratados con tacrolimus por NL refractaria a MFM, objetivó una tasa de respuesta del 71%, con un 24% de recaídas523.
2-
En 26 pacientes con NL resistente a CFM, tacrolimus a dosis entre 2-3 mg/día indujo un 88% de respuesta a los seis meses 524.
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2-
En pacientes refractarios se ha utilizado rituximab (RTX) como medicamento de rescate. Una RS de 26 publicaciones analizadas con 300 NL tratadas y un seguimiento de 60 meses, muestra que RTX consigue remisiones parciales o completas en el 87% de pacientes con clase III; en el 76% de pacientes con clase ev y en el 67% de los de clase V respectivamente, sugiriendo que en casos seleccionados refractarios a otros inmunosupresores, RTX ha mostrado utilidad a dosis de 0,5-1 g los días uno y 15, ó 375 mg semanalmente durante cuatro semanas consecutivas367.
2+
El análisis de un grupo de 164 pacientes seleccionados de cohortes europeas por refractariedad que fueron tratados con RTX, glucocorticoides (99%) e inmunosupresores (76%, CFM: 58 y MFM: 55) mostró a 12 meses remisión completa en 30%; remisión parcial en 37% y no respuesta el 33%. Los que no respondieron tenían en mayor medida síndrome nefrótico e insuficiencia renal525.
2+
Las diferentes GPC de consenso de ACR GEAS-SEMI/SEN45 y EULAR/ERA-EDTA12 recomiendan en casos de NL refractaria sin respuesta satisfactoria al cambio de tratamiento de primera línea (CFM y MFM), utilizar RTX, anticalcineurínicos, Ig, belimumab o combinaciones de fármacos.
Resumen de la evidencia
| 4 | Se define refractariedad como la ausencia de remisión al menos parcial tras seis meses de tratamiento12,45. |
| 4 | En pacientes con NL refractaria se recomienda, como primera medida, asegurar un correcto cumplimiento terapéutico45. |
| GPC | Las GPC de consenso recientemente publicadas recomiendan en los pacientes con NL refractaria al tratamiento con CFM o MFM el cambio al otro fármaco de primera línea (MFM o CFM)12,45,496. |
| 2- | En pacientes refractarios a pautas inmunosupresoras estándares, la combinación de tacrolimus y MFM en un enfoque multidiana permite incrementar la inmunosupresión global con menores dosis individuales522. |
| 2+ | En pacientes refractarios a pautas inmunosupresoras estándares se ha utilizado con éxito RTX como medicamento de rescate367. |
| GPC | Las diferentes GPC de consenso de ACR496, GEAS-SEMI/SEN45 y EULAR/ERA-EDTA6, recomiendan en casos de NL refractaria sin respuesta satisfactoria al cambio de tratamiento de primera línea (CFM y MFM), utilizar RTX, anticalcineurínicos, Ig o combinaciones de fármacos. |
Recomendaciones
| D | Se sugiere considerar como refractarios a aquellos pacientes que no alcancen la remisión al menos parcial tras seis meses de tratamiento. |
| D | En pacientes con nefritis lúpica refractaria se sugiere, como primera medida, asegurar un correcto cumplimiento terapéutico y verificar que las lesiones renales son reversibles. |
| D | A los pacientes con nefritis refractaria al tratamiento con ciclofosfamida o micofenolato se sugiere el cambio al otro fármaco de primera línea (micofenolato o ciclofosfamida). |
| D | En casos de nefritis refractaria sin respuesta satisfactoria al cambio de tratamiento de primera línea (ciclofosfamida y micofenolato), se sugiere utilizar rituximab, anticalcineurínicos, Ig, belimumab o combinaciones de fármacos. |
6.1.4. Tratamiento de inducción
6.1.4.1. Tratamiento de inducción de la nefritis lúpica proliferativa
Pregunta a responder
- ¿Cuál debe ser el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica proliferativa?
- ¿En qué condiciones el tratamiento de inducción con micofenolato aportaría ventajas sobre otros fármacos?
El tratamiento inmunosupresor de la NL debe organizarse en dos fases: una primera fase de inducción de la respuesta, con mayor dosis de fármacos, y una segunda fase de mantenimiento de la respuesta de una duración más prolongada pero con menores dosis de fármacos.
El objetivo principal del tratamiento de inducción es conseguir lo más precozmente posible una respuesta completa del episodio y el de mantenimiento, prolongar lo máximo posible esa respuesta completa o estado de quiescencia de la NL526,527.
expertos
4+
La terapia de mantenimiento la sugirió por primera vez el grupo del National Institute of Health (NIH)384, al demostrar que prolongar la terapia inmunosupresora desde seis a 30 meses y añadir a glucocorticoides CFM intravenosa a dosis reducidas, disminuía las recaídas (60 vs. 13%; P=0,006) y aumentaba la supervivencia renal (P=0,037).
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Aunque existe controversia, los tiempos para lograr remisión durante la fase de inducción son variables ya que con frecuencia se aprecia mejoría clínico-analítica sin remisión, lo que no es óbice para que después de seis meses de tratamiento de inducción se pase a una fase de mantenimiento aunque hasta ese momento solo se hayan alcanzado objetivos parciales528. En un estudio de 212 pacientes canadienses, el tiempo para alcanzar respuesta completa puede tardar hasta cinco años manteniendo el mismo tratamiento inmunosupresor. Así, un 52% respondieron de forma completa a los dos años, y un 74% a los cinco años, siendo la proteinuria basal, el sexo masculino y la hipocomplementemia factores predictores de respuesta tardía.
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Tratamiento de inducción de la nefritis lúpica proliferativa
Para la consecución de objetivos en inducción de la NL, la terapia combinada con inmunosupresores y glucocorticoides ha demostrado mejor eficacia que la monoterapia corticoidea346,529-537.
El grupo del NIH en Bethesda ha publicado varios trabajos comparando monoterapia corticoidea frente a glucocorticoides + CFM hace ya varias décadas531,534,535. El primero es una cohorte de 62 pacientes rebiopsiados a 18 meses. Los pacientes tratados solo con glucocorticoides presentaban mayor índice de cronicidad (P<0,0001) y actividad (P=0,01) que los pacientes con terapia combinada con algún inmunosupresor: AZA o CFM)531.
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En 1986, el mismo grupo comunicó un ECC de 107 pacientes con diferentes pautas terapéuticas, que incluían monoterapia esteroidea, y combinada con AZA o CFM oral o ev532. A los cinco años de seguimiento, la probabilidad de no doblar creatinina sérica fue mayor en el grupo combinado con cualquier inmunosupresor que en monoterapia esteroidea, aunque sólo resulto significativo el grupo de CFM intravenosa versus monoterapia esteroidea. Cinco años después publicaban resultados similares en la variable enfermedad renal crónica avanzada (ERCA)533, de manera que cualquier inmunosupresor o combinación de inmunosupresores (AZA + CFM oral a bajas dosis) fue superior a monoterapia esteroidea en el end-point ERCA532.
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En 1996, este grupo publicó los resultados de un ECA de 82 pacientes tratados con tres pautas: 1) monoterapia corticoidea (oral + pulsos mensuales de MPred durante 12 meses), 2) terapia combinada con CFM intravenosa (6 pulsos mensuales + 8 trimestrales) + glucocorticoide oral, 3) 2 + 1. Seguimiento durante 5-8,5 años. La adición de CFM a cualquiera de las pautas corticoideas obtiene mejores resultados en respuesta, recaídas y tendencia a doblar creatinina sérica. Cinco años después346, logran ratificar éste último end-point de doblar creatinina sérica a favor de la CFM (RR= 0,095; IC95%: 0,01-0,84)534.
1+
Sesso et al. no encontraron diferencias entre monoterapia corticoidea y combinada con CFM en doblar creatinina sérica en una pequeña cohorte brasileña de 29 pacientes seguidos durante 18 meses (P>0,20)535. Otros autores con mismos planteamientos encontrarán diferencias posteriormente al ampliar tiempo de seguimiento346.
1-
Felson et al. publicaron un primer MA de ECC en el que encontraron menor deterioro de la función renal y menos muertes de causa renal en los pacientes tratados con terapia combinada (CFM + AZA) + prednisona en comparación con monoterapia corticoidea530.
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Bansal et al. publicaron en 1997 otro MA de 19 estudios. El análisis de los resultados combinados mostró que la terapia combinada con inmunosupresión fue superior en: mortalidad global y desarrollo de ERCA. El empleo simultáneo de CFM oral y AZA junto con glucocorticoides fue más efectivo que la prednisona sola en la reducción de la tasa de enfermedad renal en etapa terminal No hubo diferencias entre los distintos inmunosupresores536.
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Flanc et al. publicaron en 2004 un nuevo MA con 25 ECA respecto a eficacia y seguridad del tratamiento combinado en la NL. La combinación de CFM con glucocorticoides frente a la prednisona en monoterapia redujo el riesgo de insuficiencia renal. Sin embargo, no hubo diferencias con respecto a mortalidad global, aunque sí mayor riesgo de insuficiencia ovárica. Ninguna de las terapias se relacionó con mayor incidencia de infecciones537.
1++
Dosis de glucocorticoides en combinación con los inmunosupresores
La dosis glucocorticoidea empleada en ambas ramas del Eurolupus Nephritis Trial (ELNT) en pacientes europeos con LES fue pionera al sugerir que dosis mayores a 0,5 mg/kg/día de inicio precedidas por pulsoterapia de 750 mg durante tres días, no añade beneficios en eficacia del tratamiento y sí menor seguridad del mismo538.
E. cohortes
2+
El estudio observacional de Ruiz-Irastorza et al.345 comparó un grupo de 15 pacientes con NL biopsiada tratados con dosis iniciales de prednisona <30 mg/día (media 20 mg/día) con 30 controles históricos, pareados para edad, sexo y tipo de NL, que recibieron dosis altas de prednisona (media 50 mg/día). La mayoría de pacientes en ambos grupos (86%) fueron tratados con CFM. El grupo de dosis medias recibió además HCQ en el 100% de los pacientes frente a un 33% en el grupo de dosis altas. La dosis de MPred en pulsos también fue mayor en el grupo de dosis medias. Asimismo, el descenso de prednisona se llevó a cabo de una forma mucho más rápida en el grupo de dosis medias, con una mediana de semanas transcurridas hasta la reducción a 5 mg/día de 16 vs. 87 (p<0,001). La tasa de respuesta completa o parcial a los seis meses fue de 87% vs. 63%, respectivamente (P=0,055). A largo plazo, la remisión completa se alcanzó en el 100% de los pacientes con dosis medias frente a un 70% en el grupo con dosis altas (P=0,013). El número de rebrotes renales fue también menor en el grupo tratado con dosis medias (13 vs. 47%, P=0,008). Nueve pacientes en el grupo de dosis altas sufrieron complicaciones renales a largo plazo (cuatro trasplantes renales, tres hemodiálisis, dos muertes por nefritis activa) frente a ninguno en el grupo de dosis medias (P=0,02). La tasa respectiva de efectos adversos atribuibles a los glucocorticoides en los grupos tratados con dosis medias y altas de prednisona fue de 7 vs. 67% (P<0,0001). Es de destacar que en este estudio la toxicidad global asociada a glucocorticoides se relacionó con la dosis de prednisona acumulada a los seis meses y que, de forma más específica, el número de semanas transcurridas con dosis de prednisona por encima de 5 mg/día fue un predictor independiente de la presencia de fracturas osteoporóticas.
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Ochenta y un pacientes de un ECC abierto recibieron en inducción tres pulsos iniciales de MPred seguidos de MFM. 42 se asignaron aleatoriamente a dosis de prednisona de 1 mg/kg/día (oscilando entre 45 y 70 mg/día), en tanto que en 39 pacientes esta dosis se redujo a la mitad. En ambos grupos la prednisona se redujo de forma gradual, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 5 y 10 mg/día y 5 y 2,5 mg/día, respectivamente, con reducción a 5 mg/día en un plazo máximo de 24 semanas). La respuesta a los seis meses fue similar en ambos grupos, pero las complicaciones infecciosas (sobre todo herpes zoster) fueron más frecuentes en el grupo de mayor dosis esteroidea (P=0,05)342.
1-
El estudio observacional de Fischer-Betz et al. analizó el curso clínico de 40 pacientes con primer episodio de NL tratados con 12 pulsos de CFM intravenosa, a los que no se administró prednisona de forma rutinaria, sino en función de las manifestaciones extrarrenales del lupus. 37,5% de los pacientes recibieron HCQ. Cuando se comparó la evolución de los pacientes que recibieron una dosis de prednisona inicial ≥ 20 mg/día vs. < 20 mg/día, la tasa de respuesta completa fue 52,5% y 71,4%, respectivamente (P=0,37). La frecuencia de infecciones fue similar en ambos subgrupos. A largo plazo, el riesgo de recidivas fue similar (dosis: < 20 vs. ≥20 mg/día; HR: 0,73; IC95%: 0,25-2,12; P=0,57)344.
2+
La pulsoterapia con 500 mg MPred intravenosa durante tres días empleada en casos más graves de NL parece tener misma eficacia que dosis mayores y con menos efectos secundarios, según un trabajo longitudinal de 20 casos comparados con controles históricos539.
casos
3
Elección del tratamiento inmunosupresor de inducción de la nefritis lúpica proliferativa
Para la inducción de remisión en la NL proliferativa, la CFM intravenosa en pulsos ha mostrado, a lo largo de los años, eficacia probada346,529-537.
Sin embargo, su elevada asociación con amenorrea540–545 entre otros efectos adversos, ha condicionado una disminución progresiva de dosis y la introducción de otros inmunosupresores.
Las pautas de CFM más usadas en inducción son:
- Pulsoterapia 0,75-1 g/m2 mensual durante 6-8 meses386,538,540,545–547.
- Pulsoterapia 500 mg intravenosa cada 15 días durante tres meses386,538,545.
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Estudios comparativos entre ambas pautas no han mostrado diferencias significativas en eficacia ni en efectos secundarios542–546 si bien la de mayor dosis acumulada se ha ensayado en población europea y americana con NL posiblemente más graves384,386,538,545 y, la de menor dosis sobre todo en población egipcia y europea con un 70-85% de caucásicos y NL algo menos agresivas386,538,545.
En el ELNT con 90 pacientes caucasianos, creatinina basal 1,15; proteinuria 3,04; índice de actividad: 9,9 e índice de cronicidad: 0,8 se comparó «minibolus» quincenales de CFM (500 mg) como inducción frente a seis pulsos (0,75g/m2) mensuales + dos trimestrales. Tras 42 meses de seguimiento (8-62), no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Las infecciones graves difirieron si bien de forma no significativa (17 vs. 7 episodios; P=0,20). La incidencia de amenorrea fue baja y similar en ambos grupos538. Los resultados se mantienen tras un seguimiento a 10 años548.
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Un grupo egipcio386 siguiendo el protocolo del ELNT, publicó su experiencia de 46 pacientes con un año de seguimiento. No encuentran diferencias entre ambos grupos en términos de supervivencia renal ni en brotes.
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Uniendo estos dos estudios un MA549, en términos de eficacia y seguridad en inducción, se inclina a favor de la dosis baja de CFM quincenal (RR= 0,45; IC95%: 0,20-1,09; P=0,053 para fallo de tratamiento y RR= 0,68, IC95% 0,52-0,90; P=0,008 para riesgo de infección).
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En un análisis de supervivencia, Mitwali et al. publicaron sus resultados en 117 pacientes tratados con distintas pautas de CFM iv. El grupo I (n=73) recibía seis pulsos mensuales + seis bimensuales de 10 mg/kg. Grupo II (n=44) la mitad de dosis por pulso pero 18 bimensuales. Seguimiento de 6,7±3 años. Sin diferencias en parámetros de filtrado glomerular, la proteinuria fue menor así como la amenorrea y neoplasias fueron menores también en el grupo II385.
En los últimos años, el MFM vía oral ha demostrado también eficacia y seguridad en éste ámbito389,546,549–553. Con respecto a la CFM, se ha visto igualdad en eficacia en estudios de primer nivel -ECA-546,549,552,553 y superioridad en otros de primer y segundo nivel388,554–556. Algunos estudios o MA de los mismos han demostrado mejor perfil de seguridad de MFM con respecto a CFM en infecciones557, leucopenia549,551,555,558 alopecia552,555,559 y amenorrea546,549,552,555,558,559. Con respecto a alteraciones gastrointestinales, parecen ser similares546,551,559 o con mejor perfil para la CFM551,556.
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Un ECC abierto de 64 pacientes comparó 2g MFM 12 meses seguido de AZA 12m vs. CFM oral seis meses seguida de AZA 12m con un seguimiento medio de 63 meses. No hubo diferencias entre grupos en inducción de respuesta, supervivencia renal o recidivas. En términos de seguridad, observaron más infecciones graves (P=0,014) y amenorrea (36 vs. 3%; P=0,004) en el grupo de CFM+AZA389.
1+
Otro ECA en 44 pacientes tratados con CFM intravenosa mensual (0,75-1 g/m2) vs. MFM 2g, tampoco objetivó diferencias al sexto mes en eficacia (remisión P=0,70 como end-point principal) ni en seguridad (P=0,18). Tras el análisis de 24 biopsias de protocolo a los seis meses, aprecian una reducción de los índices de actividad pero no en los de cronicidad, sugiriendo mayor eficacia para el grupo tratado con MFM553.
1-
En un ensayo de no inferioridad de 140 pacientes y con objetivo principal también la remisión al sexto mes, Ginzler et al. publicaron en 2005 la superioridad de MFM vs. CFM en alcanzar remisión completa (P=0,005), no así en la parcial ni en la conjunta. De forma significativa, más pacientes del grupo CFM presentaron infecciones respecto al grupo con MFM551.
1+
El estudio ALMS (n=360), con que incluyó 66 pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 y 32 menor de 30 ml/min, examina como objetivo primario la inducción de remisión a los seis meses del MFM (3g/día) vs. CFM (6 pulsos mensuales de 0,75 g/m2), sin encontrar diferencias significativas salvo en casos de etnia hispana/afroamericana, a favor del MFM (P=0,03). En términos de seguridad, el total de pacientes con efectos adversos fue similar, el total de pacientes retirados por eventos adversos fue superior en el grupo de MFM, muy cerca del punto de corte de significancia estadística (P=0,05) y el total de acontecimientos fue superior en el grupo de CFM (un 40,6% más)546.
1++
El primer MA realizado con todos los ECA publicados hasta ese momento fue el de Kamanamool et al.552. Incluyeron cinco ECA, cuatro de ellos ya referidos con un total de 638 pacientes (317 para MFM a dosis variable entre 1-3g/día y 323 para CFM intravenosa en cuatro de ellos a dosis de 0,75-1g/m2 y oral en otro). Los niveles basales de proteinuria fueron similares en cuatro de ellos (4,10-5,35) siendo en uno menor (2,48); los niveles de creatinina oscilaron entre 1,07-1,50 mg/dl. heterogeneidad estadística que presentaban los ECA incluidos (I2= 59%; P=0,04) en la medida de resultado remisión completa parece debida al estudio de Ginzler et al.551 en el que el porcentaje de sexo femenino era mayor que en el resto. Se encontró un coeficiente de sesgo/error límite (2,03; P=0,049), cuya significación desciende (P=0,054) al eliminar el estudio de Ginzler et al.551. Con esto, el RR para remisión completa fue de 1,60 a favor de MFM pero en el límite de la significación estadística (IC95%: 0,87-2,93). En remisión completa o parcial (I2= 63%; P=0,030), no hubo diferencias significativas (RR= 1,20; IC95%: 0,97-1,45).
En eventos adversos, no hubo diferencias en infección (5 ECA, I2= 63%; P=0,03) ni en síntomas gastrointestinales (4 ECA). No se analizó la disfunción ovárica por datos insuficientes (2 ECA) y sí se encontraron diferencias significativas en términos de leucopenia a favor de MFM (3 ECA, I2= 0%, RR= 0,65; IC95%: 0,44-0,96).
1++
En 2011 Touma et al. publicaron otro MA con los cuatro ECA arriba expuestos, reuniendo un total de 618 pacientes (308 MFM, 310 CFM)554. En remisión completa o parcial (I2= 68-75%), no encontraron diferencias significativas entre ambos fármacos, pero sí una tendencia a mejores resultados con MFM (RR= 0,89; IC95%: 0,71-1,10). En efectos secundarios (I2= 81-87%), no encontraron diferencias en infecciones, síntomas gastrointestinales ni leucopenia. Sí para alopecia (RR= 5,77; IC95%: 1,56-21) y amenorrea (RR= 6,64; IC95%: 2-22), todas a favor de MFM.
1++
Lee et al. realizaron un MA con seis estudios encontrando similares resultados549. En términos de eficacia, MFM no difiere de CFM en alcanzar cualquier tipo de remisión ni en amenorrea ni leucopenia, aunque para estos dos últimos la tendencia es favorable hacia MFM.
1++
Siete estudios con 725 pacientes asiáticos evaluados por Liu et al. no encontraron diferencias significativas entre CFM (oral e ev) y MFM (2-3 g/día) en inducción de remisión con un Índice de heterogeneidad elevado (I2 = 53%). Al eliminar el ECA que utiliza CFM oral, se reduce la heterogeneidad (I2 = 26%) y sí encuentran diferencias estadísticamente significativas a favor de MFM (RR= 1,72; IC95%: 1,17-2,55; P=0,006 para remisión completa y RR= 1,18; IC95%: 1,04-1,35; P=0,01 para respuesta parcial)556. En cuanto a seguridad, la muestra total les resulta homogénea, y observan diferencias significativas a favor de CFM en diarrea (RR= 2,54, IC95% 1,70-3,80, P<0,001) y a favor de MFM en leucopenia (RR= 0,47; IC95%: 0,34-0,64, P<0,001), amenorrea (RR= 0,14; IC95%: 0,04-0,47; P=0,001) y alopecia (RR= 0,25; IC95%: 0,16-0,40, P<0,001). En cuanto a infecciones, sí encontraron elevada heterogeneidad (I2= 78%) y sin diferencias entre grupos (P=0,2).
1++
El último MA de seis ECC con 686 pacientes comparó MFM (1,5-3g/día) con CFM intravenosa 0,5-1 g/m2/m (10 ECC, n=953). En términos totales, no encuentra diferencia en eficacia (remisión completa: RR= 1,39; IC95%: 0,99-1,95; I2 =15%) pero sí en seguridad a favor de MFM (fallo ovárico I2 = 0%, RR= 0,15; IC95%: 0,03-0,80), alopecia I2 = 33%, RR= 0,22; IC95%: 0,66-0,86), leucopenia (I2 = 41%, RR= 0,49; IC95%: 0,28-0,88), excepto diarrea a favor de CFM (I2= 9%, RR= 2,53; IC95%: 1,54-4,16)388.
1++
En Málaga se llevó a cabo un estudio con una cohorte de 144 pacientes tratados con cuatro diferentes pautas inmunosupresoras en diferentes momentos históricos: A (CFM 1 g/mes intravenoso, durante 24 meses); B (CFM 1 g/mes intravenoso, seis meses + 1g/trimestral 18 meses); C (CFM 0,5 g/quincenal intravenoso durante tres meses y, posteriormente, durante 24-36 meses, AZA o MFM 1-2 g/día) y D (MFM 2-3 g/día seis meses seguidos de 1-2 g/día durante 24-36 meses). No se observaron diferencias significativas en respuesta/remisión al tratamiento a los seis o 24 meses del inicio de la terapia545.
2+
No existen estudios comparativos de dosis, si bien dosis mayores de hasta 3 g/día han sido utilizadas sobre todo en pacientes americanos y en ECC546,551, y menores (2 g/día) en europeos y asiáticos y en estudios de cohortes342,389,550,553. Estos estudios que usan 2 g en inducción, postulan que 2 g de MFM pudiera resultar igual de eficaz y producir menos efectos secundarios.
1+
ECA
1-
E. cohortes
2+
Grootscholten et al. probaron la terapia de inducción y mantenimiento con AZA en comparación con CFM en 87 pacientes con índices basales similares al resto de estudios. No hubo diferencias en índice de respuesta a los 24 meses ni en el índice de insuficiencia ovárica, pero sí en infecciones por HVZ en contra de AZA558.
1+
Estudios de cohortes559 y un ECnA392 no observaron diferencias en eficacia y efectos adversos entre CsA y CFM en pacientes con NL proliferativa. El resto de los trabajos con CsA o tacrolimus son, en su mayoría, casos refractarios549.
Un estudio de 40 pacientes la mayoría con clase proliferativa, con creatinina media de 1,14 ± 0,5 mg/dl, comparaba tacrolimus 12 meses frente a CFM intravenosa mensual 6m + AZA 6m559. La respuesta/remisión fue significativamente mayor en el grupo tacrolimus. La remisión completa fue también mayor en el grupo tacrolimus a 12 meses (75 vs. 40%; P=0,025).
2+
En el estudio Cyclofa-Lune con 40 pacientes tratados con CFM (pauta no estándar de ocho bolos en nueve meses progresivamente cada tres, cuatro y seis semanas, seguidos de mantenimiento con 4-5 «bolos de CFM oral» de 10 mg/día cada 6-8 semanas) en comparación con CsA (4-5 mg/kg/día x nueve meses como inducción y 1,25-3,75 mg/kg/día otros nueve meses como mantenimiento), no observaron diferencias en remisión completa ni parcial al final de la fase de inducción (9m). La creatinina y el aclaramiento de creatinina fue significativamente mejor en el grupo de CFM.392
1+
Lee et al. publicaron una RS de siete estudios (seis estudios prospectivos y un ECnA) que suman 115 pacientes y 54 controles (placebo, CFM o AZA) tratados tanto en inducción y mantenimiento, por nefritis resistentes a glucocorticoides u otros inmunosupresores. Siendo la heterogeneidad de los estudios muy elevada, concluyen confirmando eficacia y seguridad de tacrolimus en estas nefritis549.
2+
Yang et al. resumieron en un MA cuatro ECA, un caso control y una cohorte con 265 pacientes tratados con anticalcineurínicos + prednisona en comparación con CFM+prednisona. Con un I2 de 0%, observaron mejores resultados de eficacia en remisión completa y respuesta total con anticalcineurinicos. En efectos adversos, los tratados con CFM presentaron más leucopenia y fallo ovárico y menor insuficiencia renal transitoria y alteraciones hidrocarbonadas que los tratados con anticalcineurinicos. Al escindir CsA y tacrolimus, parece los resultados con este último son mejores en eficacia y seguridad560.
1++
RTX añadido a MFM no parece aportar beneficios en ECC y MA365,388. Sin embargo, estudios observacionales en mono o biterapia con glucocorticoides arrojan resultados positivos en eficacia y seguridad con RTX en la mayoría en nefritis refractarias o recidivantes561.
En el estudio LUNAR365 se añadió RTX al tratamiento base con MFM en 72 pacientes de los 144 del estudio. No se apreció superioridad con RTX en eficacia (remisión) ni en seguridad (RA).
1+
En Italia, Moroni et al. trataron a 54 pacientes que presentaban un brote renal o enfermedad refractaria en inducción con RTX quincenal, CFM intravenosa mensual o MFM 2-2,5 g/día durante seis meses. A partir del cuarto mes, AZA o CsA se añaden en los tre grupos como terapia de mantenimiento. Al 3º y 12º mes, los tres grupos alcanzaron respuesta significativa sin diferencia entre ellos, si bien merece destacar que las características del grupo RTX eran claramente peores que en el resto de los grupos (mayor edad, mayor duración de la enfermedad, más brotes previos, mayores índices de actividad y cronicidad)562.
3
Un MA que analiza los estudios arriba descritos (LUNAR, RTX+MFM vs. MFM)556 y otro similar (RXT + CFM intravenosa vs. RTX)388, confirman la adición de RTX a MFM o CFM no añade beneficios en términos de eficacia.
1+
Antes de la publicación de los estudios arriba explicados, Ramos-Casals et al., observaron en una RS de casos con 103 pacientes con NL tratados con RTX sólo o en combinación con CFM, con respuesta terapéutica del 91%. Sin embargo, la heterogeneidad de los pacientes incluidos comportan elevado grado de sesgo563.
2-
En el estudio RITUXILUP se combina RTX con MFM, prescidiendo de la dosis diaria de prednisona. En este estudio observacional se consigue un alto porcentaje de respuestas, si bien un 44% de los casos correspondían a nefritis clase V, por lo que sus resultados no son directamente extrapolables a los pacientes con nefritis proliferativas (se comenta en detalle en el apartado 6.1.6. Tratamiento inmunosupresor para la nefritis lúpica tipo V)564.
2+
Ventajas del tratamiento con Micofenolato
En pacientes hispanos y afroamericanos, el MFM ofrece ventajas sobre la CFM546.
El paciente asiático tolera peor los efectos secundarios provocados por MFM a dosis alta (3 g/día) y los afroamericanos presentan más efectos adversos por la CFM546. En el grupo total, los pacientes de la región asiática, presentaron menos infecciones que en otras etnias y regiones geográficas391.
Subanálisis
de ECA
1+/-
Un MA publicado en 2011 de 11 ECC con escasa/nula heterogeneidad entre grupos estudia la inducción de respuesta en pacientes con MFM o CFM ev, revela que el paciente asiático responde de manera similar a ambos fármacos, pero aquellos fuera de Asia parecen presentar mejores resultados con MFM que con CFM565.
1++
En mujeres en edad fértil que ya hayan recibido dosis elevadas de CFM o mujeres con dificultad para la concepción (ej.: edad >30 años) que deseen concebir, el MFM ofrece ventajas sobre CFM540–542,544,545.
Boumpas et al., después de siete pulsos mensuales de CFM intravenosa (0,5-1g/m2): encuentran amenorrea en el 0% de las menores de 25 años, 12% entre 26-30 y 25% en mayores de 31 años. Después de 15 pulsos mensuales de CFM hay amenorrea en el 17% de las <24 años, 43% en las edades comprendidas entre 26-30 y 100% en las mayores de 30540.
2+
En el grupo Málaga, en un análisis histórico por intención de tratar, 10 (37%) pacientes tratadas con CFM 0,75g/m2 mensual durante 24 meses presentaron amenorrea en los primeros dos años de tratamiento frente a nueve (19,6%) tratadas con CFM en menores dosis acumulativas545.
2+
En el ELNT no hubo diferencias en amenorrea entre las tratadas con ocho pulsos (6m + 2t) de 0,5 g/m2 de CFM (dosis total: 8,5 ± 1,9 g) frente a seis pulsos (quincenales) de 0,5g CFM (dosis total 3g)538.
1++
Wilson et al. en un estudio de coste-efectividad compararon la CFM en pulsos mensuales de 1,250 g administrados en Hospital de Día y MFM 2,7 g/día en fase de inducción. Concluyen que con esas premisas, MFM es más barato y proporciona mejor CVRS que la CFM566.
2+
Resumen de la evidencia
| 1++ | La NL proliferativa ha de tratarse con tratamiento inmunosupresor además de corticoterapia346,529–532,534–537. |
| 1+ | El tratamaiento de la NL proliferativa debe ir dirigido a conseguir inducción de respuesta y mantenimiento de dicha respuesta384,526,527,548. |
| 1++ | Los fármacos que han demostrado mayor eficacia, con mayor evidencia en tratamiento de inducción y mantenimiento, son CFM intravenosa y MFM385,388,389,536,537,546–554,556. |
| 1+ | CFM es superior a AZA en inducción en parámetros de eficacia (supervivencia renal) y seguridad (infección por virus herpes zoster)558. |
| 1+ | En inducción, la dosis de CFM y MFM más utilizada en estudios de calidad es de pulsoterapia con 500mg/15días x tres meses para CFM y 2 g/día para MFM en Europa con NL leves-moderadas, y 0,75g-1g/m2 mensual x seis meses para CFM y 3 g/día para MFM en América con NL más graves538,546. Para hispanos (de o procedentes de latinoamérica) y afroamericanos, el MFM ofrece ventajas en eficacia sobre CFM391. |
| 2+/2++ | Se han estudiado los anticalcineurinicos e inducción proporcionando eficacia similar o superior a CFM con diferentes pautas de tratamiento392,549,559,560. |
| 1+ | RTX añadido a CFM o MFM no ha conseguido demostrar beneficio según los diseños de los ECA publicados hasta la fecha365,388. |
| 1-/2+ | En pacientes con NL, dosis iniciales de prednisona no superiores a 30 mg/día, combinadas con HCQ, inmunosupresores, y/o pulsos de MPred, obtienen tasas de respuesta al menos similares a regímenes con dosis superiores342,344,345. |
| 2+ | La dosis acumulada de prednisona y el número de semanas con dosis de prednisona >5 mg/día se asocian a una mayor toxicidad308,345. |
| 3 | La pulsoterapia con MPred a dosis de 0,5-0,75 g/día x tres días tiene una eficacia similar con menores efectos adversos que dosis más altas539. |
| 2+ | Una dosis acumulada de más de 8 g de CFM aumenta el riesgo de insuficiencia ovárica. A mayor edad, la dosis segura se reduce, en algún estudio, a 5 g540-544. |
Recomendaciones
| A | Se recomienda que todos los pacientes que presenten nefritis lúpica proliferativa sean tratados con inmunosupresores además de corticoterapia. |
| A | La estrategia terapéutica recomendada debe incluir una fase de inducción de respuesta y una fase de mantenimiento de dicha respuesta con menor dosis de fármacos. |
| A | El fármaco inmunosupresor de elección que se recomienda para la fase de inducción de un primer brote de nefritis lúpica es la ciclofosfamida en pulsoterapia o el micofenolato oral. |
| A | No se recomienda azatioprina para tratamiento de inducción. |
| C | En pacientes hispanos precedentes de Latinoamérica o afroamericanos, se sugiere la administración de micofenolato en lugar de ciclofosfamida. |
| A | La dosis recomendada de ciclofosfamida intravenosa para la inducción es de 0,5g/2 semanas (3 meses) o 0,75-1 g/m2/mes (6 meses). |
| B | La dosis recomendada para micofenolato mofetilo en inducción es de 2-3 g/día o el equivalente de micofenolato sódico. |
| C | En mujeres mayores de 30 años o con riesgo de insuficiencia ovárica, se sugiere usar dosis mínima de ciclofosfamida (pauta ELNT) o elegir micofenolato tanto en inducción como en mantenimiento. |
| C | En mujeres en edad fértil que hayan recibido ciclofosfamida alcanzando una dosis acumulada de más de 8g (o de 5 g en las mayores de 30 años), se sugiere micofenolato (o azatioprina) de primera elección como mantenimiento en el episodio actual y como inducción y mantenimiento en episodios sucesivos. |
| √ | Se sugiere la pulsoterapia con metil-prednisolona en los casos más graves (síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal), con síndromes nefrótico y/o insuficiencia renal y como ahorrador de prednisona oral. |
| C | Se sugiere en general, comenzar con dosis de prednisona oral no mayor de 30mg/día. |
| C | El ritmo de descenso de prednisona debe ser rápido hasta dosis ≤5 mg/día, recomendándose que se hayan alcanzado los 5 mg/día alrededor de los tres meses y nunca después de los 6. |
| √ | Se sugiere pulsoterapia con ciclofosfamida en lugar de micofenolato en casos de sospecha de incumplimiento terapéutico. |
| C | Se sugiere terapia con anticalcineurínicos como tratamiento de inducción alternativo con vigilancia en los niveles alcanzados del fármaco para reducir el riesgo de nefrotoxicidad. |
6.1.4.2. Tratamiento de inducción de la nefritis lúpica con insuficiencia renal
Pregunta a responder
- ¿Cuál debe ser el tratamiento de inducción en la nefritis lúpica con insuficiencia renal?
El deterioro agudo del filtrado glomerular o IRA en pacientes con NL tiene una incidencia desconocida, probablemente baja, pero en cualquier caso indeterminada, ya que la mayoría de grandes estudios excluyen este tipo de pacientes, quedando solo casos, series de casos y cohortes retrospectivas.
En general, se ha considerado IRA al incremento de creatinina sérica mayor de 1,5 veces respecto a la basal en menos de siete días o incremento de 0,3 mg/dl en menos de 48 horas con o sin oliguria567.
La elevación de creatinina como presentación de la NL infiere peor pronóstico en supervivencia renal a largo plazo568,569 y en esta alteración del filtrado glomerular se suman a las causas habituales de la población general no lúpica.
Zu et al., describieron una prevalencia de IRA del 20,5% (66/322 biopsias de pacientes con NL) con una creatinina media de 3,82 ± 2,59 mg/dl, y la mayoría con sedimento activo, síndrome nefrótico y clase IV. Además de corticoterapia, recibieron CFM oral (8/66), CFM intravenosa 0,6-0,8 g mensuales durante seis meses (40/66), MFM (6/66) y LEF (9/66). Al comparar la evolución de pacientes con NL sin IRA, se encontraron diferencias en: respuesta parcial (24 vs. 65%, P<0,001), fallo del tratamiento (53 vs. 12%, P<0,001) y recaídas (10 vs. 33%; P=0,015) durante un seguimiento similar de cinco años de media. En el análisis multivariante la IRA fue factor predictor para doblar creatinina sérica o alcanzar ERCA (HR= 5,82; IC95%: 2,41-14,04; P<0,001)568.
2+
Otro grupo asiático escindió su cohorte de 79 pacientes con NL proliferativa según estadío de IRA (según RIFLE): 23% de los pacientes presentaban aumento de 1,5 veces la creatinina basal o descenso del 25% del filtrado glomerular (“Riesgo”), 16% aumento de dos veces la creatinina basal o descenso del filtrado >50% (“Injuria”), y 15% aumento de tres veces la creatinina basal o descenso del filtrado >75% (failure). El área bajo la curva (ROC) para progresión a ERCA fue de 0,96 (IC95%: 0,91-1,0; P<0,001), relacionándose con la gravedad del grado de IRA (OR= 27; IC95%: 3-249; P=0,003). El porcentaje de semilunas estuvo relacionado con la gravedad de la IRA (P<0,0001)570.
2+
Yu et al. presentaron su cohorte de 152 pacientes con NL IV-G de los que 33 (22%) contenían semilunas en la biopsia (61% celulares, 29% mixtas, 10% fibrosas). La presentación fue en todos como insuficiencia renal rápidamente progresiva con una creatinina media de 3,74 ± 2,68 mg/dl (rango 1,7-11,4). En comparación con el resto (119/152), los pacientes con semilunas presentaban más leucopenia (P=0,011), anemia (P=0,015), sedimento activo (P=0,021), IRA (P<0,001) y positividad de los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA, por sus siglas en inglés) (P<0,001). Un 30% (10/33) presentaron ANCA positivos (frente a un 2,5% en los sin semilunas) y 1/33 antiMBG. Todos ellos fueron tratados en inducción con pulsos de corticoides 0,5-1gr/día durante tres días más CFM intrevenosa mensual (30/33) o MFM (3/33), y en mantenimiento con CFM intrevenosa (31/33), MFM (1/33), leflunomida (1/33). Ocho alcanzaron remisión completa y 16 parcial. La supervivencia del paciente fue similar en ambos grupos, no así la renal que fue pero en aquellos con semilunas (HR= 0,17; IC95%: 0,08-0,37; P<0,001)571.
2+
Chin et al. informaron de un 37% de positividad ANCA en 51 pacientes con LES. Relacionaron la positividad ANCA, especialmente p-ANCA, con la presencia de nefritis (P<0,05), especialmente con la NL IV (P<0,05), con la presencia de antiDNA positivo (P<0,05) y también con el deterioro de función renal (P=0,03)572.
2+
Hu et al. examinaron 33 pacientes con NL IV y microangiopatía trombótica (MAT). Un 81% debutaba con IRA (creatinina media de 3,1 ± 2 mg/dl), precisando hemodiálisis aguda aguda casi la mitad (42%). El 52% mostraba necrosis segmentaria; 70% microtrombos; 61% semilunas, y trombos arteriolares el 60%. Se trataron con MPred más MFM (23), CFM (10) + plasmaféresis (3). Al año, sólo el 55% había respondido al tratamiento, siendo a los cinco años la supervivencia del paciente de 69% y renal 47%573.
2+
Yu et al. publicaron un estudio multicéntrico con 313 pacientes con NL II-V y lesiones tubulointersticiales. Setenta y ocho pacientes (25%) presentaban IRA con una creatinina media de 1,32 ± 0,97 mg/dl. Separando la muestra en cuatro grupos según gravedad de las lesiones tubulointersticiales y glomerulares, sólo encontraron diferencias significativas en los dos grupos extremos de afectación histológica. Esto es, ninguno de los pacientes con afectación glomerular e intersticial leve presentaron IRA (0%) frente al resto de participantes que la presentaron en un 23-40% (P<0,05); y aquellos con afectación glomerular e intersticial severa presentaron mayores cifras de creatinina basal que el resto (1,5 mg/dl vs. 0,72-1,38 mg/dl, P<0,05). El tratamiento fue corticoides en monoterapia en 13 y con inmunosupresores en el resto (CFM 228, MFM 21, Leflunomida 35, AZA 16), sin diferencias entre grupos en términos de eficacia medida como enfermedad renal crónica (ERC)/ERCA. Alcanzaron respuesta 292/313 pacientes. Tras una media de seguimiento de 62 ± 35 meses, 37 pacientes presentaron ERC o ERCA. La creatinina basal, semilunas celulares o fibrosas e hipercelularidad endocapilar quedaron en el multivariante como factores predictores de ERC/ERCA574.
2+
Un análisis post hoc del estudio ALMS en el subgrupo de pacientes con filtrado glomerular <30 ml/min/1,73m2 (n=32, 20 MFM, 12 CFM), reveló recuperación del filtrado glomerular más rápidamente en el grupo de MFM (RR= 1,51 por semana; IC95%: 0,99-2,02; P<0,001), pero no logró establecer diferencias en el end-point primario de respuesta (4/20, 20% respondieron en el grupo de MFM vs. 2/12, 17% en el grupo de CFM; P=0,9)575.
post-hoc
2+
El grupo Español de Enfermedades Glomerulares (GLOSEN) ha analizado una cohorte de 56 pacientes tratados en inducción con CFM intravenosa mensual seis meses y en mantenimiento con MFM (1-1,5 g/día). Al comienzo del tratamiento de mantenimiento, 18 pacientes presentaban filtrado glomerular <60 ml/min/1,73m2 (MDRD-4), con diferencias basales con respecto al grupo de filtrado glomerular >60 ml/min/1,73m2 en creatinina (1,6 ± 0,9 vs. 0,8 ± 0,1; P<0,001), proteinuria (3,3 ± 2,5 vs. 1,2 ± 1,2 g/día, P=0,002), edad (37 ± 10 vs. 29 ± 10, P=0,01), anti-ADN (1/169 vs. 1/22, P=0,01) y hemoglobina (10,4 ± 2 vs. 12 ±2 g/dl, P=0,01). Un 34% de los pacientes (todos del grupo filtrado glomerular<60 ml/min/1,73m2 ) no habían respondido a la inducción al comienzo de la fase de mantenimiento. Tras asegurar similar exposición tanto a CFM como a MFM en ambos grupos, en los 12 meses siguientes, no se encontraron diferencias en respuesta global ni en recaídas (25 vs. 17% en el grupo de menor filtrado glomerular). Sí se objetivó mayor remisión completa en el grupo de mayor filtrado glomerular. En el análisis multivariante, no hubo relación entre filtrado glomerular y los end-points de respuesta y recaída576.
2+
Boumpas et al. analizaron la eficacia de distintas pautas terapéuticas en un ECnA de 65 pacientes con NL graves que presentaban deterioro de función renal (filtrado glomerular 25-80 ml/min) o histología de semilunas/necrosis en más del 25% de los glomérulos. La creatinina media era de 2,11 ± 0,23 mg/dl en el grupo que sólo recibió MPred 6m, 2,21 ± 0,22 mg/dl en el que recibió CFM seis meses y 1,77 ± 0,20 mg/dl el que amplió CFM a 30 meses. Tras tres años de seguimiento, doblaron creatinina sérica el 48% del primer grupo, el 35% del segundo y sólo un 15% del tercero (P=0,037 entre el primer y tercer grupo)384.
1+
Según un trabajo de Kong et al. de 20 casos de LES de los que nueve presentaban NL con una media de creatinina de 1,6 ± 1,4 mg/dl, la dosis intravenosa en bolos de 500 mg MPred durante tres días parece tener la misma eficacia que dosis mayores y además, con menos efectos secundarios577.
casos
3
Estudios farmacocinéticos sobre la CFM intravenosa en pacientes con nefropatía en diferentes enfermedades autoinmunes, han demostrado que su aclaramiento se reduce significativamente en pacientes con insuficiencia renal, consecuencia de su reducida excreción urinaria y causa de un aumento en la exposición sistémica al fármaco medida por área bajo la curva (P<0,001). Sin embargo, en pacientes con hemodiálisis, se observa la pérdida de 22% del fármaco en tres horas de sesión578.
pruebas
diagnósticas
2+
Resumen de la evidencia
| 2+ | La IRA se asocia con un peor pronóstico de supervivencia renal a largo plazo568-570 |
| 2+ | Las causas más habituales de IRA en el paciente con NL, además de las tradicionales en la población general (nefrotoxicidad, AINE, etc.) son: semilunas/proliferación extracapilar, vasculitis necrotizante ANCA, lesiones tubulointersticiales y MAT571-574. |
| 2+ | La presencia de ANCA positivos en NL asociadas a semilunas o lesiones necrotizantes inmunonegativas ha sido descrita. Estos casos se han tratado con MPred y CFM en inducción571. |
| 2+ | En un estudio post-hoc de ECnA publicado en 2009, pacientes con filtrado glomerular <30ml/min respondieron de forma favorable y sin diferencias a MFM y CFM575. |
| 2+ | En pacientes con IRA leve-moderada GRF <60 ml/min/1,73m2), MFM ha demostrado eficacia576. |
| 1+ | El tratamiento con CFM en pacientes con NL y filtrado glomerular entre 25-80 ml/min/1,73m2, fue de utilidad, aunque a medio plazo la recuperación de la función renal fue limitada384. |
| 3 | La pulsoterapia corticoidea estaría indicada en casos graves de NL con IRA. Dosis de 500 mg durante tres días podrían ser suficientes577. |
| 2+ | En pacientes con IRA, se reduce el aclaramiento de CFM, con lo que aumenta el área bajo la curva y su exposición sistémica578. |
Recomendaciones
| C | Tanto en casos de insuficiencia renal aguda leve-moderada (aclaramiento de creatinina >30ml/min/1,73m2) como grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min/1,73m2), se sugiere usar ciclofosfamida o MFM como tratamiento inmunosupresor de inducción. |
| √ | Se sugiere ajustar la dosis de ciclofosfamida en pacientes con insuficiencia renal según el filtrado glomerular estimado y en aquellos en tratamiento renal sustitutivo con diálisis. |
| √ | Se sugiere pulsoterapia corticoidea en todos los casos de NL con insuficiencia renal aguda, a menos que exista contraindicación. |
| D | En lesiones de NL asociadas a glomerulonefritis necrotizante ANCA+, se sugiere tratamiento de inducción con CFM. |
6.1.5. Tratamiento de mantenimiento
6.1.5.1. Tratamiento de mantenimiento de la nefritis lúpica proliferativa
Pregunta a responder
- ¿Cuál es el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento de la nefritis lúpica proliferativa?
Los tratamientos en fase de mantenimiento de la NL tienen como objetivo completar y consolidar la respuesta alcanzada durante la fase de tratamiento de inducción y prevenir recidivas de la enfermedad con una intensidad de la inmunosupresión ajustada y durante el tiempo preciso para evitar la aparición de efectos adversos527. La trascendencia de presentar o no recidivas está estrechamente ligada a la evolución de la supervivencia renal, entre otras complicaciones.
Los fármacos que habitualmente han formado parte de las estrategias de mantenimiento incluyen principalmente a: MFM, AZA, pulsos de CFM, HCQ y glucocorticoides.
Para el mantenimiento de respuesta de la NL proliferativa, la CFM ha demostrado eficacia a lo largo de los años, pero dosis acumuladas superiores a 8-9 g se han relacionado con elevado riesgo de toxicidad gonadal543 en mujeres de cualquier edad y dosis mayores de 5g en mujeres mayores de 30-32 años540–542,544,545.
MFM ha demostrado superioridad en eficacia a la CFM547 e igualdad a la AZA en unos estudios389,549,579,580 y superioridad en otros581. En seguridad, parece superior582.
La AZA ha igualado en eficacia en unos estudios y superado en otros a la CFM, dependiendo también de la variable resultado analizada547.
Contreras et al. fueron los primeros que, mediante un ECA de 59 pacientes estadounidenses tratados de la misma forma en la inducción (CFM intravenosa seis meses), observaron superioridad del MFM y AZA con respecto a la CFM intravenosa trimestral (0,5-1 g/pulso) en el mantenimiento tras 25-30 meses547.
En un end-point compuesto de supervivencia del paciente y renal, tanto AZA (P=0,009) como MFM (P=0,05), resultaron superiores a CFM. Al dividir este end-point en sus componentes, sólo AZA seguía manteniendo ventaja en supervivencia del paciente (P=0,02), no encontrando diferencias entre los tres grupos en supervivencia renal. En tiempo libre de recaída, MFM fue el que resultó superior a CFM (P=0,02). MFM y AZA obtuvieron ventaja con respecto a CFM en efectos secundarios tales como amenorrea (P=0,03 para ambos), infección total y mayores (P=0,005/P=0,002, y P=0,02/P=0,01) y nauseas-vómitos (P<0,001 para ambos); en diarrea y leucopenia, los tres fármacos resultaron similares.
1+
En el estudio europeo multicéntrico MANTAIN (Mycophenolate Mofetil Versus Azathioprine for Maintenance Therapy of Lupus Nephritis) de 105 pacientes seguidos durante 48 ± 14 meses, y analizados por intención de tratar, no consiguieron demostrar superioridad de MFM vs. AZA en su end-point principal de tiempo libre de recaída renal ni sistémica. En este estudio tampoco se exigió respuesta en inducción antes de iniciar la fase de mantenimiento579. En efectos secundarios tampoco observaron diferencias salvo peores resultados para AZA en citopenias (HR= 4,54; IC95%: 1-21; P=0,03).
1+
La fase de mantenimiento del estudio ALMS en el que se compara AZA frente a MFM en 227 pacientes ha demostrado superioridad del MFM en el conjunto de las variables de resultado principales analizadas por intención de tratar, con niveles de significación de P=0,003 para supervivencia, ERCA e insuficiencia renal definida como doblar creatinina basal; P=0,027 para el tiempo que transcurre hasta una recidiva renal, y P=0,017 en precisar tratamiento de rescate con glucocorticoides581.
1++
La fase de mantenimiento del grupo asiático de Chan et al. en la que compararon MFM (1 g/día) con AZA, no logra establecer diferencias entre ambos grupos en los end-point y supervivencia renal en 63 meses de seguimiento389.
1+
Feng et al. analizaron los cuatro ECC aquí descritos reuniendo un total de 328 pacientes. Con un I2 <50%, no encuentran diferencias significativas en ningún end-point de eficacia (muerte, doblar creatinina sérica, ERCA, brote), aunque para la variable brote la significación queda al límite a favor de MFM (RR= 0,70; IC95%: 0,49-1,00)583. Con I2 >50%, sí hallaron diferencias en leucopenia, no así en sintomatología gastrointestinal.
No existen estudios comparativos entre las distintas dosis publicadas de MFM. Los grandes ECC europeo-americanos utilizan 2 g/día579,581, los asiáticos389 y otros europeos 1 g/día545.
1++
El grupo italiano de Moroni publica un ECC con 75 pacientes tratados con AZA o CsA y seguidos durante cuatro años, sin conseguir mostrar diferencias entre CsA y AZA en los end-point de eficacia (brote renal, aclaramiento y proteinuria) y en los de seguridad a los dos años584. Al final del seguimiento, el porcentaje de pacientes en los que persistía la proteinuria fue significativamente mayor en el grupo de AZA que en el de CsA (42 vs. 15%; P=0,045).
1+
Al final de la fase de mantenimiento del estudio CYCLOFA-Lune (Cyclosporine A or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis)392, no hubo diferencias en la variable brote pero sí en el porcentaje de pacientes sin proteinuria, a favor de la CsA (P=0,02).
1+
Tras una media de seguimiento de 7,7 años (rango: 5-10,3), ambos grupos del ECC CYCLOFA-LUNE presentaron cifras similares de función renal, ERCA y efectos adversos585.
2++
Resumen de la evidencia
| 1+ | La AZA obtiene resultados similares a MFM en tres ECA y peor en otro en cuanto a mantenimiento de la respuesta547,579,581. |
| 1++ | No se encuentran diferencias significativas entre el tratamiento de mantenimiento con AZA o MFM en ninguno de los end-points de eficacia (muerte, doblar creatinina sérica, ERCA o brote)583. |
Recomendaciones
| A | Se recomienda micofenolato oral o azatioprina para la terapia de mantenimiento de la nefritis lúpica proliferativa. |
| B | Como alternativa a ellos, se sugiere la ciclofosfamida intravenosa en pulsos trimestrales o la ciclosporina A. |
6.1.5.2. Suspensión del tratamiento de mantenimiento
Pregunta a responder
- ¿Cuándo y cómo se ha de suspender un tratamiento de mantenimiento?
La incidencia de brote renal en NL a pesar del tratamiento inmunosupresor es elevada, variando desde un 12 a un 45% en los primeros 2-5 años en las series más recientes de ECC multicéntricos y cohortes en los que la duración mínima del tratamiento inmunosupresor fue de 24-36 meses. A partir de los cinco años, la aparición de un brote renal es cada vez menos frecuente, y resulta excepcional a partir de los 10 años de quiescencia225,226,547,579,581,586–588.
Ponticelli et al. suprimieron progresivamente la medicación inmunosupresora a 14 pacientes después de recibir CG+AZA/CFM durante una media de 34 meses (8-89); después de dos años de retirada lenta del tratamiento y seguimiento de 38 meses (12-96), sólo presencian un brote proteínico leve a los 67 meses, concluyendo que en población seleccionada y estable, la retirada de la terapia inmunosupresora agresiva está justificada589.
2+
Posteriormente, el mismo grupo en una cohorte tratada durante 45 ± 25 meses y seguida 16 años, confirma escasa incidencia de recidivas (0,21 paciente/año y 0,06 paciente/año según seguimiento menor o mayor de 10 años, respectivamente590.
2+
En las clases de NL proliferativas, la aparición de un brote renal condiciona peor supervivencia renal y del paciente227. El tipo nefrítico se asocia con un peor pronóstico en supervivencia renal que el nefrótico225,227,591–593. Sin embargo, en la clase membranosa, el brote renal no parece influir como en las clases proliferativas en la supervivencia renal593.
La trascendencia de presentar o no recidivas durante el periodo de seguimiento queda patente tras evaluación de la cohorte de Moroni ampliada a 70 pacientes seguidos de media 127 meses (5-30). La aparición de brote renal se asoció a peor supervivencia renal medida como duplicación de creatinina sérica (RR= 6,8; IC95%: 0,91-53,5; P=0,03), siendo más significativa esta asociación en el caso del brote nefrítico (RR= 27; IC95%: 3,8-222; P<0,00001). El sexo masculino (RR= 4; IC95%: 1,3-12,8; P=0,015) y la presencia de hipertensión arterial (RR= 3,8; IC95%: 1,54-9,33; P=0,004) fueron factores predictores de recidiva renal en el análisis multivariante227.
Once años más tarde añaden la ausencia de remisión completa a este grupo de factores predictores de brote nefrítico (P=0,0002) en análisis univariante591.
2+
Los mismos autores586, publicaron su cohorte de 94 pacientes de los que a 32 suprimen tratamiento de mantenimiento tras seis meses de quiescencia clínico-analítica. Quince no presentaron recidiva durante una media de seguimiento de 174 meses, y 17 presentaron brote en un tiempo medio de 34 meses tras la suspensión del tratamiento. Las únicas diferencias entre estos dos grupos fueron el tiempo desde la remisión hasta la retirada total de la terapia (24 vs. 12 meses; P=0,02) y la duración total del tratamiento de mantenimiento (57 vs. 30 meses, P=0,009), concluyendo que a mayor duración de la terapia de mantenimiento, menor probabilidad de presentar brote renal y que en algunos pacientes se puede retirar de forma segura el tratamiento inmunosupresor, manteniéndose en remisión durante años.
2+
Moroni et al. publicaron en 2013 los resultados de supresión de medicación en 161 pacientes y al menos cinco años de seguimiento. En primer lugar y en casos clínicamente quiescentes (n=73), retiran inmunosupresores y después reducen dosis de glucocorticoides muy lentamente hasta suspensión. Durante la fase de reducción de la terapia, presentaron recidiva 21 (29%). De los 52 pacientes en los que se consiguió retirada completa del tratamiento, 32 permanecieron libres de recidiva a lo largo del estudio594. Las diferencias entre los que presentaron recidiva vs. los que no fueron: mayor proteinuria basal (4,75 vs. 2,77; P=0,04); menor exposición a fármacos citotóxicos durante el tratamiento de mantenimiento (25 vs. 62,5%; P=-0,019), menor exposición a HCQ (10 vs. 53%; P=0,004), menor duración del tratamiento en total (31 vs. 98 meses, P<0,01), y menos tiempo desde la remisión hasta la retirada de la terapia (12 vs. 53 meses, P<0,0001).
2+
El grupo del NIH publicó un ECnA en 1992, concluyendo que prolongar la terapia inmunosupresora no sólo con glucocorticoides sino también con CFM intravenosa de seis a 30 meses, reduce el riesgo de recaídas (60 vs. 13%; P=0,006) y aumentaba la supervivencia renal medida como duplicar creatinina sérica basal (P=0,037)384.
1+
Illei et al., del mismo grupo del NIH en una cohorte de 92 pacientes que alcanzaron remisión (total o parcial) describieron, tras 117 meses de seguimiento medio, un 45% de recidivas que aparecen en 18 o 36 meses según la remisión previa alcanzada hubiera sido parcial o completa225. Señalan como factores pronósticos de recidiva, la respuesta parcial vs. la completa (estimador de máxima verosimilitud [LR], del inglés Likelihood Ratio= 2,1; IC95%: 1,08-4,2; P=0,022), la etnia afroamericana (LR= 2,45; IC95%: 1,00-5,98; P=0,049) y niveles de C4 <11 mg/dl en el momento de la respuesta (LR= 14,20; IC95%: 4,74-42,52; P<0,0001). Dentro de los pacientes que respondieron de forma completa, también el índice de cronicidad se alzaba como predictor de recaída (LR= 1,26; IC95%: 0,90-1,19; P=0,017).
2+
En un trabajo de cohorte, Mosca et al. intentaron reducir el tiempo total de tratamiento a nueve meses (6 inducción + 1-3 mantenimiento), encontrando que, con una media de seguimiento de 38 meses, los pacientes jóvenes (≤ 25 años) y/o con lesiones activas en la biopsia (índice de actividad ≥7) no estaban protegidos frente a las recaídas con esta pauta de tratamiento595.
2++
Mosca en una serie de 91 pacientes tratados entre 1976 y 2000 con CFM en inducción durante nueve meses pero sin ningún tratamiento de mantenimiento posterior, presentan 54% de recaídas (15,6 recaídas por 100 pacientes-año), a los 42 meses de media). La recaídas más precoces (26 m) fueron nefríticas y las nefróticas más tardías (5 m) y se asociaron a: edad <30 años (P<0,01), índice de actividad >10 (P<0,005) y cariorrexis (P<0,05) en la biopsia592.
2+
Mok con datos extraídos de una cohorte seleccionada de 38 glomerulonefritis lúpica tipo V tratados con CFM oral y posteriormente AZA, encontró que el 34% recidivaron a pesar de que el 66% seguían aún con medicación593. Los pacientes que siguieron tratados con AZA por persistencia de proteinuria o actividad inmunológica, recurrieron todavía más, hasta el 56%. Resalta la asociación de persistencia de anti-ADN (P=0,025) e hipocomplementemia (P=0,018) después del tratamiento con la aparición de brote renal.
2+
Un grupo multidisciplinar español relató también su experiencia de casi 30 años tratando 144 pacientes con NL con diferentes pautas inmunosupresoras pero tratadas durante el mismo tiempo: A (n=36, CFM intravenoso 1g/mes durante 24 meses); B (n=66, CFM intravenoso 1g/mes seis meses + 1g/trimestral 18 meses); C (n=21, CFM intravenoso 0,5g/quincenal tres meses y posteriormente, durante 24-36 meses, AZA o MFM 1-2 g/día) y D (n=26, MFM 2-3 g/día seis meses seguidos de 1-2 g/día 24-36 meses). Se obtuvieron un 39% de recaídas con la pauta C (CFM 3meses + AZA en mantenimiento) frente al resto de pautas, como único factor de riesgo de brote renal596.
2+
Chan et al. estudiaron a 68 pacientes tratados con CFM oral durante seis meses y seguidamente con AZA durante un mínimo de 24 meses. Durante un seguimiento de 91,7 meses (10 m-11años), recayeron 22/64 pacientes en remisión (34%) en un tiempo medio de 48,8 ± 32,7 meses (rango:10-135 meses). A los cinco años desde el momento 0, un 71,6% se mantiene libre de recaída597. El haber presentado remisión parcial frente a remisión completa influyó en presentar algún brote (HR= 6,2; IC95%: 2,6-14,7; P<0,001). La retirada de tratamiento con AZA parece no influyó en la aparición de brote (P=0,994) si bien suspendieron AZA 37/68 sólo después de una media de tratamiento de 40,3 meses597.
2+
El mismo grupo publicó un ECnA en el que compara dos grupos de tratamiento en 62 pacientes asiáticos (MFM vs. CFM-AZA >2 años) seguidos durante una media de 63 meses. El grupo de MFM lo dividen en dos, según duración total del tratamiento. Con un porcentaje de recaídas 32% en 26 ± 15 meses desde el inicio del tratamiento, no encuentran diferencias entre grupos ni factores asociados a las mismas: ni la prolongación de un año en el tratamiento con MFM ni la respuesta a la inducción que sí encuentran otros grupos389.
1+
¿Cómo realizar la retirada de la inmunosupresión?
Detener bruscamente la inmunosupresión se ha relacionado con la aparición de brote, atribuido precisamente a un «rebrote» en la síntesis de anticuerpos que previamente estaba frenada por la inmunosupresión598.
2-
Un ECnA de retirada de AZA en nueve pacientes con LES no biopsiados, 7/9 vs. 1/7 de los controles que continuaron con AZA, presentaron recidiva y exacerbación de la enfermedad lúpica una media de 89 días desde la retirada del fármaco599.
1-
La inmunosupresión debe retirarse lentamente y bajo vigilancia estrecha586.
2+
Resumen de la evidencia
| 1++/1+/2+ | La incidencia de brote renal en NL a pesar del tratamiento inmunosupresor es elevada, variando desde un 12 a un 45% en los primeros 2-5 años en las series más recientes de ECC multicéntricos y cohortes en los que la duración mínima del tratamiento inmunosupresor fue de 24-36 meses. A partir de los cinco años, la aparición de un brote renal es cada vez menos frecuente, y resulta excepcional a partir de los 10 años de quiescencia225,226,547,579,581,586–588. |
| 2+ | En las clases de NL proliferativas, la aparición de un brote renal condiciona peor supervivencia renal y del paciente227. El tipo nefrítico se asocia con un peor pronóstico en supervivencia renal que el nefrótico225,227,591–593. Sin embargo, en la clase membranosa, el brote renal no parece influir como en las clases proliferativas en la supervivencia renal593. |
| 1+/2+ | Ampliar la duración del tratamiento de mantenimiento hasta 30 m, reduce el riesgo precoz de recaídas y aumentan la supervivencia renal y la supervivencia del paciente226,384,592,595. No obstante, no existen ECC que comparen directamente mayor o menor tiempo de tratamiento usando el mismo régimen terapéutico. |
| 2+ | Antes de plantear la retirada del tratamiento de mantenimiento, debería completarse un mínimo de 12 meses de quiescencia 586,589,594. |
| 2+ | El tratamiento con HCQ ayuda a mantener la remisión de la NL y retarda el inicio de la insuficiencia renal terminal594. |
| 2+ | En pacientes en remisión prolongada y sin factores de riesgo de recidiva, parece justificado plantearse la retirada del tratamiento de mantenimiento586,589,598. |
| 2+ | La suspensión definitiva de la terapia ha de hacerse muy lentamente586,594,598. |
| 2+ | Un seguimiento estrecho durante los primeros cinco años que permita la detección y el tratamiento precoz de los brotes condiciona mejor supervivencia renal a largo plazo227,584. |
| 3 | La actividad lúpica renal es mínima en estadios avanzados de insuficiencia renal crónica de más de 12-24 meses590. |
Recomendaciones
| B | Se recomienda prolongar este tratamiento de mantenimiento durante 2-3 años como mínimo. |
| C | Se sugiere que en los casos que se plantee la retirada total del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento, no se haga antes de un periodo de quiescencia clínico-analítica inferior a 12 meses. |
| √ | En pacientes con frecuentes recidivas sin causa justificable, o con factores de riesgo para recidiva renal se sugiere prolongar el tratamiento de mantenimiento al menos durante cinco años (tabla Factores de riesgo de recidiva renal descritos en los diferentes estudios). |
| C | Se sugiere que la suspensión total del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento sea lenta y progresiva. |
| C | Se sugiere mantener el tratamiento con hidroxicloroquina a largo plazo, siempre que no existan contraindicaciones o efectos secundarios de la misma. |
Factores de riesgo de recidiva renal descritos en los diferentes estudios
|
6.1.6. Tratamiento inmunosupresor para la nefritis lúpica tipo V
Pregunta a responder
- ¿Cuál debe ser la estrategia terapéutica inmunosupresora de primera elección para la nefritis lúpica tipo V?
La glomerulonefritis membranosa lúpica tipo V constituye entre el 8 y el 20% de todas las NL biopsiadas. La principal característica clínica es la proteinuria, que cuando es persistente y grave, conduce a deterioro progresivo del filtrado glomerular. En ocasiones, cuando se presenta con hematuria o sedimento alterado, no es infrecuente que esté asociada a tipos proliferativos (III/IV).
Aunque la evolución hacia estadios avanzados de insuficiencia renal crónica es inferior al que presentan las formas proliferativas, este riesgo a 10 años alcanza al 12% de los casos tratados, bien por glomeruloesclerosis progresiva o daño intersticial desencadenado por la persistencia de proteinuria masiva602.
El rasgo patológico en la biopsia renal más característico en las glomerulonefritis tipo V son los depósitos subepiteliales que se caracterizan como inmunocomplejos agregados en el lado subepitelial de la membrana basal glomerular. Estos depósitos correlacionan con la intensidad de la proteinuria. Estudios con microscopia electrónica en 236 pacientes con NL, de las que 20 eran tipo V, el grado de lesión pedicelar resultó en una manifestación de la disfunción de las células epiteliales que correlacionó con la intensidad de los depósitos603.
Un estudio que evalúa 52 biopsias de NL mediante inmuno-histoquímica concluye que, marcadores de lesión podocitaria (sinaptopodina, proteína del tumor de Wilms, proteína epiteliar glomerular 1 y nefrina) en pacientes con glomerulonefritis membranosa lúpica, reflejan fenotipos diferentes en comparación con el patrón observado en las glomerulonefritis lúpica proliferativas. Así, este menor daño podocitario presente en las formas membranosa «puras» podrían conferir mejor pronóstico para alcanzar remisiones parciales o completas604.
El análisis multivariante de una cohorte de 103 pacientes con NL membranosa mostró que la concentración de creatinina sérica al diagnóstico y el índice de cronicidad de la biopsia renal fueron las variables que definían el mayor riesgo de evolución hacia estadios de insuficiencia renal crónica. En cambio, son factores de mejor pronóstico cuando la forma histológica de glomerulonefritis membranosa lúpica es “pura” y también, alcanzar una remisión completa en algún momento de la evolución605.
Los pacientes con glomerulonefritis membranosa lúpica pero que en la biopsia presenten también de forma concomitante lesiones de tipo proliferativo (formas mixtas), deberían ser tratados de acuerdo con las pautas establecidas para las glomerulonefritis lúpicas proliferativas (Tipos III y IV)606.
Un estudio de 94 biopsias renales practicadas de forma seriada a 44 pacientes evidenció la elevada posibilidad de transformación, difícil de predecir en base a criterios clínico-analíticos. De los 16 pacientes con biopsia inicial tipo V, en 13 (81,3%) las sucesivas biopsias mostraron patrones tipo mixto. En casos de recidiva o refractariedad a pautas terapéuticas, se debería considerar en aquellos con biopsia inicial de glomerulonefritis membranosa, la conveniencia de una nueva biopsia renal ya que transiciones interclases no son infrecuentes y con mayor información se podría ajustar mejor la terapia inmunosupresora607.
El tratamiento inmunosupresor de pacientes con glomerulonefritis membranosa lúpica y proteinuria nefrótica está justificado ya que de mantenerse, la progresión a estadios avanzados de insuficiencia renal a 10 años, se estima entre el 8 y 12%608, siendo más rápido en aquellos casos con creatinina sérica elevada al inicio609.
2+
En casos con proteinuria subnefrótica no hay datos suficientes que justifiquen el tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, dado el efecto beneficioso apreciado en otras proteinurias no diabéticas, parece razonable que reciban fármacos antiproteinuricos y antihipertensivos610,611.
1+
Otro MA más centrado en ensayos terapéuticos con glomerulonefritis membranosa lúpica que engloba 24 publicaciones y con bajo sesgo mediante la exclusión de algunos estudios, concluyó que estrategias terapéuticas con inmunosupresores en combinación con glucocorticoides, fueron más efectivas en lograr remisiones parciales y completas de la proteinuria. No fueron concluyentes en otros end-points como recidivas, efectos adversos o supervivencia612.
Se han estudiado los siguientes inmunosupresores combinados o no con glucocorticoides para el control de la glomerulonefritis membranosa lúpica.
1+
Prednisona
La mayoría de las guías recomiendan inicialmente prednisona 0,5 mg/kg/día con descenso progresivo496. Otros autores han descrito recientemente la eficacia de pautas con minimización de prednisona para el tipo V con 15 mg/día en fase de inducción y 5 mg/día en pautas de mantenimiento, combinada con inmunosupresores e HCQ, con la finalidad de reducir efectos adversos345.
E. cohortes
2-
En el ensayo del NIH (incluía 42 pacientes con glomerulonefritis membranosa sin proliferación con proteinuria nefrótica y filtrado glomerular conservado), las tres ramas de tratamiento fueron: prednisona sola, prednisona más CFM y prednisona más CsA. A los 12 meses de tratamiento la tasa de remisión fue significativamente superior en los grupos con CFM y CsA que en los tratados solo con prednisona. Lamentablemente la tasa de remisión parcial o completa fue inferior en aquellos con proteinuria superior a 5 g/día393.
1+
Micofenolato/Ciclofosfamida
Al agrupar los 84 pacientes con glomerulonefritis membranosa procedentes de los dos principales ECA comparando MFM con CFM (42 tratados con MFM y 42 con CFM ev) MFM no mostró superioridad respecto a CFM intravenosa en reducción de proteinuria alcanzada, ni en la tasa de remisiones parciales (OR 1,19, IC95% 0,29-4,91) de proteinuria o mayor remisión en aquellos que tenían proteinuria en rango nefrótico613.
MA
1+
Las dosis más habituales son 2-3 g/día para MFM y 720-1440 mg para ácido micofenólico con cubierta entérica y en general, con eficacia similar al tratamiento con pulsos de CFM, si bien con menores efectos adversos, sobre todo gonadales.
Para CFM intravenosa 0,5–1,0 g/m2 en pulsos mensuales hasta seis durante la fase de inducción y posteriormente cada dos meses hasta completar un año si se opta por la pauta preconizada por NIH. También eficaces son los minibolus de CFM intravenosa con 500 mg cada 15 días durante tres meses12,45.
4
Hidroxicloroquina
La asociación de HCQ al tratamiento con MFM ha sido testada en 29 pacientes con glomerulonefritis membranosa lúpica. Se alcanzó remisión completa en 7/11 (64%) a los 12 meses cuando el tratamiento combinaba MFM e HCQ. Por el contrario, solo 4/18 alcanzaron la remisión completa en el grupo tratado exclusivamente con MFM614.
E.cohortes
2+
Ciclosporina
En un ECC de tres brazos (prednisona sola, n=12, combinada con CFM, n=15 o con CsA, n=15), se observó una mayor tasa de remisión con los tratamientos combinados (27%, 60% y 83%, respectivamente, P<0,05). Sin embargo, las tasas de recidiva fueron más altas con CsA que con CFM393,615.
ECC
1+
Tacrolimus
Un estudio aleatorizado abierto y multicéntrico en población china aunque solo con 16 pacientes, comparando MFM y tacrolimus a 24 meses mostró respuesta similar en ambos brazos. En el grupo tacrolimus 4/9 presentaron infecciones graves y uno diabetes. En el grupo MFM 1/7 presentó infección por virus herpes zoster399.
ECA
1-
Azatioprina
El estudio de una cohorte de 38 pacientes asiáticos con NL tipo V tratados con prednisona y AZA (2 mg/kg/día) en pauta inducción durante 12 meses mostró remisión parcial o completa en el 89% de los casos616. El seguimiento posterior durante 12 ± 5,8 años en que recibieron dosis bajas de prednisona y AZA mostró recidivas en el 34%, siendo el tratamiento en general, muy bien tolerado593.
E.cohortes
2+
Rituximab
En un estudio de 50 pacientes con NL de la cohorte RITUXILUP (Trial of Rituximab and Mycophenolate Mofetil Without Oral Steroids for Lupus Nephritis) (22 con clase V pura), se realizó tratamiento con dos dosis de RTX (1 g días uno y 15), MPred 500 mg días uno y 15 y MFM (1-3 g/día) y sin prednisona oral, salvo para el control de actividad extrarrenal. El análisis de resultados para los pacientes con clase V evidenció remisión completa en el 18% a los seis meses subiendo al 36% a los 12 m. Además, un 24% adicional de pacientes alcanzaron una remisión parcial564.
E. cohortes
2+
Resumen de la evidencia
| 1+ | En pacientes con glomerulonefritis membranosa lúpica el tratamiento con inmunosupresores es más eficaz que si se tratan solamente con prednisona393,612. |
| 2- | La dosis inicial de prednisona, combinada con inmunosupresores e HCQ, puede ser inferior a 0,5 mg/kg/día496. |
| 1+ | MFM y CFM son similares en cuanto a la tasa de remisiones parciales y disminución de proteinuria basal613. |
| 2+ | La HCQ ejerce un efecto adyuvante para alcanzar la remisión en glomerulonefritis membranosa lúpica614. |
| 1+ | La CsA combinada con prednisona obtiene unas tasas de respuesta superiores a la prednisona sola y similares a la combinación prednisona+CFM, con mayor tasa de recidivas que esta última combinación393,615. |
| 1- | Tac y MFM combinados con prednisona obtienen tasas de respuesta similares399. |
| 2+ | La AZA (2mg/kg) en combinación con glucocorticoides orales a dosis altas de 1mg/kg/día ha mostrado eficacia en un estudio observacional con similar porcentaje de recidivas que los fármacos clásicos593,616. |
| 2+ | El tratamiento de inducción con RTX asociado a MFM y pulsos de MPred (pauta «RITUXILUP») parece eficaz y especialmente útil en el ahorro de glucocorticoides orales564. |
Recomendaciones
| A | Se recomienda el tratamiento inmunosupresor en todos los pacientes con nefritis lúpica membranosa. |
| √ | Como en otras clases de nefritis, se sugiere no superar inicialmente los 30 mg/día de prednisona, con reducción posterior lo antes posible hasta 5 mg/día. |
| B | En el tratamiento de inducción para pacientes con glomerulonefritis lúpica tipo V y proteinuria nefrótica, se recomienda como tratamiento de elección MFM y glucocorticoides. Como alternativa y con misma eficacia en inducción aunque con más efectos adversos, se recomienda ciclofosfamida en pulsos intravenosos. |
| A/B | Para pautas de mantenimiento en pacientes con nefritis lúpica membranosa, se recomienda tratamiento con micofenolato (A) o azatioprina (B). |
| B | Se recomienda el uso de anticalcineurinicos en nefritis lúpica membranosa lúpica cuando se busquen fármacos alternativos a micofenolato o ciclofosfamida. |
| √ | Se sugiere la terapia combinada con micofenolato y anticalcineurinicos en caso de no alcanzar remisión completa o de persistencia de proteinuria significativa. |
| C | Se sugiere utilizar rituximab asociado a micofenolato y pulsos de metil-prednisolona cuando se considere particularmente importante evitar los glucocorticoides orales. |
6.2. Manifestaciones hematológicas
6.2.1. Objetivos terapéuticos específicos para cada citopenia
El objetivo no es necesariamente recuperar los valores normales. Lo que interesa desde el punto de vista clínico es alcanzar un nivel que se considere seguro. Según la citopenia, se consideran diferentes puntos de corte.
En trombocitopenia, los recuentos clínicamente relevantes son617,618:
- 20×109/L: Por encima de este nivel no suele haber hemorragia espontánea y permite actividades de la vida cotidiana no excesivamente traumáticas. Es insuficiente para la cirugía o procedimientos invasivos, potencialmente sangrantes.
- 50×109/L: Por encima de este nivel es posible practicar intervenciones quirúrgicas en general (excepto neurocirugía).
- 100×109/L: Por encima de este nivel se puede practicar neurocirugía y se considera seguro a todos los efectos.
En cuanto a la neutropenia, los valores clínicamente relevantes son619,620:
- 500/mm3: Por debajo de este nivel, el riesgo infeccioso es elevado, se considera neutropenia grave. Por encima de este nivel, el riesgo infeccioso es algo mayor que el de la población general pero se considera neutropenia moderada.
- ≥1000/mm3: El riesgo infeccioso es prácticamente idéntico al de la población general.
En lo que se refiere a la anemia, depende de la tasa de hemoglobina:621:
- Por debajo de 7g/dL, suele indicarse la transfusión sanguínea.
- Por encima de 10g/dL, no suele indicarse la transfusión y si es estable, y asintomática no requiere tratamiento específico.
- Entre 7 y 10, la clínica y las circunstancias del paciente son muy importantes para decidir si se transfunde o no.
6.2.2. Tratamiento inmunosupresor
6.2.2.1. Tratamiento de primera línea para las citopenias graves
Pregunta a responder
- ¿Cuál es el tratamiento inmunosupresor de primera línea para las citopenias graves?
Las manifestaciones hematológicas son frecuentes en el LES. Las principales manifestaciones son las citopenias (anemia, leucopenia, trombocitopenia) y el SAF. Además, las manifestaciones hematológicas pueden ser una forma de presentación del LES, así como signos de actividad de la enfermedad. Mención especial merece la trombocitopenia. Aunque hay varias causas potenciales de trombocitopenia en el LES, la más frecuente es la de mecanismo inmune, similar a la trombocitopenia inmune primaria. De hecho, la trombocitopenia inmune primaria puede ser el primer signo de LES incluso con años de antelación. El tratamiento de la trombocitopenia inmune en particular y de las citopenias autoinmunes en general en los pacientes con LES es muy similar al de los pacientes sin LES.
Por lo general, los estudios disponibles sobre las diversas opciones terapéuticas no son específicos de pacientes con LES, sino que se han llevado a cabo en pacientes de trombocitopenia inmune primaria.
Se evaluó historicamente la respuesta al tratamiento en una cohorte de 59 pacientes con LES y trombocitopenia autoinmune asociada, con recuentos de plaquetas <50×109/L. Se usó prednisona oral en 50 de los 59 pacientes (dosis inicial media 1 mg/kg/día). Se obtuvo respuesta en el 80% de los casos: respuesta completa (RC) en 28, respuesta parcial (RP) en 12, pero sólo 11 (22%) consiguieron una respuesta prolongada (7 RC; 4 RP). En contraste, la combinación de prednisona con danazol (n=18) o HCQ (n=11) resultó en 50% (7 RC, 2 RP) y 64% (4 RC, 3 RP) de respuestas a largo plazo, respectivamente, permitiendo retirar la prednisona o disminuir la dosis por debajo de 0,2 mg/kg/día379.
2-
Se evaluó longitudinalmente la efectividad de la dexametasona a altas dosis como tratamiento inicial en una serie consecutiva de adultos recién diagnosticados de PTI con recuento de plaquetas <20×109/L o un recuento <50×109/L y sangrado clínicamente significativo, entre 1997 y 2000. El tratamiento inicial fue dexametasona oral 40 mg/día durante cuatro días consecutivos. De 157 pacientes consecutivos, fueron elegibles 125. Se consiguió una buena respuesta inicial en 106 de los 125 pacientes (85%), que se mantuvo seis meses en 53 (50%)622.
2++
Se evaluó la respuesta al tratamiento y la evolución a largo plazo de un grupo de 26 mujeres con LES y anemia hemolítica autoinmune grave. El tratamiento inicial fue con glucocorticoides en todos los casos (dosis media: 1 mg/kg/día). Se obtuvo respuesta inicial en 25 pacientes (96%), con un 73% libre de recurrencia tras una mediana de seguimiento de 180 meses623.
2-
Se realizó un estudio piloto de 37 pacientes con PTI grave, con edad entre 20 y 65 años, tratados en un único centro. Se administró dexametasona a altas dosis (40 mg/día, durante cuatro días cada 28 días, seis ciclos en total). La respuesta fue del 89,2%; la supervivencia libre de recidiva del 90% a los 15 meses; y la respuestas a largo plazo, con una duración mediana de 26 meses (rango: 6-77 meses), se obtuvo en 25 de 37 pacientes (67,6%)624.
2+
El estudio multicéntrico del GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto) incluyó 95 pacientes (edad 2-70 años) con PTI grave. Se administró dexametasona a altas dosis (40 mg/día, durante cuatro días cada 14 días, cuatro ciclos en total). La respuesta fue del 85,6%, la supervivencia libre de recidiva a los 15 meses del 81%; y la respuestas a largo plazo, con mediana de ocho meses (rango: 4-24 meses) se obtuvo en 67 de 90 pacientes (74,4%)624.
2+
Se seleccionó en un ECA a adultos con PTI y recuentos de plaquetas <20×109/L o <30×109/L con clínica hemorrágica. Un grupo (n=18) recibió dexametasona 10 mg cada seis horas (por vía oral o intravenosa) durante cuatro días, seguido de prednisona oral 30 mg/día. El otro grupo (n=18) recibió prednisona oral 60 mg/día. Ambos regímenes se administraron durante 14 días antes de reducir dosis. La respuesta satisfactoria al 5º día fue significativamente mayor en el grupo de dexametasona (88,8 vs. 33,3%, P=0,001)625.
1-
Pacientes adultos previamente no tratados con PTI y recuentos de plaquetas ≤20×109/L (n=101) fueron asignados aleatoriamente a recibir dexametasona 40 mg/día durante cuatro días con o sin RTX 375 mg/m2/semana durante cuatro semanas. La respuesta sostenida (recuento de plaquetas ≤50×109/L a los seis meses de inicio del tratamiento) fue mayor en pacientes tratados con dexametasona + RTX (n=49) que en los tratados con dexametasona sola (n=52; 63 vs. 36%; P=0,004))626.
1++
Se evaluó de manera longitudinal la eficacia, seguridad y duración de la respuesta a la combinación de RTX a dosis bajas (100 mg/semana intravenosa durante cuatro semanas) y dexametasona a altas dosis (40 mg/día intravenosa durante cuatro días consecutivos) como terapia inicial en 21 pacientes adultos con PTI recién diagnosticada. La respuesta global el día +28 fue 90,5%. La respuesta completa mantenida a los seis meses fue 76,2% con una tasa de recidiva de 15,8%, comparadas con 30% y 62,5% del grupo de control histórico que había recibido tratamiento estándar con prednisona (P=0,005 y P=0,004). La incidencia de efectos adversos fue 9,5%627.
controles
2+
Un total de 133 pacientes adultos con PTI recién diagnosticada fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con dexametasona sola (40 mg/día durante cuatro días, n=71) o en combinación con RTX (375 mg/m2 semanal durante cuatro semanas (n=62). Se incluyeron pacientes con recuento de plaquetas ≤ 25×109/L o ≤50×109/L con síntomas hemorrágicos. Se alcanzó el objetivo primario (respuesta sostenida con plaquetas ≥50×109/L a los seis meses de seguimiento) en 58% del grupo RTX + dexametasona frente a 37% en el grupo de dexametasona sola (P=0,02). El tiempo hasta la recidiva (P=0,03) y hasta el tratamiento de rescate (P=0,007) fue mayor en el grupo de RTX + dexametasona, así como mayor incidencia de acontecimientos adversos grado 3-4 (P=0,04)628.
1+
Resumen de la evidencia
| 2- | El tratamiento inmunosupresor de primera línea para las citopenias graves del LES es la corticoterapia, del mismo modo que en las citopenias inmunes primarias, pero no está establecida la estrategia terapéutica más apropiada, en cuanto a dosis inicial y duración del tratamiento, ya que no hay estudios controlados que determinen la dosis óptima de glucocorticoides379,623. |
| 2- | Los glucocorticoides son la primera modalidad de tratamiento en la trombocitopenia asociada al LES y alrededor del 20% de los pacientes consiguen remisión a largo plazo. Cuando se combina inicialmente con glucocorticoides, la HCQ o danazol muestra un efecto aditivo y reductor de la dosis de glucocorticoides en el tratamiento de la trombocitopenia379. |
| 2- | Los glucocorticoides, 1 mg/kg/día o más de prednisona o equivalente, siguen siendo la base del tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune, con un alto porcentaje de respuestas (superior al 80-90%)623. |
| 2++ | Un ciclo de cuatro días de dexametasona a altas dosis (40 mg) es una terapia inicial efectiva en adultos con PTI358,624,625,627. |
| 1- | En pacientes sintomáticos, en situación de gravedad, se prefiere inicialmente la administración de glucocorticoides por vía intravenosa. El cambio a la vía oral tras la mejoría es una práctica de rutina625. |
| 1- | La combinación de RTX + dexametasona induce mayor tasa de respuesta y de mayor duración que la dexametasona sola626,628 o el tratamiento estándar con prednisona627. |
Recomendaciones
| D | Se sugiere la corticoterapia como tratamiento inmunosupresor de primera línea para las citopenias graves del LES. |
| √ | Si bien la prednisona oral se considera de primera línea en el tratamiento de las citopenias inmunes, no hay datos que sustenten el empleo de dosis altas frente a dosis menores. Se sugiere la utilización de pulsos intravenosos de metilprednisolona y la asociación de inmunosupresores, lo que permitiría el uso inicial de dosis de prednisona diaria más bajas y el descenso rápido hasta dosis no superiores a 5 mg/día. |
| √ | Se sugiere el tratamiento con dexametasona a altas dosis por vía oral (40 mg/día durante cuatro días), combinado o no con rituximab, como pauta alternativa que consigue similar tasa de remisiones con respuesta probablemente más rápida y duradera en citopenias idiopáticas. |
6.2.2.2. Tratamiento de la trombocitopenia
Pregunta a responder
- ¿Cuándo se debe tratar una trombocitopenia?
La trombocitopenia es una manifestación frecuente del LES relacionada con morbilidad y mortalidad629,630.
La mayoría de las veces la trombocitopenia es leve o moderada y no requiere tratamiento específico. En general, el seguimiento estrecho puede bastar en pacientes con trombocitopenia estable con plaquetas por encima de 50×109/L618. Siempre debe considerarse suspender o ajustar los fármacos que puedan ser responsables de la alteración hematológica. Sin embargo, la trombocitopenia grave se suele dar en el contexto de actividad de la enfermedad y exige una actuación urgente.
Cabe resaltar que en la era de la medicina basada en la evidencia el tratamiento de la trombocitopenia en general y en pacientes con LES en particular todavía se basa esencialmente en la experiencia. No hay estudios aleatorizados y sólo se dispone de estudios históricos, pequeñas series de pacientes (probablemente seleccionados) o casos aislados.
Dadas la ausencia de evidencia en el LES y la similitud de la tombocitopenia en el LES y la trombocitopenia inmune primaria, se puede establecer como referencia para el tratamiento el documento de adaptación a España de las recomendaciones para pacientes con trombocitopenia inmune primaria de los documentos de consenso internacional, llevada a cabo por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas618.
Resumen de la evidencia
| No hay estudios que determinen cuándo se debe tratar la trombocitopenia en pacientes con LES. |
Recomendaciones
| √ | En la trombocitopenia, la decisión de iniciar el tratamiento se basa, fundamentalmente, en la presencia de manifestaciones hemorrágicas y, en determinadas ocasiones, en el recuento de plaquetas inferior a 20-30×109/L. |
| √ | Los pacientes con recuentos de plaquetas entre 20-30 y 50×109/L y un curso estable, sin complicaciones hemorrágicas, no son candidatos a recibir tratamiento, excepto los que presenten hemorragia o vayan a ser intervenidos quirúrgicamente. |
| √ | Se sugiere que el tratamiento con recuentos de plaquetas superiores a 50×109/L se reserve para pacientes en situaciones de alto riesgo de sangrado. |
| √ | A pesar de que las transfusiones de plaquetas pueden ser necesarias antes de procedimientos potencialmente sangrantes en pacientes con trombocitopenia graves (plaquetas <10-30×109/L), como norma la transfusión debe evitarse si se sospecha un mecanismo inmune. |
6.2.3. Tratamiento con agentes trombopoyéticos
Pregunta a responder
- ¿Cuáles son las indicaciones de los agentes trombopoyéticos?
En general, los agentes trombopoyéticos no se han estudiado específicamente en pacientes con LES, habiéndose comunicado únicamente series cortas de pacientes con resultados favorables631–634. Los estudios disponibles se centran en pacientes con PTI. Sin embargo, considerando que los tratamientos de las trombocitopenias inmunes idiopáticas y secundarias a LES son prácticamente idénticos, la evidencia indirecta disponible puede dar una idea de su perfil de eficacia y seguridad también en pacientes con lupus. Actualmente, hay dos agentes trombopoyéticos disponibles para uso clínico: eltrombopag y romiplostim.
El eltrombopag es un agonista del receptor de la trombopoyetina que activa el receptor de la trombopoyetina en la superficie de los megacariocitos lo que resulta en un incremento de la producción de plaquetas. Está aprobado para el tratamiento de la PTI. Se ha usado con éxito en pacientes con LES y trombocitopenia inmune refractaria y parece ser efectivo como terapia de acción rápida en lugar de los glucocorticoides. Una revisión de tres pacientes con PTI asociada a LES refractaria al tratamiento con glucocorticoides y otros inmunosupresores que fueron tratados con eltrombopag a una dosis de 50 mg/día, mostró que mantenían recuentos de plaquetas >50×109/L durante >6 meses tras la suspensión de la corticoterapia. El fármaco fue bien tolerado y no hubo acontecimientos adversos635.
El romiplostim es otro agonista del receptor de la trombopoyetina aprobada para el tratamiento de la PTI crónica refractaria. Se administra mediante inyección subcutánea semanal y la respuesta es dependiente de la dosis, con un pico a los 12-15 días636,637. La dosis inicial es de 1 mcg/kg e incrementándose en 1 mcg/kg/semana si el recuento de plaquetas es <50×109/L, sin exceder la dosis máxima de 10 mcg/kg. La máxima respuesta se alcanza a las dos semanas de la primera dosis. Si la cifra de plaquetas en dos semanas consecutivas es >150×109/L, debe bajarse la dosis en 1 mcg/kg. Si la cifra de plaquetas es >250×109/L, debe suspenderse el tratamiento temporalmente, para volver a iniciarlo con una dosis inferior en 1 mcg/kg cuando la cifra de plaquetas sea <150×109/L.
La revisión de la literatura reveló un caso de tratamiento con éxito de una paciente con LES gestante de 27 semanas que presentó trombocitopenia grave con hemorragia por múltiples sitios. La trombocitopenia era resistente a la mayoría de modalidades terapéuticas, incluyendo glucocorticoides, Ig intravenosas, inmunosupresores y RTX. La adición de romiplostim resultó en una respuesta adecuada del recuento de plaquetas y control de la hemorragia con mejoría de la trombocitopenia634.
Se llevó a cabo un ensayo en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con el fin de observar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del eltrombopag (50 mg/día). Para esto, se reclutó una muestra de adultos de 23 países con PTI crónica que recibieron eltrombopag 50 mg/día (n=76) o placebo (n=38) durante un máximo de seis semanas. Tras tres semanas, los pacientes con un recuento de plaquetas < 50×109/L podían aumentar la dosis a 75 mg/día. Fueron evaluables 73 pacientes en el grupo de eltrombopag y 37 en el grupo placebo. Respondieron 43 pacientes (59%) con eltrombopag y seis (16%) en el grupo placebo (P<0,0001). El recuento de plaquetas retornó, en general, a los valores basales en las dos semanas siguientes al final del tratamiento638.
1+
Para investigar la seguridad y eficacia del romiplostim se realizó un estudio de cohorte abierto, con seguimiento a largo plazo (156 semanas, media= 69 semanas), en 142 pacientes con PTI. Se observaron respuestas plaquetarias en el 87% de los pacientes639.
2+
El estudio histórico francés de 80 pacientes con PTI crónica de uso compasivo de romiplostim (tras fracaso de glucocorticoides, Ig, RTX y esplenectomía o sin indicación de esplenectomía) mostró una respuesta plaquetaria primaria en 74% de pacientes y una respuesta a largo plazo (2 años) observada en 47 (65%) pacientes640.
2-
Se asignó aleatoriamente a 234 pacientes adultos con PTI, no esplenectomizados, a recibir el tratamiento médico estándar (n=77) o romiplostim (n=157). La tasa de respuesta plaquetaria en el grupo de romiplostim fue 2,3 veces la del grupo de tratamiento estándar (IC95%: 2,0-2,6; P<0,001). Eventos adversos graves se produjeron en el 23% de los pacientes que recibieron romiplostim (35 de 154) y en el 37% de los pacientes que recibieron los cuidados estándar (28 de 75).La CVRS en el grupo de romiplostim fue superior a la del grupo estándar en siete escalas (P<0,05)641.
1+
En un análisis de dos ensayos en fase III, el uso de glucocorticoides disminuyó de 30 a 26% en los pacientes con PTI tratados con romiplostim (n=83) y se mantuvo por encima del 30% en los pacientes con placebo (n=42). El uso de glucocorticoides siguió disminuyendo significativamente, de 35 a 20%, en los pacientes tratados con romiplostim hasta tres años en un estudio de extensión (n=101)642.
post hoc
2+
Resumen de la evidencia
| No existen estudios que avalen el uso rutinario de estos agentes en pacientes con LES. La experiencia con estos agentes en el LES es anecdótica. | |
| 1+ | El tratamiento con eltrombopag es efectivo en la trombocitopenia de la PTI crónica638. |
| 1+ | El romiplostim incrementa el recuento de plaquetas, disminuye los eventos hemorrágicos y las transfusiones, y mejora de la CVRS de pacientes con PTI641. |
| 2- | El uso de romiplostim en la práctica clínica es efectivo y seguro para la PTI crónica grave640. |
| 2+ | El romiplostim reduce el uso de glucocorticoides en adultos con PTI. Esta reducción de glucocorticoides puede estar asociada a una mejora de la CVRS de los pacientes642. |
Recomendaciones
| √ | Se sugiere considerar el uso de agentes trombopoyéticos de forma transitoria solo en pacientes con trombocitopenia grave sintomática seleccionados que no respondan al tratamiento estándar inicial. |
6.3. Lupus neuropsiquiátrico
6.3.1. Diagnóstico de las complicaciones neuropsiquiátricas
6.3.1.1. Utilidad de determinados autoanticuerpos.
- ¿Cuál es la utilidad de determinados autoanticuerpos para el diagnóstico de las complicaciones neuropsiquiátricas?
No existe, a día de hoy, una prueba que se pueda calificar de gold standard para el diagnóstico del LES neuropsiquiátrico (LES-NP). Se conocen, no obstante, una serie de factores que se asocian de forma consistente a una mayor incidencia/prevalencia de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes diagnosticados de LES y que, por tanto, pueden resultar de utilidad a la hora de guiar el diagnóstico. Entre éstos se incluyen una serie de autoanticuerpos, especialmente los AAF (IgG e IgM anticardiolipina o anti-β2-glucoproteína-I), anticuerpos anti-RibP, anticuerpos antigangliósido y los denominados brain-reactive-autoantibodies (BRAA) o anticuerpos antineuronales, término que agrupa diversos autoanticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos neuronales200,244,643.
La evidencia disponible acerca de la asociación entre cada uno de estos cuatro tipos de autoanticuerpos y el desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos en el LES se describe a continuación:
Anticuerpos antifosfolípido: la positividad persistente con títulos entre moderados y altos para anticuerpos anticardiolipina (aCL) o anti beta2-glucoproteína-I (aβ2-GPI) se ha asociado a la aparición de diversos eventos neuropsiquiátricos en el LES, especialmente accidentes cerebrovasculares (ORs= 4,3–22,2 para la aCL-IgG y aCL-IgM), crisis epilépticas (OR= 2,9; IC95%: 1,0–8,5 para la aCL-IgG; OR= 6,2; IC95%: 1,7–22,5 para la aCL-IgM), deterioro cognitivo de moderado a grave (ORs= 1,9–4,9), mielitis (OR= 9,6; IC95%: 1,8–50,7) y trastornos del movimiento (OR= 10,5; IC95%: 1,1–102 para la aCL-IgG)244.
consenso
expertos
1+
Anticuerpos anti-ribosoma: diversos estudios observacionales han encontrado correlaciones estadísticamente significativas entre la presencia de anticuerpos anti-RibP en suero o en líquido cefalorraquídeo y el desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con LES194,644–646 si bien es cierto que estos resultados no se han replicado en todos los estudios647. Un MA de 14 estudios que comprendían un total de 1.537 pacientes de LES, ha concluido que la detección de estos autoanticuerpos tiene una utilidad diagnóstica limitada (sensibilidad: 26%, IC95%: 15–42; especificidad: 80%, IC95%: 74-85)200.
observacion
ales
2++
En el otro estudio de cohorte se observó que el anticuerpo anti-RibP se asocia con psicosis194.
observacio-
nal
2-
Anticuerpos antineuronales: aunque algunos estudios observacionales han hallado incrementos estadísticamente significativos en la concentración sérica de anticuerpos contra la proteína asociada a los microtúbulos 2 (MAP-2) en pacientes con LES-NP, respecto a pacientes con trastornos neurológicos en ausencia de LES648 sin embargo, una RS halló evidencia de que la fiabilidad de la determinación de estos anticuerpos para el diagnóstico de LES-NP tampoco resulta completamente satisfactoria (sensibilidad 77%, especificidad 96%)244,649.
consenso
expertos
1+
En un estudio de casos controles se observó que los anticuerpos contra el receptor del glutamato (de N-metil-D-aspartato) fueron significativamente mayores en pacientes con LES-NP difusa en comparación con los niveles en los pacientes de control o aquellos con LES-NP focal650.
observacio-
nal
2-
Anticuerpos antigangliósido (aGM1): aunque de forma análoga a los casos anteriores, existen estudios que demuestran una asociación estadísticamente significativa entre la presencia en suero de estos anticuerpos y la aparición de LES-NP (RR= 3,7), su utilidad para el diagnóstico no ha sido suficientemente confirmada651.
observacio-
nal
2-
Mención aparte merecen los anticuerpos anti-NMO (neuromielitis óptica o IgG antiacuaporina-4), cuya determinación se recomienda en los casos de mielitis asociada a LES en los que se constate la implicación de más de tres segmentos medulares (indicativo de mielopatía longitudinal), y especialmente en caso de concurrencia de neuritis óptica244.
consenso
expertos
1+
Resumen de la evidencia
| 1+ | La positividad persistente con títulos entre moderados y altos para aCL o anti beta2-glucoproteína-I (anti-beta2-GPI) se asocia a un mayor riesgo de diversos eventos neuropsiquiátricos en el LES244. |
| 2++ | Se ha hallado asociación entre la presencia de anticuerpos anti-RibP en suero o en líquido cefalorraquídeo y el desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con LES. Pese a ello, la determinación de estos anticuerpos tiene una utilidad diagnóstica limitada200. |
| 1+ | Aunque algunos estudios han hallado incrementos estadísticamente significativos en la concentración sérica de anticuerpos anti-MAP2 en pacientes con LES-NP respecto a pacientes con trastornos neurológicos en ausencia de LES648,649, la utilidad de estos anticuerpos para el diagnóstico de LES-NP no está establecida244. |
| 2- | Los anticuerpos contra el receptor del glutamato (de N-metil-D-aspartato) están presentes en pacientes con LES-NP difusa650. |
| 2- | Los anticuerpos anti-RibP se asocian con la psicosis lúpica194. |
| 1+ | La determinación de anticuerpos anti-NMO constituye una determinación fundamental ante la sospecha diagnóstica de una neuromielitis óptica244. |
Recomendaciones
| B | No existe ninguna determinación de autoanticuerpos que permita realizar un diagnóstico de confirmación de LES neuropsiquiátrico. |
| B | El diagnóstico del LES neuropsiquiátrico continúa siendo de exclusión y fundamentalmente clínico. No obstante, la determinación de autoanticuerpos séricos o en líquido cefalorraquídeo podría apoyar la presunción clínica de LES neuropsiquiátrico. |
| B | Se recomienda la determinación de anticuerpos anti-NMO en caso de sospecha de neuromielitis óptica asociada al LES. |
6.3.1.2. Técnicas de imagen
Pregunta a responder
- ¿Cuáles son las técnicas de imagen de elección en el proceso diagnóstico de las complicaciones neuropsiquiátricas del lupus eritematoso sistémico?
Los resultados de las pruebas de imagen no sustentan por sí solas el diagnóstico de LES-NP sino que complementan la sospecha clínica y los resultados de laboratorio. Su función principal, así como la de otras pruebas diagnósticas no invasivas (electroencefalograma, estudios de conducción nerviosa, etc.) o invasivas (punción lumbar, biopsias, etc.), es la de descartar otras posibles causas que puedan provocar manifestaciones clínicas similares al LES-NP652.
La respuesta a esta pregunta está basada en las recomendaciones del grupo de trabajo de la EULAR244, tres estudios de pruebas diagnósticas653-655 y un estudio de cohortes656.
En 2010 se realizó una RS por parte de la EULAR con el objetivo de emitir recomendaciones acerca del diagnóstico del LES-NP. Se incluyeron ECA, estudios controlados, estudios de cohortes, estudios de casos y controles y otros estudios publicados hasta enero de 2009244.
En el apartado dedicado a las pruebas diagnósticas se determinó, con un nivel de evidencia I, que la técnica de imagen de uso más extendido en la actualidad es la Resonancia Magnética (RM) en sus diferentes modalidades (secuencias en T1 y T2, imágenes de difusión y perfusión y con utilización de contraste con gadolinio). La sensibilidad de la RM para diagnosticar LES-NP es baja en general, modificándose ligeramente en función de si la enfermedad está en fase activa (sensibilidad del 57%) o de si la afectación cerebral es focal (76%) o difusa (51%).
consenso
expertos
1+
Un estudio realizado en 1994 en EEUU trató de analizar la correlación de las secuencias de RM en T2 con el estado clínico de los pacientes con LES-NP. En el estudio se incluyeron 54 pacientes y 45 controles sanos. Se observó que existía una correlación entre el grado de edema cerebral y, por tanto, una mayor intensidad en las secuencias en T2 y el grado de afectación clínica de la enfermedad. La intensidad de la señal en T2 fue tambén diferente entre las lesiones focales reversibles y las no reversibles. Se concluyó que la cuantificación de las secuencias en T2 aumenta la utilidad de la RM a la hora de cuantificar el grado de afectación cerebral654.
En las recomendaciones de la EULAR se establece que los hallazgos más frecuentes se aprecian en secuencias en T2. Lo habitualmente encontrado, consiste en pequeñas lesiones puntiformes hiperintensas subcorticales y en sustancia blanca periventricular, especialmente en regiones fronto-parietales. Estas lesiones también aparecen en otras alteraciones neuropsiquiátricas diferentes del LES, como en el caso de personas de edad avanzada o con factores de riesgo cardiovascular, por lo que su especificidad es solo del 60-82%244.
diagnóstica
III
Otras alternativas de diagnóstico por imagen, como son la RM espectroscópica, RM de susceptibilidad magnética, RM potenciada en difusión, la tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés positron emission tomography) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, del inglés single photon emission computed tomography), muestran, en los pacientes con LES-NP, anormalidades tanto en sustancia blanca como gris con especificidad escasa244.
consenso
expertos
1+
En 2001 se llevó a cabo un estudio transversal comparativo de pruebas diagnósticas con el objetivo de determinar si existía relación entre el defecto de perfusión cerebral detectada con SPECT y el deterioro cognitivo. En el estudio fueron incluidos 57 pacientes con diagnóstico de LES. Las disfunciones cognitivas se detectaron mediante test neuropsicológicos y también se realizó en todos los pacientes una RM655. No se encontró asociación significativa entre el déficit de perfusión obtenida por SPECT y el deterioro cognitivo mientras que si se vio una relación de éste con los infartos cerebrales identificados con la RM. Se concluyó que el SPECT arroja escasa información extra a la obtenida en la RM y los test neuropsicológicos.
diagnóstica
III
En el deterioro cognitivo asociado a LES, la RM suele utilizarse en pacientes de menos de 60 años con deterioro rápido e inexplicable, cuando existe traumatismo cráneo-encefálico previo, en los pacientes en tratamiento con inmunosupresores, anti-agregantes o anticoagulantes, o cuando aparece nueva focalidad neurológica. La atrofia cerebral, el número y tamaño de las lesiones en sustancia blanca y los infartos cerebrales correlacionan con la gravedad de la disfunción cognitiva244.
Existen técnicas de imagen que permiten visualizar el metabolismo cerebral mediante la medición del flujo cerebral como ocurre con la Angiografía por Resonancia Magnética (angio-RM) o midiendo los niveles de N-acetil aspartato, habitualmente disminuidos en pacientes con LES, mediante RM espectroscópica652.
consenso
expertos
1+
En un estudio realizado en Alemania en el que se incluyeron 34 pacientes que presentaban manifestaciones neuropsiquiátricos por primera vez, se evaluó la utilidad adicional que podía aportar la RM potenciada en difusión y angio-RM sobre la RM convencional. En 20 pacientes se observaron anormalidades en la RM. El 35% de éstas eran infartos hemorrágicos o isquémicos y en estos la RM potenciada en difusión y la angio-RM aportaban mayor precisión acerca de la causa. Se concluyó que, a pesar de que la RM potenciada en difusión y la angio-RM ayudaban a la hora de realizar diagnósticos etiopatogénicos más precisos, su relevancia clínica es aún limitada653.
diagnóstica
III
En las recomendaciones de EULAR también se evalúan las pruebas diagnósticas de elección en otro tipo de manifestaciones neuropsiquiátricos del LES.
En el ictus asociado a LES la RM se utiliza para descartar hemorragias, evaluar el daño cerebral o identificar el vaso o la lesión responsable de la clínica que presenta el paciente. La Imagen Ponderada por Difusión permite identificar lesiones cerebrales agudas, especialmente isquemia secundaria a ictus244,652.
En el estado confusional agudo asociado al LES, la RM se utiliza si existe focalidad neurológica, historia de traumatismo cráneo-encefálico o fiebre. La SPECT tiene una sensibilidad del 93% y ayuda en la monitorización del tratamiento244.
En las crisis convulsivas asociadas al LES, la RM puede detectar lesiones estructurales como la atrofia cerebral (40%) y lesiones en sustancia blanca (50-55%)244.
En la mielopatía asociada al LES, la realización de una RM tiene como principal finalidad el excluir una posible compresión espinal o tratar de detectar lesiones hiperintensas en secuencias T2244.
consenso
expertos
1+
En un estudio realizado en 1995 se evaluó la aplicabilidad del SPECT como marcador biológico que mostrara una actividad cerebral en las manifestaciones psiquiátricas y el grado de perfusión cerebral en las fases de remisión de éstas. De una muestra de 20 pacientes, nueve presentaban una clínica florida en el momento de la realización del SPECT, ocho presentaban clínica psiquiátrica en remisión y tres no tenían historia psiquiátrica656. Se observó que en todos los pacientes que presentaban síntomas psiquiátricos agudos existían áreas de hipoperfusión. Cuatro de los que se encontraban en remisión y presentaban anomalías en el SPECT tuvieron exacerbaciones en los seis meses posteriores mientras que los cuatro que no las presentaron tuvieron mejor pronóstico. Dos de los pacientes sin historia psiquiátrica y con SPECT anómalo desarrollaron manifestaciones psiquiátricas al mes de realizar la prueba. Se concluyó que en la psicosis grave asociada al LES, el examen con SPECT puede mostrar un déficit de perfusión predictivo de recaídas, cuando aparece en periodos de remisión de la enfermedad.
observacio-
nal
2-
Resumen de la evidencia
| 1+ | La RM en sus diferentes modalidades es la técnica de imagen de uso más extendido en la actualidad en el LES-NP244. |
| 1+ | Las secuencias en T2 de la RM aumentan la sensibilidad de la prueba244. |
| 1+ | Se ha experimentado con otros tipos de pruebas de imagen como la angio-RM, PET y SPECT pero su papel en el diagnóstico del LES-NP está por determinar244. |
| III | Se ha encontrado relación entre los infartos, atrofia cerebral y lesiones en sustancia blanca identificados por RM en pacientes con LES-NP y el deterioro cognitivo que presentan655. |
| III | Las RM potenciadas en difusión y angio-RM pueden ayudar al diagnóstico etiopatogénico más preciso, pero su importancia hoy en día es aún limitada653. |
| 1+ | La RM en manifestaciones como los estados confusionales o psicosis lúpica tiene indicación cuando existe alguna focalidad neurológica para descartar complicaciones u otras etiologías y siempre está indicada en casos con sospecha o evidencia de mielopatía244. |
| 2- | En psicosis grave en pacientes con LES-NP, el déficit de perfusión identificado por SPECT en fase de remisión puede ser predictor de recaídas656. |
Recomendaciones
| A | Se recomienda la realización de resonancia magnética a pacientes con LES neuropsiquiátrico agudo que involucre al sistema nervioso central principalmente como herramienta de diagnóstico diferencial, particularmente cuando aparece focalidad neurológica. |
| A | Se recomienda la realización de la resonancia magnética en secuencias T2 para aumentar la sensibilidad de la técnica. |
| C | En caso de que no se encuentre explicación a la clínica que presenta el paciente, se sugiere la realización de otras modalidades de resonancia magnética u otros tipos de técnicas de imagen como la SPECT. |
| C | Se sugiere la realización de resonancia magnética potenciadas en difusión o de angio-RM cuando se intente identificar la etiología de las lesiones detectadas en resonancia magnética convencional y también cuando exista sospecha la naturaleza isquémica, con la finalidad de establecer si son agudas o no. |
6.3.1.3. Indicación de test neuropsicológicos
Pregunta a responder
- ¿Se deben realizar test neuropsicológicos a todo paciente con sospecha de lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico?
El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES más frecuentes y de aparición más temprana244.
No hay duda de que las baterías de pruebas neuropsicológicas integrales son necesarias para una correcta evaluación, pero requieren mucho tiempo y supone un esfuerzo importante para el paciente y el profesional sanitario. Por este motivo en los últimos años se ha tratado de crear baterías de pruebas que mantengan su utilidad diagnóstica pero precisen de un menor tiempo para llevarse a cabo657.
La respuesta a esta pregunta se fundamenta en las recomendaciones del grupo de trabajo EULAR244 y en cuatro ensayos clínicos657-660.
Según las recomendaciones EULAR basadas en la evidencia, desarrolladas y publicadas en el 2010, para el manejo del LES con manifestaciones neuropsiquiátricas, la batería propuesta por el ACR tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 81% y junto a la ANAM (Automated Neuropsychological Assessment Metrics) son los dos tipos de baterías más utilizadas. La aplicación de la batería del ACR es de una hora de duración y está compuesta por el Trail Making Test, Auditory Verbal Learning Test, Stroop Colo-Word Interference Test, Rey-Osterrieth Complex Figure Test, Benton Visual Retention Test, WAIS-R Digit Symbol, Block Design y Vocabulary; mientras que la ANAM es una batería de evaluación cognitiva computerizada que incluye 22 pruebas individuales sensibles al cambio en atención, concentración, tiempo de reacción, memoria, velocidad de procesamiento, toma de decisiones y función ejecutiva244.
expertos
4
En un ensayo clínico realizado en EEUU en el 2004 se estudió la validez de la batería compleja de tests neuropsicológicos propuesta por el ACR, comparándola con una batería amplia de cuatro horas de duración. La muestra consistía en 31 pacientes con LES-NP, 22 con LES pero sin historia de manifestaciones neuropsiquiátricas y un grupo control de 25 personas657. Se observó que el grado de acuerdo general entre las pruebas a la hora de detectar discapacidades era del 90%, siendo éste aún mayor en el grupo control y en el LES sin manifestaciones neuropsiquiátricas (95-96%) que en el LES-NP (81%). Se confirmó la validez y exactitud de la batería para detectar incapacidad, especialmente el deterioro cognitivo
1-
En 2011 se realizó un ECnA con el objetivo de determinar la utilidad de los test neuropsicológicos para evaluar el deterioro cognitivo presente en el LES. Se compararon pacientes con LES y manifestaciones neuropsiquiatricas frente a enfermos que no las presentaban658. Tras la realización de un examen neuropsicológico a 93 pacientes, se concluyó que la entrevista estructurada, por parte de profesionales de salud mental, continúa siendo la herramienta principal y de mayor validez para evaluar el estado neuropsicológico y el deterioro cognitivo de las personas con LES ya que los datos biográficos obtenidos en ella son imprescindibles para contextualizar la información que nos proporciona la valoración neuropsicológica. La utilización de test neuropsicológicos aporta una sistemática y reduce variabilidad, cuando no se dispone del entrenamiento para llevar a cabo una entrevista estructurada en profundidad. Además, se concluyó que distintos test podrían tener utilidad como prueba de primera elección en la detección precoz del deterioro cognitivo.
1-
En 2006 se realizó un estudio con 60 pacientes con diagnóstico de LES que no hubieran presentado síntomas neuropsiquiátricos con el objetivo de determinar la habilidad del ANAM para de predecir la probabilidad de la aparición de éstos. También se estudió si la escala anímica que incluye el ANAM correlacionaba con escalas validadas en este campo, en este caso con la BDI-II (Beck Depression Inventory-II). A todos los pacientes se les pasó una batería tradicional de test neuropsicológicos de dos horas de duración seguido de la batería ANAM659. Se obtuvo que las puntuaciones de los test cognitivos del ANAM correlacionaron significativamente con la mayoría de test neuropsicológicos, especialmente en aquellos que medían la velocidad de procesamiento psicomotor y las funciones ejecutivas. Separando a los pacientes en función del nivel de habilidades cognitivas premórbidas, y usando una regresión logística, se podía predecir satisfactoriamente los individuos con LES que tenían probabilidad mayor de presentar síntomas neuropsiquiátricos. Se obtuvo una sensibilidad y especificidad global de 76,2% y 82,8% respectivamente. La escala anímica ANAM también se relacionó significativamente con el BDI-II (r=0,67, P<0,001).
A partir de estos resultados, los autores concluyeron que el ANAM parece ser coste-efectiva y puede ser útil en las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES como herramienta de diagnóstico precoz y monitorización del funcionamiento cognitivo y emocional, a pesar de su limitada especificidad659.
1-
Por último, respecto a la misma batería de tests, otro ensayo incluyó pacientes con LES (n=68), AR (n=33), esclerosis múltiple (n=20) y controles sanos (n=29) con el objetivo de comparar las disfunciones cognitivas medidas con ANAM660. Se obtuvo que la batería fue más eficiente en controles sanos. En el 50% de los pacientes con LES se encontró un funcionamiento alterado en al menos un subtest, mientras que en un 11% estos hallazgos aparecieron en al menos cuatro subtests. Tras comparar dichos resultados con los obtenidos en las otras enfermedades, concluyeron que ANAM fue sensible para detectar causas de fallos cognitivos, pero sin la especificidad del deterioro de dominios específicos en las habilidades cognitivas y no puede por tanto sustituir a una valoración neuropsicológica clínica. Se sugirió que sí tendría utilidad como herramienta de diagnóstico precoz.
1-
Resumen de la evidencia
| 1- | La entrevista estructurada, por parte de profesionales de salud mental, continúa siendo la herramienta principal y de mayor validez para evaluar el estado neuropsicológico y el deterioro cognitivo de las personas con LES658. |
| 4/1- | La batería de test neuropsicológicos propuesta por el ACR es una prueba sensible y específica a la hora de valorar las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES, especialmente para el deterioro cognitivo244,657. |
| 1- | Existen diversos test neuropsicológicos que pueden ser útiles para el diagnóstico precoz del deterioro cognitivo658. |
| 1- | El ANAM es una batería más novedosa y útil por su coste-efectividad favorable y por requerir menor tiempo para su realización. Parece ser útil a la hora de realizar diagnóstico precoz y monitorizar el funcionamiento cognitivo posterior gracias a sus niveles de sensibilidad y especificidad659. |
| 1- | El ANAM no es capaz de identificar los dominios cognitivos específicos que se ven afectados660. |
| No se ha localizado evidencia científica sobre si debe realizarse este tipo de test a todo paciente con sospecha de LES-NP |
Recomendaciones
| B | Se recomienda utilizar la entrevista estructurada para la evaluación neuropsicológica de las personas con LES. |
| C | Se sugiere utilizar la batería de test neuropsicológicos propuesta por el ACR cuando se requiera evaluar las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES, especialmente si se trata del deterioro cognitivo. |
| C | Se sugiere utilizar test neuropsicológicos validados y disponibles en castellano para monitorizar las consecuencias neuropsiquiátricas de la progresión del LES, así como para evaluar los efectos de las intervenciones aplicadas. |
6.3.2. Indicación de los inmunosupresores de alta intensidad
Pregunta a responder
- ¿Cuándo están indicados los inmunosupresores de alta intensidad en pacientes con lupus neuropsiquiátrico?
La terapia con glucocorticoides a altas dosis o en pulsos continúa siendo a día de hoy parte fundamental del tratamiento del LES, y ha demostrado repetidamente su eficacia en las fases de actividad de la enfermedad. Sin embargo, existen casos en los que este tratamiento no consigue una respuesta suficiente661,662. Por otra parte, su empleo a largo plazo se ve seriamente limitado por los excesivos efectos adversos y potenciales complicaciones, lo que hace que el uso concomitante de inmunosupresores (p.ej. CFM, AZA, MFM, etc.) sea necesario para el tratamiento en casos graves663.
El tratamiento con glucocorticoides y/o inmunosupresores se indica en el LES-NP, una vez excluidas otras posibles causas de los síntomas neuropsiquiátricos, bien cuando se considera que los síntomas neuropsiquiátricos se producen como resultado de un proceso inflamatorio (i.e. mielitis, meningitis aséptica, neuropatía craneal o periférica, psicosis, síndrome confusional agudo, crisis epilépticas recurrentes, y accidentes cerebrovasculares secundarios a vasculitis) o bien cuando existen otras manifestaciones sistémicas del LES de forma concurrente a los síntomas neuropsiquiátricos244.
expertos
4
Una RS analizó la eficacia y seguridad de los inmunosupresores no biológicos en el tratamiento del LES extrarrenal315. Se seleccionaron 65 artículos que cumplían los criterios de inclusión. Las conclusiones a las que se llegó fueron: a) varios inmunosupresores han demostrado su seguridad y eficacia en el LES extrarrenal, b) no puede recomendarse un inmunosupresor específico para cada manifestación particular, aunque la CFM debería tenerse en cuenta para los casos más graves.
y E. de
cohortes
1++
Un ECA en el que se incluyeron 32 pacientes con LES-NP grave comparó CFM intravenosa frente a MPred intravenosa como tratamiento de mantenimiento. A los dos años, la respuesta con CFM fue significativamente mejor (94,7% [18/19] para CFM intravenosa frente a 46,2% [6/13] con MPred ev). No se encontraron diferencias significativas en cuanto a efectos adversos entre los dos grupos de tratamiento317.
1+
El MFM ha sido empleado con éxito en el tratamiento a largo plazo de la nefropatía asociada al LES, sin embargo, su eficacia para los síntomas neuropsiquiátricos no ha sido suficientemente estudiada. Aunque la falta de estudios controlados no permite extraer conclusiones sólidas al respecto, una reciente RS apunta a que la eficacia del MFM en el LES-NP parece modesta, recomendando que su uso se restringiese a los pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con CFM664.
2+
Para el caso particular de la psicosis lúpica, algunas series de casos y ensayos clínicos abiertos han obtenido respuestas de entre 60-80% mediante una pauta de inducción con glucocorticoides a dosis de 1mg/kg junto con CFM seguidos por AZA de mantenimiento (aunque con recaídas hasta en el 50% de los casos)665.
casos
3
Más allá de estos fármacos inmunosupresores clásicos, el creciente conocimiento de la fisiopatología del LES ha permitido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la depleción de células B mediante el empleo de anticuerpos monoclonales anti-CD20 o anti-CD22. El RTX, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, es el agente biológico con el que existe más experiencia de uso. Para analizar la eficacia y seguridad de este fármaco en el tratamiento del LES no renal, se ha llevado a cabo una revisión de la literatura recientemente. En el caso del LES-NP, se incluyeron cinco estudios de cohortes en los que se observó un 73-100% de mejoría clínica o de respuesta de las manifestaciones neuropsiquiátricas. Sin embargo se apunta a la poca evidencia sobre el uso del RTX en la afectación neuropsiquiátrica del LES357.
2+
Aunque los resultados no han sido concluyentes, diversas revisiones de series de casos han alcanzado resultados muy prometedores, con índices de respuesta a RTX del 85% (29/34) en pacientes refractarios a tratamiento inmunosupresor convencional666.
casos
3
Resumen de la evidencia
| 4 | Se sugiere el tratamiento con glucocorticoides y/o inmunosupresores en el LES-NP cuando se considera que la clínica se produce como resultado de un proceso inflamatorio (síndrome confusional agudo, meningitis aséptica, mielitis, neuropatías craneales y periféricas y psicosis) una vez excluidas otras causas no relacionadas con el LES244. |
| 1++ | El tratamiento con CFM debería tenerse en cuenta para los casos más graves.317. |
| 1+ | La CFM intravenosa es uno de los fármacos más frecuentemente empleados para el tratamiento del LES-NP grave, donde ha demostrado mayor eficacia que la MPred ev.317. |
| 2+ | No existen evidencias sólidas acerca de la eficacia del MFM para el tratamiento del LES-NP, pero los escasos datos disponibles apuntan a una eficacia modesta664. |
| 3 | Los AZA parece ser eficaz como tratamiento de mantenimiento para la psicosis secundaria a LES, aunque la falta de ECA al respecto impide extraer conclusiones sólidas665. |
| 2+/3 | El RTX como terapia de inducción muestra una eficacia razonable para el tratamiento del LES-NP cuando los inmunosupresores convencionales han fracasado357,666. |
Recomendaciones
| D | Se sugiere restringir el tratmaiento con glucocorticoides y/o inmunosupresores para el LES neuropsiquiátrico a aquellos síndromes que son manifestación de un proceso inflamatorio subyacente (síndrome orgánico cerebral, meningitis aséptica, mielitis, neuropatías craneales y periféricas y psicosis) una vez excluidas otras causas no relacionadas con el LES. |
| A | Se recomienda considerar la ciclofosfamida como tratamiento inmunosupresor de primera línea para el LES neuropsiquiátrico grave. |
| C | En aquellos pacientes con LES neuropsiquiátrico en los que esté contraindicado el uso de la ciclofosfamida, se sugiere emplear el micofenolato como alternativa. |
| C | El rituximab puede emplearse como segunda línea en pacientes con LES neuropsiquiátrico refractario a ciclofosfamida intravenosa. |
6.4. Artritis lúpica
6.4.1. Herramientas para la valoración
- ¿Se debe usar herramienta estandarizada para la valoración del estado de la artritis? Si es así, ¿cuál sería la más aconsejable?
No existe ningún índice de actividad articular específicamente diseñado para medir la artritis en pacientes con LES, si bien, los índices globales de actividad del LES (SLEDAI-2K, SELENA-SLEDAI, BILAG, ECLAM, etc.) incluyen la artritis como uno de sus parámetros.
En la práctica clínica actual, se suele emplear el índice de actividad DAS-28, medida agrupada a partir de los recuentos articulares desarrollada específicamente para evaluar la actividad inflamatoria de los pacientes con AR667. Sin embargo, el DAS-28 no está validado para los pacientes con LES ni se han localizado estudios donde se haya estudiado la evolución de la artritis aplicando esta escala en estos pacientes. Además, teniendo en cuenta las siguientes diferencias entre la artritis de la AR y del LES, se puede dudar de que esta herramienta sea útil para los pacientes con LES de manera generalizada:
- La artritis de la AR es el síntoma principal de la enfermedad y del que depende el pronóstico en términos de actividad y de daño estructural. En la AR, medir la artritis es medir la enfermedad. Esto no es así en el LES. La artritis del LES suele ser una manifestación menor y su impacto sobre la actividad y el daño estructural es mucho menor que en las manifestaciones neurológicas, renales o cardiopulmonares.
- Por definición, la artritis de la AR es crónica, poliarticular y con frecuencia erosiva y deformante. En LES, la artritis puede ser muy poco expresiva e incluye
- Artralgias inflamatorias con exploración aparentemente normal y ecografía articular con señal Doppler positiva
- Artritis aguda migratoria intermitente
- Artritis de menos de seis semanas (agudas/subagudas) de evolución, oligo-poliarticular (depende si la evaluamos mediante la exploración física o mediante ecografía Doppler), que a su vez pueden ser:
- No erosivas (es lo habitual)
- Erosivas (es raro):
- Con erosiones tipo AR
- Con erosiones atípicas
- Artritis de más de seis semanas de evolución (crónicas), que a su vez pueden ser:
- No deformantes y no erosivas
- Deformantes y no erosivas o con erosiones atípicas (artropatía de Jaccoud)
- Deformantes y erosivas tipo AR (con o sin criterios de AR). Hay que tener en cuenta que se han descrito nódulos reumatoides y pueden detectarse factor reumatoide y anticuerpos anti-péptidos citrulinados en pacientes con LES, con o sin artritis (como hay AR sin factor reumatoide ni anticuerpos anti-péptidos citrulinados)
Dada la no existencia de evidencia disponible, las recomendaciones emitidas para esta pregunta se basan en el juicio razonado y el consenso del grupo de elaboración de la guía y del grupo de expertos.
Recomendaciones
| √ | Se sugiere utilizar el índice DAS-28 para valorar el estado de la artritis en los pacientes con LES únicamente en aquellos casos con artritis de más de seis semanas de evolución. |
6.4.2. Tratamiento [
]
Pregunta a responder
- ¿Qué tratamientos son eficaces y seguros para la artritis lúpica?
No se han localizado estudios donde se evalúe un tratamiento específico para la artritis lúpica. La evidencia disponible procede únicamente de resultados en subgrupos pequeños de pacientes con artritis en estudios con muestras más amplias de pacientes con LES, en su mayoría observacionales históricos y en los que se prueban una gran variedad de fármacos.
La respuesta se fundamenta en varios estudios primarios que, de una manera tangencial, presentan la eficacia de diferentes fármacos sobre las manifestaciones articulares asociadas al LES322-324,353,360,362,372,415,668-672.
Se llevó a cabo un ECA doble ciego con grupo placebo con 41 pacientes con LES (39 mujeres, dos varones, edad media: 32,1 años, duración media de la enfermedad 85,2 meses), para evaluar la capacidad del MTX para controlar la actividad media del LES.
Se redujo significativamente la actividad global del LES a lo largo del tratamiento el grupo de MTX (tres, cuatro, cinco y seis meses (P<0,05). Al principio del estudio el 85% de los pacientes del grupo de MTX y el 81% de los pacientes asignados al placebo presentaban artralgia o artritis. A los seis meses, el 84% de los pacientes del grupo placebo y el 5% de MTX presentaban esos síntomas (P<0,001). El dolor articular fue significativamente más alto en el grupo placebo que en el MTX desde el primer mes del estudio hasta el sexto mes (P<0,05)322.
1++
En un ECA doble ciego, Fortin et al. compararon el efecto ahorrador de glucocorticoides del MTX en 86 pacientes con LES moderado-grave (SLEDAI ≥ 8). Cuarenta y un pacientes fueron asignados al azar para recibir MTX, a dosis iniciales de 7,5 mg/día, que se podía aumentar hasta 20 mg/día, frente a 46 pacientes que recibieron placebo. En ambos grupos se administraron glucocorticoides y antipalúdicos de acuerdo con la actividad de la enfermedad. Más del 90% de pacientes en ambos brazos tenían afección articular. Tras 12 meses de seguimiento, el número de pacientes que disminuyeron la dosis o no tomaban prednisona fue superior en el grupo de MTX. Los pacientes con MTX redujeron su dosis de prednisona un 22% comparados con el grupo placebo (P=0,01), tras ajustar para la dosis inicial y otros potenciales variables de confusión (edad, sexo, puntuación de SLICC/ACR DI y uso de antipalúdicos). Asimismo, se registró un descenso significativamente mayor en la puntuación de la escala de actividad SLAM (P=0,039)323.
1++
Un ECA doble ciego, controlado por placebo evaluó la eficacia de la CQ en la prevención de brotes en pacientes con LES a lo largo de 12 meses; se seleccionó a 24 pacientes con LES sin manifestaciones de riesgo vital. El 18% de los pacientes de CQ y el 83% del placebo presentaron exacerbación de la enfermedad (P<0,01). A lo largo del estudio, se observó que la implicación articular era más frecuente en el grupo placebo (en un 67% de los pacientes en el grupo placebo, P=0,001)415.
1+
En otro ECA se comparó la eficacia de los dos tratamiento previos (MTX y CQ) sobre las manifestaciones articulares y cutáneas del LES. Para ello, 41 pacientes con LES fueron asignados al azar a recibir 10 mg semanales de MTX (n=15) o 150 mg de CQ diariamente (n=26) durante 24 semanas.
El número de articulaciones inflamadas, el índice de inflamación articular, el número de articulaciones dolorosas, el índice de sensibilidad articular, la rigidez matutina y el dolor disminuyeron de forma estadísticamente significativa en el grupo de MTX (P<0,05, P<0,05, P<0,01, P<0,01, P<0,01, P<0,01, respectivamente) y en el grupo de CQ (P<0,05, P<0,05, P<0,001, P<0,001, P<0,01, P<0,001, respectivamente) a lo largo de las 24 semanas, pero no se observaron diferencias entre ambos grupos670.
1+
Un ECA piloto, doble ciego, controlado con placebo se realizó en una muestra de 12 pacientes con LES con actividad moderada para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con LEF. Seis pacientes fueron asignados al azar al tratamiento con una dosis diaria de 100 mg durante tres días, seguida de una dosis de 20 mg hasta el final del estudio, y seis pacientes al placebo. Cuatro pacientes en el grupo de LEF y dos en el placebo presentaban como manifestación predominante la artritis. La actividad de la enfermedad disminuyó significativamente después de seis meses en ambos grupos (14,7±6,0 a 3,7±2,3, P=0,028 en el grupo de LEF; 9,7±3,4 a 5,2±4,1 en el grupo placebo, P=0,027). Sin embargo, la reducción en el SLEDAI desde la línea base a las 24 semanas fue significativamente mayor en el grupo de LEF en comparación con el grupo placebo (11,0±6,1 en el grupo de LEF y 4,5±2,4 en el grupo placebo, respectivamente, P=0,026)287.
1-
En un análisis post-hoc del ECA ALMS, que comparó MFM con CFM en el tratamiento de inducción de la NL, la afección articular mejoró de forma ostensible y semejante en ambos brazos de tratamiento: 91% de 23 pacientes con MFM y 96% de 26 pacientes con CFM673.
post-hoc de
ECA
1-
La evidencia de la utilidad de la AZA en la artritis lúpica se limita a un ECA en el que se comparó este fármaco con la ciclosporina como ahorrador de glucocorticoides en pacientes con LES activo que estaban recibiendo una dosis de prednisona ≥15 mg/día. La afectación articular estaba presente en más del 85% de los pacientes. Tras 12 meses de seguimiento, ambos fármacos mostraron una eficacia similar en cuanto a la reducción de las dosis de prednisona y de la actividad global del LES321.
1+
Un análisis postChoc de dos ECA296,297 incluyendo a 819 y 867 pacientes con LES se realizó con el fin de conocer la eficacia y seguridad del belimumab (1 y 10 mg/kg) frente al placebo (más tratamiento estándar).
El belimumab frente al placebo presentó una tasa de mejoría estadísticamente significativa mayor de las manifestaciones articulares (del ítem correspondiente del SLEDAI), si bien la diferencia no fue cuantitativamente muy relevante (placebo 49,3%, belimumab 1 mg/kg 58,3%, belimumab 10 mg/kg 56,6%). Llama la atención el similar comportamiento de ambas dosis de belimumab. 353 321.
post-hoc de
2 ECA
1+
El abatacept se ha probado en dos ECA fases II y II/III en el LES sin afectación renal (n=170)364, sin que se alcanzara el objetivo primarios. No obstante, análisis post-hoc ha sugerido un posible efecto positivo en la artritis371. En un análisis post-hoc, empleando los criterios de respuesta de otros estudios (ALMS, LUNAR y ACCESS), las tasas de respuesta fueron mayores en los grupos de tratamiento que en el control. Además, se observó que el efecto del tratamiento fue más pronunciado para los pacientes que tenían poliartritis como la manifestación primaria del LES al inicio del estudio (diferencia de tratamiento -28,3; IC95% -46,1, -10,5).
post-hoc de
ECA
1+
Para investigar si la rapamicina es beneficiosa en pacientes con LES, se estudió a 16 pacientes con LES (100% mujeres). Nueve pacientes recibieron el tratamiento con rapamicina (2 mg/día) y las otras siete fueron incluidas como controles de la enfermedad. En el último seguimiento de los pacientes tratados con rapamicina, se obtuvo una reducción media en la puntuación BILAG de 1,93±0,9 (P<0,0218) en comparación con las medidas basales. El SLEDAI se redujo una media de 5,3±0,8 (P<0,00002). En un paciente asignado al grupo de rapamicina, la artritis y la fatiga desaparecieron tras siete meses de tratamiento669.
2-
Se seleccionó a una cohorte de 52 pacientes con LES tratados con RTX, con el objetivo de investigar la eficacia y seguridad del tratamiento y determinar si los parámetros de basales predicen la exacerbación de la enfermedad. De los 52 pacientes, 25 presentaban afectación musculoesquelética grave (tres presentaban poliartritis simétrica erosiva y 22 poliartritis no erosiva). En diecinueve pacientes, la tumefacción y el dolor articular remitieron por completo después de una media de 10 semanas del inicio del tratamiento. El uso del RTX se asoció a una reducción significativa en la actividad media de la enfermedad (P=0,004) y su eficacia fue mayor en los pacientes con poliartritis erosiva (P=0,004). Ningún parámetro basal fue un predictor independiente de brote362.
2-
En 2012 se llevó a cabo un estudio multicéntrico con 131 pacientes con LES que no habían respondido a la terapia estándar y fueron tratados con RTX. De los 116 pacientes que completaron el seguimiento, 73 pacientes (62,9%; IC95%: 49,3-79,1) presentaron respuesta después del primer curso de RTX; 22 pacientes (19,6%; IC95%: 12,3-29,7) presentaron una respuesta completa y 51 pacientes (45,5%; IC95: 36,1-55,2), una respuesta parcial. Una de las mejores respuestas al fármaco se observó en los pacientes con artritis (81,5%)360.
2-
Un reciente estudio observacional de la cohorte del Hospital Vall d’Hebron ha analizado la eficacia de etanercept (añadido al tratamiento habitual) en 43 pacientes con artritis lúpica refractaria. Hubo remisión clínica articular en el 90% de los pacientes a los seis meses, sin diferencias significativas (mejoría ni empeoramiento) en los parámetros renales. El SLEDAI medio disminuyó de forma significativa de ocho a dos. 19 pacientes presentaron efectos adversos, de los que dos se consideraron graves369. (Para más información ver apartado 5.2.2. Indicaciones de tratamiento360).
2-
Para evaluar la seguridad y la eficacia clínica e inmunológica del tocilizumab en pacientes con LES, se seleccionaron a 16 pacientes con actividad moderada que fueron tratados cada dos semanas durante 12 semanas con tres dosis de tocilizumab (2 mg/kg, n=4; 4 mg/kg, n=6; 8 mg/kg, n=6). Las puntuaciones SELENA-SLEDAI disminuyeron desde 9,5 hasta 5,5 (P=0,0001), principalmente debido a la mejora en la artritis y erupción cutánea. Siete pacientes presentaban artritis al inicio del tratamiento, cuatro en el grupo de 4 mg/kg y tres en el grupo de 8 mg/kg. La media de articulaciones inflamadas mejoró de 7,7 a 5,4 a las seis semanas y a 1,1 a las 20 semanas, con una resolución completa de la artritis en cuatro pacientes. Seis pacientes presentaron una erupción que se resolvió en tres casos entre las semanas dos y seis372.
2-
Para determinar la seguridad/tolerabilidad y eficacia de la anakinra en pacientes con LES con afectación articular, se seleccionaron cuatro pacientes con LES y poliartritis no erosiva (dos varones y dos mujeres, media de edad 38 años). En los cuatro casos se encontró una reducción de las articulaciones inflamadas y dolorosas672).
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En un último estudio, se trataron con anakinra a tres pacientes con LES activo y poliartritis en los que los tratamiento tradicionales habían fracasado. En dos de los tres pacientes se produjo un efecto transitorio sobre el dolor muscular y/o la poliartritis. En un paciente con lupus con miositis no hubo ningún efecto. La terapia fue bien tolerada y el único efecto secundario significativo fue un descenso transitorio en los niveles de complemento (C3 y C4), sin signos clínicos o de laboratorio de aumento de la actividad del LES671.
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Resumen de la evidencia
| 1++ | El MTX reduce la actividad del LES, la artralgia y la artritis322. |
| 1++ | La adición de MTX permite una reducción de glucocorticoides y de la actividad lúpica global en pacientes con LES activo de predominio articular322,323. |
| 1+ | La CQ previene los brotes en pacientes con LES y afectación articular415. |
| 1+ | Tanto el MTX como la CQ reducen el número de articulaciones inflamadas, el índice de inflamación articular, el número de articulaciones dolorosas, el índice de sensibilidad articular, la rigidez matutina y el dolor670. |
| 1- | La LEF disminuye la actividad de la enfermedad, incluido en pacientes con LES cuya manifestación predominante es la artritis324. |
| 1- | La AZA y la CsA son similarmente efectivas en reducir la dosis de glucocorticoides y la actividad en lupus con participación articular673. |
| 1- | El MFM y la CFM pueden mejorar la afección articular acompañante en pacientes con NL activa673. |
| 1+ | El belimumab, tanto a dosis de 1 mg/kg como de 10 mg/kg, produce mejoría de la clínica articular353. |
| 1+ | El abatacept podría tener un efecto beneficioso en pacinetes con poliartritis como la manifestación primaria del LES371. |
| 2- | El uso del RTX se asocia a una reducción en la actividad de la enfermedad, especialmente, en pacientes con artritis362. |
| 2- | El etanercept puede mejorar la artritis lúpica refractaria sin efectos adversos graves369. |
| 3 | El tocilizumab disminuye la actividad del lupus, principalmente debido a la mejora en la artritis y erupción cutánea372. |
| 3 | El anakinra podría mejorar la artritis lúpica671,672. |
Recomendaciones
| A | El metotrexato y los antipalúdicos son los fármacos de elección en las manifestaciones articulares del LES. |
| C | Existe escasa evidencia en el uso de otros fármacos para el tratamiento específico de la artritis lúpica. La indicación concreta de cada uno de ellos, por tanto, dependerá de la clínica acompañante, la potencial toxicidad (incluyendo la posibilidad de embarazo) y consideraciones económicas. |
| √ | Se recomienda hidroxicloroquina con o sin dosis bajas de glucocorticoides (o pulsos de 125 a 250 mg de metil-prednisolona) en pacientes con: artralgias inflamatorias, artritis intermitente o artritis de menos de seis semanas de evolución. |
| √ | Los pacientes que no responden al tratamiento, precisan >5mg de prednisona (o equivalente) para su control, con síntomas que duran más de seis semanas o en los que aparecen erosiones o deformidades, deben tratarse como crónicos. El tratamiento en la artritis crónica se recomiendan las siguientes pautas:
– Metotrexato como fármaco de elección. |
*CARTA DE SEGURIDAD de La Roche Ltd., de acuerdo con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (27 de Junio de 2019)Se han observado casos graves de daño hepático incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia (algunos de ellos requirió trasplante), en pacientes tratados con tocilizumab. La frecuencia de aparición de casos de hepatotoxicidad grave asociados a la administración de este medicamento es muy baja.
Para más información consulte:
https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2019/DHPC_Tocilizumab_27062019.pdf
6.5. Manifestaciones muco-cutáneas
6.5.1. Herramientas para la valoración del lupus cutáneo
Pregunta para responder
- ¿Se debe usar una herramienta estandarizada para la valoración del status de enfermedad?. Si es así, ¿cuál sería la más aconsejable?
Poco se conoce acerca del curso de las lesiones cutáneas en el LES y el tiempo necesario para que los pacientes presenten respuesta al tratamiento.
Los índices de actividad SLEDAI, BILAG y SLAM son sensibles en la detección de la presencia de manifestaciones mucocutáneas en el LES, pero no permiten conocer adecuadamente el impacto del tratamiento sobre la actividad de las mismas.
En un estudio retrospectivo de 176 pacientes con LEC se determinó la evolución de la enfermedad en el tiempo y tras tratamiento en 50 de ellos. Se concluyó que el SLAM puede ser útil en la monitorización de la actividad de las lesiones cutáneas en los pacientes con lupus. Sin embargo, este índice reúne en un mismo grupo manifestaciones cutáneas que no son equivalentes (por ejemplo, alopecia cicatricial y no cicatricial).
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En el año 2005, Albrecht et al.674 diseñaron el CLASI, una herramienta para evaluar la actividad y las secuelas de las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso. Se basaron en una revisión de la literatura de las herramientas utilizadas en dermatología para la evaluación de las lesiones cutáneas en el lupus eritematoso. El CLASI consta de dos escalas diferentes: una mide la actividad de la enfermedad mediante la evaluación del eritema, descamación/hiperqueratosis, afectación de mucosas, caída aguda del cabello, y alopecia no cicatricial; la otra mide las secuelas de la enfermedad (hipopigmentación, cicatrices, alopecia cicatricial). Si la hipopigmentación ha permanecido más de 12 meses, se considera permanente y puntúa doble. Para cada uno de los signos se establece la localización anatómica involucrada, de manera que también se evalúa la extensión de la enfermedad.
Para determinar la utilidad de esta herramienta, estos investigadores evaluaron a nueve pacientes con diagnóstico histológico de LEC (cinco con lupus discoide, y cuatro con lupus eritematoso subagudo; dos de los pacientes cumplían criterios de LES). La concordancia inter-observador se estableció entre 11 expertos. El coeficiente de correlación intraclase fue r= 0,86 (IC95%: 0,73-0,99) para la escala de actividad, y r= 0,92 (IC95%: 0,85-1,00) para la escala de daño. La þ de Spearman (Sþ) de la concordancia intra-observador para la valoración de la actividad fue 0,96 (IC95%: 0,89-1,00) y para la valoración del daño 0,99 (IC95%: 0,97-1,00)674.
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Otro estudio longitudinal realizado en 2008 incluyó a ocho pacientes con LEC que iniciarían un nuevo tratamiento tras ser incluidos, cuatro pacientes tenían LED generalizado; dos LED localizado; y dos tenían lupus eritematoso subagudo; un paciente con LED generalizado y uno con LED localizado, cumplían criterios de LES. La mejoría se definió como el cambio de al menos dos puntos en la evaluación global efectuada por el médico y de al menos tres puntos en la realizada por el paciente675.
Se obtuvo una correlación entre la mejoría de la actividad CLASI y la mejoría del dolor (r= 0,98; P=0,004; n=5), mientras que la correlación con la mejoría del prurito no fue estadísticamente significativa (r= 0,67; P=0,10; n=7). También se verificó una excelente correlación con la evaluación global de la salud de la piel, tanto desde el punto de vista del médico (r= 0,97; P=0,003; n=7), como del paciente (r= 0,85; P=0,007; n=8), y permitió documentar la gravedad y extensión de la enfermedad. El cambio en la actividad CLASI fue significativamente diferente en pacientes que tenían una diferencia significativa en la evaluación global de la salud de la piel frente a los que no la presentaban, tanto por parte del médico (P=0,008) como por parte de los pacientes (Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon: 0,00; P=0,008). La correlación entre el cambio en la escala CLASI del daño con el cambio en la evaluación global de la salud de la piel por parte el médico fue moderada (r= 0,52; P=0,23; n=7). Hubo una correlación pobre entre el cambio en la escala CLASI del daño con el cambio en la escala del picor (r= 0,45; P=0,32; n=7), del dolor (r= 0,64; P=0,24; n=5) y con la evaluación global del estado de salud por parte del paciente (r= 0,32; P=0,45; n=8). El estudio resalta la importancia de evaluar la actividad y el daño por separado. Este daño o secuela podría alterar la percepción del paciente de la mejoría de la actividad.
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En 2008 se evaluó la validez del CLASI para su uso por reumatólogos, con esta finalidad dermatólogos y reumatólogos clasificaron a 14 sujetos con LEC, un paciente con una lesión de la piel similar al lupus cutáneo y a dos pacientes con ambas lesiones. El coeficiente de correlación intraclase de dermatología fue de 0,92 para la actividad y 0,82 para daño; y el de reumatología fue de 0,83 para la actividad y 0,86 para daño.676.
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Un estudio longitudinal realizado en la India (n=96) evaluó el CLASI de actividad y daño en 75 pacientes con LES. Concluyeron que el CLASI es una herramienta útil para evaluar la actividad y el daño producido de las lesiones cutáneas específicas de LE, permitiendo evaluar también la respuesta al tratamiento. La correlación entre la duración de la enfermedad y el CLASI del daño fue estadísticamente significativa (rs =0,477; P<0,001)677.
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Un estudio más reciente (n=75) mostró que el CLASI puede ser útil a la hora de clasificar la afectación cutánea del LES en leve, moderada o grave, según presenten puntuaciones de actividad entre 0-9, 10-20 y 21-70, respectivamente, permitiendo identificar a los pacientes con respuesta al tratamiento678.
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Por último, recientemente, Jolly et al. trataron de validar el CLASI teniendo en cuenta el SELENA-SLEDAI, el índice de daño SLICC/ACR DI (SLICC/ACR DI), la CVRS (LupusPRO) y la imagen corporal (BIQLI), en 31 pacientes con LEC, obteniendo que la puntuación obtenida en el CLASI correlaciona con la actividad y gravedad evaluada por el especialista. La actividad CLASI incrementada en localizaciones anatómicas visibles correlacionó de forma significativa con una peor CVRS y percepción de la imagen corporal. Por ejemplo, tener lesiones en cara correlacionó con la dificultad para relacionarse con personas del mismo sexo (r= -0,52; P=0,001)679.
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En 2010 se propuso una versión revisada del CLASI, teniendo en cuenta diversas características clínicas de los diferentes subtipos de lupus cutáneo. Con esta finalidad se seleccionaron a 12 pacientes con diferentes subtipos de lupus cutáneos que fueron evaluados por nueve dermatólogos680. Los estudios de fiabilidad inter-evaluador resultaron en un coeficiente de correlación intraclase de 0,89 para la puntuación de actividad (IC95%: 0,79-0,96) y de 0,79 para la puntuación de daño (IC95%: 0,62-0,92). La fiabilidad test-retest fue de 0,92 para la puntuación de actividad (IC95%: 0,89-0,95) y de 0,95 para la puntuación de daño (IC95%: 0,92-0,98).
2-
Resumen de la evidencia
| Los índices utilizados para evaluar la actividad del LES (SLEDAI, BILAG, SLAM) no permiten identificar las secuelas cutáneas y el impacto del tratamiento. | |
| 4 | El índice de actividad y severidad del LEC (CLASI) es una herramienta útil para evaluar la actividad y las secuelas de las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso674. |
| 2- | La actividad del CLASI se correlaciona con la evaluación global realizada por el especialista y el paciente675. |
| 3 | El CLASI permite realizar estudios comparativos y su estandarización puede ser útil en investigación clínica676. |
| 2+ | El CLASI del daño se correlaciona con la duración de la enfermedad677. |
| 2- | El CLASI permite clasificar la afectación cutánea del LES en leve moderada y grave678. |
| 2- | El CLASI permite identificar los pacientes cuyas lesiones cutáneas van a responder al tratamiento678. |
| 2- | El CLASI parece un instrumento fiable para su uso por reumatólogos676. |
| 3 | El CLASI se correlaciona con las escalas de medición de actividad global y daño del LES (SELENA-SLEDAI, SLICC/ACR DI)679. |
| 2- | El CLASI revisado es un instrumento valioso para la evaluación clínica de la actividad y el daño en diferentes subtipos de la enfermedad680. |
Recomendaciones
| √ | En pacientes donde predomine la afectación cutánea, se sugiere usar un índice estandarizado de actividad cutánea. |
| D | Se sugiere utilizar el CLASI para evaluar la actividad, el daño y la evolución de las lesiones cutáneas en pacientes con LES. |
6.5.2. Tratamiento tópico
Pregunta a responder
- ¿Cuál es la efectividad, seguridad y coste-efectividad de las terapias tópicas en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico con manifestaciones cutáneas? ¿En qué situaciones estarían indicadas?
Aunque la práctica clínica sugiere que los glucocorticoides tópicos son eficaces en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso, principalmente reduciendo el eritema y la descamación, no hay suficiente evidencia científica para utilizar tratamiento tópico en las manifestaciones cutáneas del LES. Sólo se dispone de un ECA, publicado en 1980, que compara fluocinonida al 0,05% (alta potencia) con hidrocortisona al 1% (baja potencia) (n=115), observándose una excelente respuesta a las seis semanas con la fluocinonida, sugiriendo que los glucocorticoides tópicos de alta/media potencia son más eficaces que los de baja potencia (17% de beneficio a favor de fluocinonida; IC95%: 0,0-0,34; número de pacientes necesario a tratar: 6)681.
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Dados los efectos adversos del uso de glucocorticoides tópicos a largo plazo, fundamentalmente la atrofia cutánea, se ha venido ensayando el uso tópico de antagonistas de la calcineurina. En el año 2008 Tzellos et al. publicaron una revisión de la literatura para determinar la eficacia de tacrolimus/pimecrolimus tópico en las lesiones cutáneas de LES. Se realizó una búsqueda en Medline, Embase y Cochrane Database de los ECA, ECnoA y RS indexadas antes de agosto de 2007. De los 32 artículos recuperados, cinco estudios fueron incluidos, de los cuales solo uno era un ECA682.
El ECA incluido era un estudio doble ciego en el que se comparó la eficacia y seguridad del tacrolimus al 0,1% frente al propionato de clobetasol al 0,5% en 18 pacientes con lesiones faciales por lupus eritematoso (13 con eritema malar del LES, cuatro con LED y otro con lupus cutáneo subagudo) (11 mujeres y siete varones, edad media: 33 años)683. Los pacientes fueron instruidos para aplicar dos veces al día tacrolimus al 0,1% en zonas afectadas de un lado de la cara y clobetasol propionato al 0,5% en otro lado de la cara, asignado al azar para cada paciente. Tanto el tacrolimus como el clobetasol redujeron el eritema, la descamación y la induración (P<0,05, comparados con la puntuación de la línea base), sin diferencias entre ambos grupos. En este estudio, la pomada de tacrolimus produjo menos efectos secundarios locales (telangiectasias), que se observaron hasta en el 61% de los pacientes en la hemicara tratada con propionato de clobetasol.
En otro estudio, un ensayo abierto en fase II, se procuró determinar la seguridad y eficacia del pimecrolimus en lesiones del LED. Se trató a 10 pacientes con pimecrolimus en crema al 1%, dos veces al día durante ocho semanas. En todos los pacientes, se observó una mejora del daño cutáneo después de la terapia y una reducción del 52% en la puntuación global de gravedad clínica (de 6,1±1,4 antes del tratamiento a 2,9±1,5 después del tratamiento; P=0,005). El tratamiento fue bien tolerado, las reacciones adversas consistieron en eritema y prurito mínimos, que se resolvieron sin ninguna medida adicional684.
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Entre los estudios no controlados se encuentra una serie de casos de 11 pacientes con LES con manifestaciones cutáneas de diferentes tipos que fueron tratados con pimecrolimus en crema al 1% dos veces al día durante tres semanas. En este caso, se observó una mejora notable de las lesiones cutáneas en todos los pacientes, con una reducción del 57% en una puntuación clínica no estandarizada (P<0,001)685.
Otra serie de casos de 12 pacientes con LES con lesiones cutáneas resistentes al tratamiento estándar recibieron tratamiento local con tacrolimus al 1% durante al menos seis semanas con el fin de determinar su eficacia. Once de los 12 pacientes completaron la terapia: un paciente se retiró a causa de la descamación y la sensación de ardor, seis mejoraron claramente, uno tuvo una ligera remisión y cuatro se mantuvieron igual686.
Por último, en otra serie de casos incluida en la RS se trató a 11 pacientes con lupus cutáneo y dermatomiositis con tacrolimus. De los 11 pacientes, seis (tres con LES, uno con LED y dos con dermatomiositis) mostraron una marcada regresión de las lesiones cutáneas tras el tratamiento con tacrolimus, pero cuatro pacientes (tres con LED y un con dermatomiositis) fueron resistentes a la terapia. Se observó una buena respuesta para las lesiones eritematosas faciales con cambios edematosos o telangiectásicos en el LES y la dermatomiositis. En el LED con lesiones típicas, el tacrolimus no aportó ninguna mejoría687.
Los autores de la RS mencionada concluyen que parece no haber diferencias significativas entre la eficacia del tacrolimus y el clobetasol, sin embargo, el tacrolimus se tolera mejor y ambos, tacrolimus/pimecrolimus, pueden resultar útiles en las lesiones cutáneas iniciales de LES. No obstante, se debe tener en cuenta que la limitación principal de esta RS es que los estudios disponibles que pudieron incluirse evaluaron en su mayoría, seguramente por motivos económicos, al tacrólimus y pimecrólimus (que se han mostrado comparables a glucocorticoides de media potencia en otras muchas enfermedades pero más caros). En el único estudio que usa como comparación los glucocorticoides tópicos683, a pesar de ser el único ECA incluido, la muestra es heterogénea (mezcla formas distintas de lupus cutáneo con grados de respuesta muy diferentes a los tratamientos), por lo que los resultados son difíciles de interpretar.
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Un ECA multicéntrico, doble-ciego y controlado con placebo posterior a la revisión de Tzellos et al., seleccionaron a 30 pacientes adultos con lupus cutáneo (14 pacientes con LED, 11 lupus túmido, cuatro con lupus cutáneo subagudo, y un paciente con lupus cutáneo agudo) (18 mujeres, 12 varones, edad media: 45,2 años) para evaluar la eficacia de la aplicación tópica de tacrolimus al 0,1%, principalmente sobre el eritema y el edema facial en lesiones recientes682.
Se observó una mejora en las lesiones cutáneas de los pacientes tratados con tacrolimus al 0,1% tras 28 y 56 días (P<0,05), pero no tras 84 días. El edema respondió más rápidamente al tacrolimus 0,1% (P<0,001) después de 28 días. También se observaron cambios en la puntuación clínica en eritema, donde los pacientes asignados al tacrolimus 0,1% mostraron una notable mejora (P<0,05) después de 28 días, pero no después de 56 y 84 días. Los pacientes con lesiones crónicas hiperqueratósicas no respondieron bien al tratamiento con tacrolimus688.
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Resumen de la evidencia
| 1+ | Los glucocorticoides tópicos de alta/media potencia son eficaces reduciendo el eritema y la descamación de las lesiones de lupus cutáneo agudo, subagudo y crónico681. |
| 1+ | Existe cierta evidencia de que el tacrolimus tópico puede ser eficaz reduciendo el eritema y el edema de las lesiones cutáneas de lupus localizadas en la cara688. |
| 2- | La crema con pimecrolimus para el LED parece ser una opinión segura y clínicamente eficaz683-685. |
| 2- | El tacrolimus al 0,1% puede ser una alternativa eficaz en pacientes con manifestaciones cutáneas resistentes en el lupus686,688 y en las lesiones cutáneas de otras enfermedades del colágeno683,687. |
| 1- | El tacrolimus tópico produce menos efectos secundarios locales (telangiectasias) que el propinato de clobetasol682,683. |
| No existen análisis de coste-efectividad de las terapias tópicas para la manifestaciones cutáneas del LES. |
Recomendaciones
| √ | En el lupus cutáneo, se sugiere el empleo inicial de glucocorticoides tópicos de alta potencia. |
| √ | En casos refractarios, se sugiere emplear tratamientos tópicos con anticalcineurínicos (tacrolimus o pimecrolimus). |
- ¿Cuáles son los tipos y combinaciones de anticuerpos antifosfolípido que aumentan el riesgo de trombosis en personas con lupus eritematoso sistémico?
Los AAF se consideran un factor de riesgo de trombosis, tanto en presencia como en ausencia de una enfermedad autoinmune concomitante como el LES689. Sin embargo, la frecuencia real de tromboembolismo puede variar dependiendo del tipo, nivel sérico y persistencia en el tiempo de cada uno de los AAF individuales.
El MA de Wahl et al. que incluye 26 estudios publicados entre 1983-1996 y que solo incluye pacientes con LES encontraron una asociación entre anticoagulante lúpico y trombosis. Este riesgo varía en función de la variable resultado. Para la trombosis venosa presenta una OR 5,61 (IC95%: 3,80-8,27), trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, OR 6,32 (IC95%: 3,71-10,78) y para trombosis venosa recurrente, OR 11,6 (IC95%: 3,65-36,91). La asociación entre aCL y trombosis es positiva con una magnitud menor que para el anticoagulante lúpico (AL). Para la trombosis venosa OR 2,17 (IC95%: 1,51-3,11), trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar OR 2,5(IC95%; 1,51-4,14) y para trombosis venosa recurrente OR 3,1 (IC95%:1,14-13,38)690.
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Dos estudios observacionales han analizado la relación de las combinaciones y persistencia de AAF con trombosis en pacientes con LES. El estudio de Martínez-Berriotxoa et al. incluyó 237 pacientes205 y el de Tektonidou et al. 144 pacientes con LES AAF-positivos y 144 controles con LES AAF-negativos329. En ambos estudios los pacientes con AAF fueron clasificados en tres grupos: aquéllos con AL positivo; aquéllos con aCL a títulos medio-altos positivos en al menos 2/3 de las determinaciones realizadas; y aquéllos con aCL a títulos medio-altos positivos en menos de 2/3 de las determinaciones realizadas. Lo resultados de ambos estudios fueron superponibles, mostrando que, frente a los pacientes AAF-negativos, el riesgo de trombosis estaba aumentado en los pacientes con AL y con aCL persistentemente positivos, pero no en los pacientes con aCL positivos de forma intermitente. En el estudio de Tektonidou et al.329, la triple positividad AL-a-LC anti-β2-GPI aumentaba el riesgo de trombosis seis veces.
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Pengo et al. analizaron también las combinaciones de anticuerpos en un estudio prospectivo que incluye 618 sujetos, 27 de ellos con LES y encuentran que la triple positividad de AL, aCL y anti-β2-GPI es un factor de riesgo independiente para los eventos trombóticos, OR 33,3 (IC95%:7,0-157,6), si bien este resultado no está desglosado entre los pacientes con LES o SAF primario.231.
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Sciascia et al. en un estudio que incluye 230 pacientes con LES analizaron la combinación de los anticuerpos AL, antifosfatidil-serina/protombina (aPS/PT) y anti-β2-GPI, encontrando que el mayor riesgo de trombosis lo presenta la combinación de los tres con una OR 23,2 (IC95%: 2,57-46,17) seguida de la combinación de AL y anti-β2-GPI+ con una OR 13,78 (IC95%: 2,04-16,33) y de AL junto con aPS/PT con una OR 10,47 (IC95%: 2,21-26,97)211.
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Resumen de la evidencia
| 2+ | El AL confiere un aumento del riesgo de trombosis en pacientes con LES205,690. |
| 2+ | Los aCL aumentan el riesgo de trombosis en pacientes con LES solo si se combinan con AL o, en el caso de detectarse de forma aislada, estar presentes a títulos medio-altos de forma persistente (positivos en más determinaciones que negativos)205. |
| 2+ | Las combinaciones de AAF aumentan en general el riesgo de trombosis, siendo la positividad para AL, aCL y anti-β2-GPI la que se asocia a una mayor probabilidad de eventos tromboembólicos asociados231,329. |
| 2+ | Los anticuerpos aPS/PT pueden ser en el futuro marcadores de riesgo trombótico en pacientes con LES, particularmente si se combinan con otros AAF211. |
Recomendaciones
| C | Se recomienda la determinación regular de anticuerpos antifosfolípido (anticoagulante lúpico, aCL y anti-β2-GPI) como marcador de riesgo trombótico en pacientes con LES. |
Pregunta a responder
- ¿Cuáles son las medidas preventivas y de tratamiento para las complicaciones trombóticas en personas con lupus eritematoso sistémico y anticuerpos antifosfolípido?
Los pacientes con LES tienen mayor riesgo de trombosis. Se ha estimado que hasta una cuarta parte de los pacientes con LES fallecen por complicaciones trombóticas22. La edad de aparición de la trombosis en el LES es menor que en la población general. Si bien los factores de riesgo cardiovascular clásico juegan, un papel importante en el desarrollo de ECV, otros elementos diferentes se añaden para explicar la alta incidencia de trombosis en pacientes con LES691. Entre ellos, el más importante es la presencia de AAF, siendo los más relevantes los aCL y el AL.
La mayoría de estudios centrados en la prevención y tratamiento de las trombosis en pacientes con AAF incluyen individuos tanto con como sin lupus, por lo que no es fácil discriminar medidas específicas para pacientes con LES y AAF. En general, se aplican las recomendaciones generales para pacientes con SAF, considerándose que el diagnóstico concomitante de lupus implica, per se, un incremento del riesgo de trombosis692.
Prevención primaria de la trombosis
El efecto de los antipalúdicos sobre las trombosis se ha analizado dentro de una RS sobre la eficacia y toxicidad de los antipalúdicos en pacientes con LES693. La conclusión en este capítulo, basada en ocho estudios observacionales, es que los antipalúdicos previenen las trombosis en pacientes con lupus con un grado de evidencia moderado según la clasificación MFM.
RS
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Con posterioridad a la publicación de la RS, dos estudios observacionales han corroborado el papel de los antipalúdicos en la prevención de trombosis. Tektonidou et al. examinaron los factores de riesgo trombótico y la profilaxis antitrombótica primaria en LES (n=144) con y sin AAF. La tasa de trombosis fue 20,1% en los pacientes AAF-positivos y 7,6% en los pacientes AAF-negativos (P=0,003). La duración del tratamiento con aspirina a dosis bajas tuvo un papel protector antitrombótico en los pacientes con AAF (HR= 0,98; P=0,05), así como la duración del tratamiento con HCQ tanto en AAF-positivos (HR= 0,99; P=0,05) como en AAF-negativos (HR= 0,98, P=0,04)329.
cohortes
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Un estudio anidado de casos y controles dentro de la cohorte de incepción de la Universidad de Toronto emparejó 54 pacientes con trombosis con 104 sin trombosis330. En el estudio multivariante, solo la edad (OR=1,04; IC 95%: 1,01–1,07) y el uso de antipalúdicos (OR=0,32; IC95%: 0,14–0,74) se asociaron de forma significativa al riesgo de trombosis. En el análisis univariante, el efecto protector de los antipalúdicos fue similar frente a las trombosis venosas y arteriales.
controles
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En 2011 se publicaron las recomendaciones de la Task Force en el 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, el último documento de consenso disponible hasta el momento692. La metodología elegida fue la RS de la literatura y la elaboración de recomendaciones consensuadas por el panel de autores. La evaluación de la evidencia se llevó a cabo con una modificación de la metodología MFM (1-2 y A-B-C). En pacientes con LES y presencia de AL (solo o combinado con aCL) o aCL persistentemente positivos a títulos medio-altos, se recomienda el tratamiento con HCQ (recomendación 1B, aunque algunos autores rebajaron esta recomendación a 2B) y aspirina (recomendación 2B).
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Con posterioridad a este documento, en un MA, realizado para determinar si la aspirina tiene efecto protector sobre el riesgo de la primera trombosis en pacientes con AAF, se incluyeron 11 estudios primarios (10 observacionales y un ECC) con un total de 1208 pacientes y 139 eventos trombóticos. La profilaxis con aspirina a dosis bajas disminuyó significativamente el riesgo del primer evento trombótico en individuos asintomáticos con AAF, pacientes con LES o SAF obstétrico (OR en pacientes con LES= 0,55; IC95%: 0,31-0,98). Sin embargo, no se encontraron reducciones significativas del riesgo cuando se consideraron solo los estudios prospectivos o aquellos de mayor calidad metodológica, si bien en este análisis no se pudo analizar a los pacientes con LES por separado694.
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Prevención secundaria de las trombosis
Tras producirse una trombosis en pacientes portadores de AAF, las preguntas que surgen son básicamente dos: ¿el tratamiento a largo plazo debe ser más intenso que en pacientes con clínica similar y sin AAF?; ¿implica la presencia de AAF una diferencia en la duración del tratamiento? Para responder ambas preguntas disponemos de una serie de estudios, observacionales y ensayos clínicos, recogidos y analizados en una reciente RS por parte de la Task Force en el 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Sin embargo, muchas de las conclusiones están limitadas de forma importante por cuestiones como el exceso de representación en de pacientes con trombosis venosas y, sobre todo, por la dificultad en los ensayos clínicos para mantener de forma efectiva la anticoagulación de alta intensidad. No existen es este capítulo estudios específicos en pacientes con LES, por lo que las conclusiones están basadas en estudios que combinan pacientes con SAF primario y secundario.
Como se ha comentado en el apartado de tromboprofilaxis primaria, las recomendaciones de la Task Force en el 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies se basan en una RS de la literatura evaluada con metodología MFM. Se ofrecen recomendaciones separadas para trombosis venosas y arteriales692.
Para las trombosis venosas en pacientes que sufren un primer episodio y cumplen los criterios de clasificación de SAF, se recomienda tratamiento anticoagulante con un INR (Internacional Normalized Ratio) diana 2,0-3,0 (recomendación 1B). Esta recomendación se basa en dos ensayos clínicos con importantes limitaciones en cuanto al grado de cumplimiento de los grupos tratados con anticoagulación de alta intensidad.
Para las trombosis arteriales se recomienda anticoagulación con un INR diana >3,0 o la combinación anticoagulantes con INR 2,0-3,0 + aspirina a dosis bajas. Debido a la escasa calidad de los datos, en su mayoría provenientes de subanálisis de los estudios publicados, algunos de los autores discreparon de estas pautas, por lo que no se pudo consensuar el grado de recomendación.
De forma general, tanto para las trombosis arteriales como venosas, se recomienda anticoagulación indefinida (recomendación 1C).
No existen hasta la fecha estudios en los que se evalúe el impacto del control de los factores de riesgo vascular sobre el riesgo de trombosis, inicial o recurrente, en pacientes con LES y AAF.
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* NOTA INFORMATIVA Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (20 de Mayo de 2019) Se establecen nuevas recomendaciones de uso para los anticoagulantes orales directos en pacientes con síndrome antifosfolípido y antecedentes personales de trombosis. Para más información consulte: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2019/NI_MUH_FV-8-2019-anticoagulantes-orales
Comentario de los coordinadores clínicos de la GPC: “De acuerdo con las nuevas evidencias disponibles, como norma general se desaconseja el empleo de anticoagulantes orales directos en el SAF asociado al LES, dado que estos pueden proteger de forma insuficiente frente a los eventos trombóticos recurrentes, particularmente arteriales. Sólo en determinadas situaciones, como sería, por ejemplo, la alergia a los antagonistas de vitamina K, podrían plantearse como alternativa para pacientes con historia exclusiva de eventos venosos sin triple positividad de anticuerpos antifosfolípido (aCL, anti-beta2 GPI y anticoagulante lúpico)”
Resumen de la evidencia
| 2+ | Los antipalúdicos disminuyen el riesgo de trombosis en pacientes con LES, con y sin AAF329,692,693. |
| 2+ | La aspirina a dosis bajas disminuye el riesgo de trombosis en pacientes con AAF, con una reducción del riesgo a la mitad en pacientes con LES y AAF692,694. |
| 1+ | La anticoagulación con un INR diana entre 2,0 y 3,0 es suficiente en SAF con eventos trombóticos sólo venosos692. |
| 2+ | Los pacientes con SAF y trombosis arteriales se podrían beneficiar de anticoagulación con un INR diana >3,0 o la combinación anticoagulantes con INR 2,0-3,0 + aspirina a dosis bajas692. |
| 2+ | Los pacientes con SAF y trombosis se benefician de anticoagulación de forma indefinida692. |
| No existen hasta la fecha estudios en los que se evalúe el impacto del control de los factores de riesgo vascular sobre el riesgo de trombosis, inicial o recurrente, en pacientes con LES y AAF. |
Recomendaciones
| C | Se sugiere el uso de hidroxicloroquina para disminuir el riesgo de trombosis en pacientes con LES, particularmente en aquellos con anticuerpos antifosfolípido. |
| C | En pacientes con LES y anticuerpos antifosfolípido de alto riesgo (presencia de anticoagulante lúpico, solo o combinado con aCL o aCL persistentemente positivos a títulos medio-altos o triple positividad), se sugiere la administración de aspirina a dosis bajas para reducir el riesgo de trombosis. |
| B | En pacientes con LES y síndrome antifosfolípido con trombosis venosa se recomienda anticoagulación con INR entre 2 y 3. |
| C | En pacientes con LES y síndrome antifosfolípido con trombosis arteriales se sugiere anticoagulación con un INR diana >3,0 o la combinación anticoagulantes con INR 2,0-3,0 + aspirina a dosis bajas. |
| C | En los pacientes con LES, síndrome antifosfolípido y episodios trombóticos se sugiere anticoagulación indefinida. |
| √ | Se sugiere una identificación precoz y un control estricto de los factores de riesgo vascular en pacientes con LES y síndrome antifosfolípido. |
* NOTA INFORMATIVA Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (20 de Mayo de 2019) Se establecen nuevas recomendaciones de uso para los anticoagulantes orales directos en pacientes con síndrome antifosfolípido y antecedentes personales de trombosis. Para más información consulte: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2019/NI_MUH_FV-8-2019-anticoagulantes-orales
Comentario de los coordinadores clínicos de la GPC: “De acuerdo con las nuevas evidencias disponibles, como norma general se desaconseja el empleo de anticoagulantes orales directos en el SAF asociado al LES, dado que estos pueden proteger de forma insuficiente frente a los eventos trombóticos recurrentes, particularmente arteriales. Sólo en determinadas situaciones, como sería, por ejemplo, la alergia a los antagonistas de vitamina K, podrían plantearse como alternativa para pacientes con historia exclusiva de eventos venosos sin triple positividad de anticuerpos antifosfolípido (aCL, anti-beta2 GPI y anticoagulante lúpico)”
