5. Manejo general del lupus eritematoso sistémico

No se han encontrado estudios originales que evalúen protocolos de seguimiento clínico en las personas con LES. Las recomendaciones disponibles responden a consenso de expertos^10,241,242. En el seguimiento de los pacientes con LES, además de los cuidados recomendados para la población general, los expertos recomiendan incluir la evaluación de la actividad de la enfermedad en cada visita, usando un índice validado, el daño orgánico, las comorbilidades, la posible toxicidad del tratamiento y la CVRS. Debería monitorizarse la presencia de síntomas generales y signos específicos de actividad de la enfermedad mediante anamnesis dirigida y exploración física^10,241,242.

A continuación se exponen los síntomas y signos a recoger, los datos de laboratorio y otras exploraciones complementarias a realizar según tabla modificada del manual EULAR y de acuerdo con las directrices EULAR de monitorización del LES:^243,244

Las personas con LES tienen un incremento de prevalencia de ECV, no explicado por los factores cardiovasculares clásicos, aunque también presentan un aumento de prevalencia de hipertensión arterial y de dislipemia (variable según los diferentes estudios). Por ello se recomienda evaluar al menos una vez al año el hábito tabáquico, la presencia de eventos vasculares, la actividad física, la toma de anticonceptivos orales o terapias hormonales y la historia familiar de ECV. Asimismo, se recomienda examinar una vez al año la presión arterial, el índice de masa corporal (IMC) y/o perímetro abdominal, y una determinación de colesterol (total, HDL y LDL) y glucosa^245,246. La prevalencia de osteoporosis también está aumentada, por lo que se recomienda evaluar la ingesta de calcio y vitamina D, la aparición de fracturas y la práctica de ejercicio regular en carga. Las recomendaciones para el cribado de la osteoporosis deberían realizarse según las guías para mujeres posmenopáusicas o pacientes que toman glucocorticoides¹⁰.

Se dispone de escasos datos en la literatura que permitan establecer una frecuencia óptima para el seguimiento clínico y analítico de las personas con LES. Además de cuatro estudios de cohortes que aportan cierta información sobre esta cuestión^247-250, disponemos de las recomendaciones establecidas por consenso entre expertos en Estados Unidos²⁵¹ y Europa¹³.

Gladman et al.²⁴⁷ realizaron un estudio en la cohorte de la Universidad de Toronto de pacientes con LES (Toronto Lupus Cohort, n=515), con un seguimiento de dos años, con el fin de determinar la frecuencia óptima de las visitas de seguimiento en estos pacientes. En concreto, en este estudio se informó sobre la frecuencia de las revisiones clínicas en pacientes con un índice de actividad medio de 2,1 (SLEDAI-2K) en los que se detectaron nuevos hallazgos silentes aislados (proteinuria, hematuria, piuria, hemoglobina baja, leucopenia, trombocitopenia, creatinina elevada, positividad para anticuerpos anti-ADNdc y complemento bajo). En general, se observaron nuevas características silentes aisladas en el 5,6% de las visitas. Estas nuevas características se registraron en el 24,5% de los pacientes, a lo largo de los dos años de seguimiento. Se concluye que el intervalo entre las revisiones (clínicas y de laboratorio) para detectar nuevo hallazgos silentes en personas con LES leve o inactivo se encuentra próximo a los 3-4 meses²⁴⁷.

Otro estudio en la misma cohorte se llevó a cabo para identificar la frecuencia y las características de la actividad clínica con quiescencia serológica en una gran cohorte de pacientes con LES (n=514)²⁵². De los 514 pacientes, 62 (12,06%) presentaron un episodio de la actividad clínica con quiescencia serológica, con una duración media de 9,8 ± 6,4 meses. De los 62 pacientes que presentaron un episodio de actividad clínica con quiescencia serológica, 58 tuvieron un seguimiento. De estos 58 pacientes, nueve permanecieron quiescentes durante 39 ± 23 meses. Y de los 49 restantes, 23 pacientes se volvieron activos, 21 se convirtieron en clínica y serológicamente activos y los cinco restantes en serológicamente activos pero clínicamente inactivos.

Se llevó a cabo un estudio longitudinal en 609 pacientes con LES con la finalidad de determinar la frecuencia de la remisión clínica serológicamente activa²⁴⁹. Ochenta y un pacientes (13,3%) presentaron al menos una remisión clínica serológicamente activa (180 episodios). De los 106 pacientes que presentaron episodios de remisión clínica serológicamente activa, 46 (43,4%) presentaron un brote clínico en el plazo de un año.

En la misma línea, Steiman et al.²⁵⁰, llevaron a cabo un estudio con una cohorte de 924 pacientes con LES. El 6,1% (56) presentaron una remisión clínica serológicamente activa. De los pacientes con remisión clínica serológicamente activa, el 58,9% presentaron un brote (tras 155 semanas de media), el 30,4 mantuvieron la remisión clínica serológicamente activa (159 semanas) y el 10,7% se convirtieron en clínica y serológicamente inactivos.

Según las recomendaciones de grupos de expertos, la frecuencia de las visitas de seguimiento se establece en base a la actividad y gravedad del LES, sus complicaciones y su evolución. El ACR ha recomendado una frecuencia de revisiones clínicas cada 3-6 meses para los pacientes con LES leve o estabilizado²⁵¹; mientras que la EULAR recomienda que a los pacientes sin enfermedad activa ni daño y sin comorbilidad, los exámenes clínicos y de laboratorio se realicen cada 6–12 meses¹³. Los pacientes con enfermedad activa o más grave o con complicaciones relacionadas con el tratamiento,asi como en situación de embarazo necesitarán controles con mayor frecuencia. También se puede requerir mayor frecuencia de controles cuando se inicia el descenso del tratamiento inmunosupresor²⁵¹.

Existen algunos estudios que correlacionan diversos parámetros analíticos con el grado de actividad de la enfermedad y cuya determinación podría facilitar el seguimiento de las personas con LES. Aun así, la interpretación de muchos de ellos en el contexto clínico y su aportación relativa respecto a los parámetros convencionales no está clara y se precisa de estudios prospectivos que evalúen su utilidad para el diagnóstico y seguimiento de las personas con LES.

Aunque diversos estudios transversales sugieren correlación entre los niveles de PCR y la actividad de la enfermedad, su papel en el seguimiento del LES es controvertida. En dos estudios casos-control realizados por Gheita et al. con 45 mujeres con LES frente a 30 mujeres sanas, y Barnes et al. con 213 enfermos con LES y 134 controles sanos, el primero encontró una correlación significativa entre los niveles de PCR y la actividad de la enfermedad evaluada con SLEDAI (r= 0,67; P<0,001)²⁵³ mientras el segundo no encontró correlación (r= 0,0056; P=0,11)²⁵⁴.

En siete estudios transversales, que incluyen en total 1.537 pacientes diferentes con LES, se concluye que existe una correlación significativa entre la proteína C reactiva y diversos índices, medidas clínicas y de laboratorio que miden la actividad de la enfermedad^255-261.

La determinación de parámetros séricos del complemento como CH50, C3 y C4 es de utilidad limitada para la valoración del grado de actividad de la enfermedad en las personas con LES. Aunque niveles bajos de CH50 y C3 se asocian con mayor grado de actividad, también pueden obtenerse los mismos niveles en pacientes que no presentan actividad clínica. Niveles bajos de C3 presentaron valores de especificidad del 94%, pero de sensibilidad del 20% en un estudio²⁶².

Ng et al., con el fin de determinar la capacidad predictiva diferencial de los anticuerpos anti-ADNdc y antinucleosomas de brotes en pacientes con remisión clínica y actividad serológica, analizaron retrospectivamente a un grupo de 37 personas con LES. Se obtuvo que la presencia del antinucleosoma (r=0,57; P=0,007) es mejor predictor de futuros brotes que el anti-ADNdc, que no se asoció en este caso (r= 0,13; P=0,58)²⁶³. Sin embargo, la heterogeneidad de estos autoanticuerpos y su falta de estandarización no permite la generalización de estos resultados y dificulta su aplicación en la clínica diaria²⁶⁴.

Existen algunos datos sobre la asociación del déficit de 25 (OH) vitamina D en las personas con LES y la actividad de la enfermedad. En el estudio de Thudi et al., las ocho pacientes con déficit de 25 (OH) vitamina D tenían un peor estado funcional, con un índice combinado más elevado que las 29 pacientes sin deficiencia de 25 (OH) vitamina D : 44,7 ± 5,4 nmol/L (13,4–67,4) vs. 25,6 ± 3,2 nmol/L (5,0–55). Sin embargo, las pacientes con ANA+ y déficit de 25 (OH) vitamina D (n=3) tenían niveles de anti-ADNdc más bajos que las 22 pacientes con ANA+ y 25 (OH) vitamina D normal: 33 ± 14 vs. 365 ± 110 EU; P=0,0069)²⁶⁵.

En el estudio de Yeap et al. en 38 pacientes, los niveles medios de 25 (OH) vitamina D fueron más elevados en los pacientes con baja actividad de la enfermedad (SLEDAI < o igual a 10) comparando con los de alta actividad de la enfermedad (SLEDAI > o igual a 11): 23,09 ± 4,54 ng/mL vs. 19,95 ± 4,10 ng/mL²⁶⁶.

Asimismo, Petri et al., en un estudio longitudinal de 1006 pacientes de la Hopkins Lupus Cohort seguidos durante 128 semanas, observaron que un aumento de 20 ng/ml en el nivel de 25 (OH) vitamina D se asoció con una disminución del 21% en las probabilidades de tener una puntuación alta actividad en el índice de la enfermedad y una disminución del 15% en las probabilidades de tener proteinuria clínicamente importantes²⁶⁷. Sin embargo, la magnitud de las asociaciones fue poco relevante clínicamente (reducción de 0,22 puntos en la puntuación del SELENA-SLEDAI y del 25% en el cociente de proteínas/creatinina en orina).

Gladman et al.²⁸⁴ compararon (n=8) la capacidad para evaluar el cambio en la actividad de la enfermedad de los índices SLEDAI, SLAM y BILAG. De los resultados se extrajo que los tres índices detectaron diferencias entre los pacientes (P=0,0001) y que se pueden considerar comparables, aunque el SLEDAI parece ser más sensible al cambio en la actividad entre visitas (P=0,04).

En otro estudio con 23 pacientes y un seguimiento de 40 semanas, Ward et al.¹⁵³ compararon la validez y la sensibilidad de cinco índices de actividad del LES: SLAM, SLEDAI, LAI, BILAG, ECLAM. Se concluyó que todos los instrumentos fueron válidos para medir actividad, que el ECLAM detectó la recuperación mejor que los otros índices y que el SLEDAI fue el menos sensible al cambio. Los autores destacan que, a pesar de que BILAG es el único índice de actividad por órganos o aparatos, la limitada disponibilidad de la herramienta informática necesaria para su correcto uso y la necesidad de un entrenamiento específico para su correcta aplicación, hace poco viable su implantación en la práctica diaria.

En la misma línea, Fortin et al.²⁷⁴ reclutaron a 96 personas con LES para evaluar la capacidad de detección de cambios clínicamente importantes de los índices SLAM-R y SLEDAI. Los resultados mostraron que aunque ambos son sensibles al cambio, SLAM-R es más sensible que SLEDAI.

En la actualidad, no hay acuerdo sobre el uso de un único índice de actividad. Según el consenso de expertos de terapias biológicas en el LES de la SER, el SLEDAI en sus versiones actualizadas, SLEDAI-2K o SELENA-SLEDAI que es un índice global numérico, breve y sencillo de aplicar, incluso para los no expertos, puede ser el instrumento de elección. Otros índices globales numéricos, como ECLAM o SLAM-R, pueden ser igualmente válidos²⁷⁰.

Castrejón et al. llevaron a cabo una RS con la finalidad de determinar los índices más apropiados para la evaluación de la actividad y el daño de la enfermedad. Concluyeron que, a pesar de los múltiples índices validados para la evaluación de pacientes con LES, no se ha encontrado suficiente evidencia para determinar cuál es el más apropiado. Aun así, parece que los índices BILAG y SLEDAI son los dos índices con una validación más completa y los más empleados; sin embargo, presentan una moderada fiabilidad y poca sensibilidad al cambio²⁸⁵.

Rahman et al., en un estudio prospectivo con 263 pacientes y un seguimiento de al menos 10 años, mostraron que el daño temprano medido al inicio mediante el SLICC/ACR DI se asoció con una tasa más alta de mortalidad. Un 25% de los pacientes que mostraron daño SLICC/ACR DI en su evaluación inicial fallecieron durante los primeros 10 años de su enfermedad en comparación con solo un 7,3% de los que no tenían daño temprano (P=0,0002). Además, mostraron que estos pacientes tenían más probabilidad de tener daño renal (P=0,013) y una tendencia a más ECV (P=0,056) en comparación con los pacientes que estaban vivos²⁸⁷.

Otro estudio se llevó a cabo en 80 pacientes con LES (70 mujeres, 10 varones), con un seguimiento mínimo de cinco años, para determinar la capacidad predictiva del SLICC/ACR DI sobre la supervivencia²⁸⁸.

Al inicio del estudio, 37 pacientes no presentaban daño (SLICC/ACR DI= 0). De los 43 restantes, 25 tenían una puntuación de uno (SLICC/ACR DI= 1) y 18 tenían una puntuación superior a uno (SLICC/ACR DI> 1). Catorce pacientes murieron en los siete años posteriores al inicio del estudio. Siete de ellos se encontraban dentro de los 18 pacientes con una puntuación superior a uno en SLICC/ACR DI, frente a los siete que murieron entre los 62 pacientes que presentaban menos o ningún daño (P<0,01). El RR de mortalidad con un SLICC/ACR DI≥ 2 fue de 3,4 (IC95%: 1,5-14,4) y un valor predictivo del 38%. Solo uno de los 37 pacientes que no presentaban daño al comienzo del estudio murió durante el periodo de observación, frente a los 13 pacientes muertos de los 43 casos con daño registrado inicialmente (P<0,001).

El SLICC/ACR DI es un instrumento que ha demostrado ser válido, fiable y reproducible, y que tiene poca variabilidad interobservador²⁸⁹, lo que permite que se use en investigación clínica multicéntrica. En los últimos años se han desarrollado y se están validando dos instrumentos derivados del mismo, los cuestionarios Lupus Damage Index Questionnaire (LDIQ) y Brief Index of Lupus Damage (BILD), que son auto-administrados al paciente de forma que puedan ser utilizados de forma habitual en la práctica clínica diaria^290–292. Debe tenerse sin embargo en cuenta, que no se pueden alternar las mediciones del SLICC/ACR DI con los instrumentos de autoadministración.

Un estudio evaluó durante 12 meses los brotes en el LES y las alteraciones clínicas predictoras de la actividad de la enfermedad, con un seguimiento clínico y analítico mensual (n=53). Se obtuvo un incremento significativo del número de brotes en pacientes asintomáticos con títulos altos de anti-ADNdc (OR= 3,2; IC95%: 1,7-5,7) y niveles bajos de C3 (OR= 1,8; IC95%: 1,3-4,5)²⁹³.

Con el objetivo de identificar la prevalencia y los factores de riesgo de los brotes, tanto sociodemográficos como serológicos, otro estudio (n=299) encontró como factores de predicción de los brotes los títulos bajos de C3 (OR= 2,57; IC95%: 1,45-4,55; P=0,0019) y C4 (OR= 2,75; IC95%: 1,54-4,90; P=0,0009) y los títulos altos de anti-ADNdc (OR= 2,24; IC95%: 1,28-3,92; P=0,0070)²⁹⁴.

Un análisis post hoc²⁹⁵ para identificar los factores predictivos de los brotes (moderados a graves) en 502 pacientes con LES incluidos en dos ECA en fase III en los que se comparaban la terapia estándar (fármacos inmunosupresores y antipalúdicos) más placebo o belimumab^296,297 encontró que los bajos niveles de C3 (<90 mg/dl, P<0,001) y C4 (<16 mg/dl, P<0,01), y los títulos altos de anti-ADNdc (≥200 UI/ml, P<0,001) son predictores de los brotes. Los valores altos de la proteína C reactiva (>3 mg/l, P<0,01), la proteinuria (≥0,5 g/24 h, P<0,001) y el estimulador de linfocitos B (Blys) (≥=2 ng/ml, P<0,001) parecen también predecir brotes en el LES.

Otro estudio de seguimiento de un año (n=53) mostró también que la disminución de C3 y C4 se asocia con brotes, medidos a través del LAI modificado (OR 1,9; P=0,01) y SLAM (OR 1,9; P=0,03), C4 definidos por SLAM (OR 2,2; P=0,007). Asimismo, el aumento de la actividad renal medida a través de la sub-escala del LAI [C3 (OR 2,2; IC95%:1,4–3,5; P=0,001); C4 (OR= 1,9; IC95%:1,1–3,4; P=0,02)] y la actividad hematológica [C3, recuento de glóbulos blancos (OR= 2,2; P=0,002), recuento de plaquetas (OR= 2,5; P=0,0006), o el hematocrito (OR= 4,6; P=0,003)] [C4, hematocrito (OR= 3,2; P=0,009)] se relacionaron también con los brotes²¹⁵.

En el estudio de la cohorte multicéntrica LUMINA²⁹⁸, se encontraron como factores sociodemográficos predictores de alta actividad: tener una edad joven (OR= 0,986; IC95%: 1,094-2,938; P=0,0046), ser hispano o afroamericano (OR= 1,793; IC95%: 1,094-2,938; P=0,0204 y OR= 2,310; IC95%: 1,507-3,540, P=0,0001, respectivamente), la falta de seguro de salud (OR= 1,609; IC95%: 1,167-2,205; P=0,0001), los comportamientos anormales relacionados con la salud (P=0,0001), el bajo apoyo social (OR= 1,065; IC95%: 1,000C 1,205, P=0,0481), sentirse desamparado (P=0,0001) y una alta puntuación previa en la escala SLAM-R (P=0,0001). Por otro lado, como marcador serológico de brote encuentra el nivel de anti-ADNdc alto (OR= 2,248; IC95%: 1,638-3,085; P=0,0001).

En contra de lo anterior, un estudio prospectivo realizado en Canadá con personas con LES quiescente (n=609) no encontró asociación del desarrollo de brote con los niveles de complemento ni con el nivel de anti-ADNdc. Sólo observaron asociación con dosis de glucocorticoides e inmunosupresores más altas (P=0,01) y con la presencia de vasculitis (P=0,04)²⁴⁹.

Ng et al., con el fin de determinar la capacidad predictiva diferencial de los anticuerpos anti-ADNdc y de los anticuerpos antinucleosoma de brotes en pacientes con remisión clínica y actividad serológica, analizaron retrospectivamente a un grupo de 37 pacientes con LES. Se obtuvo que la presencia del antinucleosoma (r= 0,57; P=0,007) es mejor predictor de futuros brotes que el anti-ADNdc, que no se asoció en este caso (r= 0,13; P=0,58)²⁶³. Sin embargo, la heterogeneidad de estos anti-anticuerpos y su falta de estandarización no permite la generalización de estos resultados y dificulta su aplicación en la clínica diaria²⁶⁴.

En pacientes con NL, dos estudios identificaron factores de predicción de brote o de aumento de actividad renal:
Para evaluar la relación entre los niveles de C3 o C4 en suero y los brotes renales en el LES, Birminghan et al. llevaron a cabo un estudio prospectivo en una cohorte pacientes con NL (n=71). Se obtuvo que la disminución en los niveles de C4 (P=0,002) se asocia a brotes en los siguientes dos meses y la disminución de los niveles de C3 marca la presencia de brote renal (P<0,001)²⁹⁹.

Moroni et al. llevaron a cabo un estudio prospectivo de seis años de seguimiento en pacientes con NL en remisión (n=228) para evaluar el papel de las pruebas inmunológicas para el seguimiento de la actividad de la NL. Se observó que el mejor predictor de brotes renal fue el anticuerpo anti-C1q (OR= 12,7; IC95%: 6,3-25; P=0,0005), sobre todo en la forma proliferativa, Por otro lado, el análisis multivariante mostró que la mejor predicción de los brotes renales se obtuvo mediante la combinación de anti-C1q (OR= 11,8; IC95%: 4,9-8,1; P=0,0005) con C3 (OR= 2,99; IC95%: 1,5-5,8; P=0,0005) y C4 (OR= 3,3, IC95%: 1,7-6,5; P=0,0005)³⁰⁰. Sin embargo, las directrices EULAR 2012 de manejo de la NL desaconsejan su uso por falta de estandarización¹².

Los niveles urinarios de ciertas proteínas se han correlacionado con la aparición de brote renal en estudios observacionales; tal es el caso de RANTES y M-CSF³⁰¹, TWEAK (TNF-like weak inducer of apoptosis)³⁰², lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilos³⁰³ o proteína urinaria monocítica quimiotáctica 1³⁰⁴.

Asimismo, un estudio longitudinal encontró asociación entre el nivel de expresión en orina del ARNm de T-bet y del GATA-3 en pacientes con LES clínicamente y el riesgo de exacerbación de la enfermedad³⁰⁵.

En otro estudio de seguimiento de un año de pacientes con LES (n=267) se observó que los niveles altos de dos quimioquinas en suero (IP-10 y MIP-3B) eran capaces de predecir brote en el siguiente año y correlacionan con la actividad de la enfermedad³⁰⁶.

Todos estos nuevos biomarcadores se encuentran aún en proceso de investigación y en el momento actual no reúnen las condiciones suficientes como para ser empleados como tales en la clínica diaria.

Se dispone de un único ECA (n=14) referido al tratamiento de la NL proliferativa, comparando dosis relativamente bajas de Ig intravenosa (400 mg/kg/mes) frente a CFM intravenosa en pulsos en el mantenimiento de respuesta a corto plazo (18 meses). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos brazos del ensayo³⁷⁴. El bajo número de pacientes limita considerablemente el poder estadístico de este ECA abierto. Además, no se especifica el método de enmascaramiento y existían diferencias basales entre los dos brazos de tratamiento (los pacientes tratados con CFM eran histológicamente más activos), lo que implica una alta probabilidad de sesgos en su diseño.

Datos procedentes de estudios observacionales (con n máxima de 62 pacientes y seguimiento máximo de 74 meses), sugieren que el tratamiento con Ig intravenosa podría ser eficaz en pacientes con algunas manifestaciones de LES activo refractario, describiéndose respuesta completa o parcial entre el 63 y el 85% de los casos, medida mediante índices globales de actividad (SLAM o SLEDAI) o por órgano, como es el caso de la NL³⁷⁵. El tratamiento con Ig intravenosa se asocia a un alto porcentaje de recidivas tras suspender el tratamiento^376–378.

En situación de trombocitopenia grave, varios estudios observacionales con limitado número de pacientes comunican una rápida respuesta plaquetar a las Ig intravenosa, siendo la serie más amplia comunicada de 31 pacientes tratados, con un porcentaje de respuesta parcial o completa del 65%, de carácter transitorio en todos los casos^377,379. No se han llevado a cabo estudios comparativos frente a los agonistas del receptor de la trombopoyetina, cuya utilización en personas con LES y trombocitopenia grave ha sido, hasta la fecha, anecdótica.

Algunos autores encuentran las Ig intravenosa eficaces y seguras como terapia de rescate en la situación de infección activa y alta actividad del LES, situación en la que la intensificación del tratamiento inmunosupresor podría conllevar riesgos inaceptables^376-378.

La dosis o pauta de administración no está establecida, siendo la más habitual y la más recomendada por los expertos internacionales, la de 0,4 g/kg/día por cinco días consecutivos^373,378. Sin embargo, dosis inferiores (por ejemplo, de 85mg/kg/día, tres días o 0,5 g/kg un día) pueden también ser eficaces³⁷⁶.

Las Ig intravenosas tienen un aceptable perfil de seguridad cuando se usan en pacientes con LES activo o en complicaciones hematológicas del LES, siendo las reacciones infusionales no graves los efectos adversos más comunes, si bien los datos disponibles directamente referidos al LES son escasos^{375,377,378,380,381}.

Las reacciones infusionales ocurren del 0,5 al 3% de las veces, tienden a ser leves y pueden disminuirse o atenuarse si se usa una velocidad de infusión adecuada y se premedica con antihistamínicos y/o paracetamol, si bien sobre esta última medida no existe evidencia científica alguna. Los pacientes con déficit de IgA que poseen anticuerpos con isotipos anti IgA pueden sufrir reacciones anafilactoides (no mediadas por IgE), que se minimizan con preparados bajos en IgA. Los efectos adversos graves más frecuentemente comunicados son la trombosis, y el fracaso renal agudo por lesión tubular osmótica, siendo sin embargo raros. Los factores de riesgo de fracaso renal identificados hasta la fecha son la enfermedad renal crónica estadios 2-4, el empleo simultáneo de diuréticos o de fármacos nefrotóxicos, la diabetes, obesidad, hipovolemia o edad mayor o igual de 65 años. En cuanto a la trombosis, la presencia de factores de riesgo de trombosis añadidos o la alta concentración del preparado, así como el antecedente de eventos cardiovasculares se han sugerido como factores de riesgo. Empíricamente, se tiende a recomendar tromboprofilaxis en esas situaciones. En general se recomienda usar preparados al 5%, al menos en la primera infusión.

Otras complicaciones muy ocasionales incluyen meningitis aséptica, distress respiratorio del adulto, etc.

Efectos adversos

Ciclofosfamida

Existe publicada una RS sobre los efectos adversos de la CFM en personas con LES no renal y se han revisado 19 estudios en los que la CFM se ha utilizado en pacientes con lupus extrarrenal o NL³¹⁵. De forma heterogénea, se ha encontrado relación entre el tratamiento con CFM y displasia cervical y daño, si bien la asociación principal es con con fallo ovárico precoz³¹⁵.

En comparación con los glucocorticoides^{346,384–386} los efectos adversos principales de la CFM en pacientes con NL fueron amenorrea, infecciones, neoplasias y hospitalizaciones, pero sin diferencias estadísticamente significativas.

La CFM tiene más efectos adversos a nivel gastrointestinal y de fallo ovárico que el tacrolimus en pacientes de origen asiático con NL³⁸⁷.

La revisión de Henderson et al.³⁸⁸ es la más importante con respecto a la comparación de MFM con CFM en pacientes con NL. El riesgo de fallo ovárico (RR= 0,15; IC95%: 0,03-0,80; P=0,03) alopecia (RR= 0,22; IC95%: 0,06-0,86; P=0,03) y leucopenia (RR= 0,49; IC95%:0,28-0,88; P=0,02) fue significativamente menor que en el grupo CFM. Sin embargo, la diarrea fue significativamente más frecuente en el grupo de MFM (RR= 2,53; IC95%: 1,54-4,16; P=0,0003).

En otros estudios en los que compararon la CFM con el MFM en pacientes con NL, no hay datos concluyentes sobre la toxicidad de la CFM aunque parece que puede producir más riesgo de infecciones^389–391.

El perfil de seguridad de la CFM es similar al de la ciclosporina oral^389,392,393.

Entre los estudios que compararon AZA con CFM en pacientes con NL, no encontraron diferencias significativas en cuanto a efectos adversos^394-396.

Azatioprina

La evidencia sobre el uso de AZA en el LES extrarrenal es escasa, solamente se ha publicado un ECA con pocos pacientes (n=24) que mostró un mayor riesgo de toxicidad hepática si la dosis de AZA era ≥ 200mg/día³¹⁵.

Con respecto a la NL, la referencia más importante es la revisión de Henderson et al.³⁸⁸, en la cual no encontraron diferencias con respecto a la tolerancia de la AZA en comparación con la CFM, ciclosporina o el MFM en pacientes con NL.

La tolerancia de AZA parece ser similar a la de tacrolimus³⁹⁷.

En un estudio retrospectivo de Naughton et al.³⁹⁸ se evaluó la toxicidad de la AZA en relación con la presencia de un polimorfismo relacionado con la reducción de la actividad de la enzima tiopurin metiltransferasa, observándose un mayor riesgo de efectos adversos serios en los pacientes homocigotos. La evidencia es moderada, ya que el estudio se realizó en una cohorte de 120 personas con LES, a siete pacientes se les identificó el polimorfismo y solamente uno de estos pacientes fue homocigoto; este paciente tuvo una aplasia medular grave durante el tratamiento con AZA.

Leflunomida

Existe poca evidencia sobre la seguridad de la LEF en el tratamiento del LES. En el estudio piloto de Tam et al.³²⁴ (n=12) se comparó la eficacia y seguridad de la LEF con respecto a placebo durante 24 semanas. Solamente se produjo una elevación de transaminasas, hipertensión y leucopenia transitorias.

En el estudio longitudinal de Chan et al.³⁸⁹ se evaluó la eficacia y la seguridad de la LEF (1 mg/kg/día) en una cohorte de 110 pacientes con LES frente a la CFM (0,5 g/m²). Los eventos adversos mayores, incluidos la infección, la alopecia y la hipertensión, fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Micofenolato de mofetilo

Puede producir efectos adversos no dosis dependientes, particularmente en el sistema digestivo. Su perfil de efectos adversos es aceptable y se producen pocos abandonos tras 12 meses de tratamiento.

Se desaconseja su utilización durante el embarazo²⁴².

En el estudio de Zeher et al.³⁴², el MFM más la dosis estándar de glucocorticoides favoreció más infecciones (57,1 vs. 39,1%, P=0,056) y herpes zoster (16,7 vs. 0%, P=0,012) que el MFM más dosis bajas de glucocorticoides. La tolerancia del MFM es similar a la del tacrolimus³⁹⁹.

Ciclosporina

Existe poca evidencia sobre la seguridad de la ciclosporina en el tratamiento del LES. Los efectos adversos más frecuentes son hipertensión y deterioro de la función renal (en un 20% de los casos) e hipertricosis (aproximadamente en un tercio de los pacientes)³¹⁵.

Terapias biológicas

Los dos ensayos pivotales del belimumab^296,297 incluyeron dentro de sus objetivos resultados en seguridad. En el estudio de Furie et al.²⁹⁷, los efectos adversos se consideraron un objetivo principal y a las 24 semanas de seguimiento, los eventos adversos graves (infecciones, anomalías de laboratorio, los tumores malignos y las muertes) fueron comparables entre los grupos. En el otro estudio pivotal de Navarra et al. de igual forma los efectos adversos fueron similares entre ambos grupos (placebo vs. belimumab)²⁹⁶.

Posteriormente, un análisis post hoc de Wallace et al.³⁵⁵ corroboró los datos expuestos anteriormente.

Se han realizado dos ECA de tratamiento con RTX en LES. Uno de ellos focalizado en LES sin afectación renal (estudio EXPLORER)³⁶⁴ y otro en la NL (estudio LUNAR)³⁶⁵.

En el estudio EXPLORER la frecuencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos (36,4 vs. 37,9% en placebo y RTX, respectivamente), tampoco hubo diferencias con respecto a las reacciones relacionadas con la infusión, los efectos cardiacos y las infecciones, aunque si se produjeron más casos de neutropenia grado 3 y 4 en el grupo de RTX (7,7 vs. 3,4%).

En el ensayo LUNAR, igualmente las tasas de eventos adversos graves, incluyendo infecciones, fueron similares en ambos grupos. La neutropenia, leucopenia, y la hipotensión ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de RTX.

Monitorización de efectos adversos
La revisión de Schmajuk et al.³⁸³ concluye que las siguientes recomendaciones sobre la monitorización de otros fármacos habitualmente utilizados en LES están basados mayoritariamente en consenso de expertos:

1. Azatioprina: realizar un recuento sanguíneo y de plaquetas cada cuatro a 12 semanas o cada una o dos semanas si hay cambios de dosis. Realizar cada seis meses control de creatinina, dado que si el aclaramiento disminuye se debe disminuir la dosis de AZA. Monitorizar enzimas hepáticas cada 12 semanas y, si hay anormalidades, modificar la dosis. Recomiendan determinar la actividad de la enzima Tiopurina Metil Transferasa antes del inicio de la AZA.
2. Ciclofosfamida: análisis de orina mensual durante el tratamiento o cada tres a seis meses indefinidamente, debido a la posibilidad de cistitis hemorrágica y neoplasias uroteliales, las cuales son más frecuente en pacientes con CFM oral. Test PAP anualmente para cribado de cáncer cervical.
3. Metotrexato: recuento plaquetario, creatinina sérica, enzimas hepáticas cada ocho semanas y cada dos a cuatro semanas durante los tres primeros meses si hay cambio de dosis. Albúmina cada ocho ó 12 semanas. Bioquímica cada ocho semanas. Fosfatasa alcalina cada 12 semanas. No hay recomendación clara sobre la realización de radiografía de tórax en prevención de neumonitis. Algunos grupos sugieren la realización de serologías de hepatitis B y hepatitis C antes de iniciar este compuesto.
4. Micofenolato de mofetilo: recuento sanguíneo y plaquetario cada 12 semanas o cada semana durante el primer mes.

Para comparar la eficacia de tres tratamientos diferentes (tratamiento estándar, tratamiento estándar con plasmaféresis y tratamiento estándar con MPred) en pacientes con NL clase IV probada a través de biopsia (n=18), se llevó a cabo un ECA⁴⁰⁰. No se observaron diferencias en las tasas de remisión de la enfermedad en las distintas opciones de tratamiento.

En otro ECA se comparó la eficacia de la terapia estándar (prednisona más CFM), frente a la terapia estándar más plasmaféresis en 46 pacientes mayores de 16 años con LES, con biopsia renal. Sin embargo, no se observaron diferencias en las tasas de empeoramiento, ni de remisión de la enfermedad, tanto global como renal. El análisis de la tendencia de los datos mostró que no se podría obtener ningún beneficio adicional en el grupo de pacientes tratados con plasmaféresis.

Por tanto, a pesar de obtener resultados significativos en parámetros de laboratorio (disminución del 20% en las concentraciones de C3 y C4 después de dos semanas de terapia con plasmaféresis, P<0,05), este beneficio no se tradujo en resultados clínicos relevantes⁴⁰¹.

Dieciocho personas con LES con biopsia renal clase III o ev fueron asignados aleatoriamente a recibir seis sesiones de CFM sola o combinada con tres sesiones de plasmaféresis (60 ml/kg) al día por cada ciclo de CFM⁴⁰². En los resultados de este estudio, se observó que los niveles de albúmina sérica y C3, y las puntuaciones SLAM mejoraron en ambos grupos (P=0,001, P=0,02, P=0,01) respectivamente) y el nivel de anti-ADN en los pacientes con plasmaféresis (P=0,025).

Para evaluar el efecto del recambio plasmático terapéutico frente a sesiones de reinfusión sin recambio plasmático, se asignó aleatoriamente a 20 personas con LES a cada uno de los procedimientos⁴⁰³. Dieciséis de los 18 pacientes que completaron el estudio mejoraron o se mantuvieron estables, sin diferencias entre el grupo de recambio plasmático y el de reinfusión. El recambio plasmático generó una reducción significativa en los niveles de IgG, IgM, IgA y los complejos inmunes circulantes (P<0,01 para cada medida); estas medidas volvieron a los niveles basales tras cuatro semanas del tratamiento.

Un ECA se llevó a cabo con la finalidad de evaluar la eficacia de dos columnas de inmunoabsorción diferentes (2,500 ml, IMPH-350 vs. Ig-Therasorb) en 20 pacientes con LES activo (>15 puntos SLAM o un incremento >5 en tres meses, o afección de moderada a grave de órganos)⁴⁰⁴.

Las puntuaciones en la actividad de la enfermedad (SLAM) disminuyeron en el grupo de IMPH-350 de 14,3 ± 5,6 en la línea base, a 9,2 ± 6,2 después de un mes y a 9,4 ±3,9 después de seis meses. En el grupo de Ig-Therasorb fueron de 18,3 ± 5,5 a 11,2 ± 7,6 al mes y a 9,2 ± 2,9 a los seis meses. Cinco de 10 pacientes en el grupo IMPH-350 y 8/10 en el grupo de Ig-Therasorb cumplieron los criterios de respuesta al tratamiento.

Se evaluó la viabilidad y la seguridad del tratamiento con inmunoadsorción extracorpórea en una pequeña cohorte formada por 10 pacientes mayores de 18 años con LES, con un índice de enfermedad (SLEDAI) >3 puntos y niveles de anticuerpos VRT-101 de la laminina >0,4 (nueve mujeres, un hombre, media de edad 36,2 años)⁴⁰⁵.

Tras el tratamiento, se detectó una disminución estadísticamente significativa en el nivel sérico de anticuerpos VRT-101 de la laminina (reducción de 38,75%, P=0,009). Se documentaron un total de 11 reacciones adversas en siete pacientes, ninguno de los cuales requirió la retirada del estudio.

Algunos estudios observacionales han obtenido mejoras en la sintomatología de la enfermedad mediante diferentes índices (SLEDAI/SLAM), tras la plasmaféresis.

Un estudio que se llevó a cabo en personas con LES (n=21) para evaluar el efecto terapéutico y la seguridad del tratamiento con ciclosporina (2,5 mg/kg/día) y plasmaféresis (siete a 15 sesiones cada dos o tres días) observó que los síntomas clínicos mejoraron en dos/cuatro semanas, sin la aparición de eventos adversos graves. Un 85% de los pacientes (tratados en fases agudas de la enfermedad con recambio plasmático terapéutico) reportaron una mejora en su CVRS. Aunque no se especifica el método de registro, este es el único estudio que incluye la visión de los pacientes⁴⁰⁶.

Otra cohorte de 18 pacientes con LES y actividad moderada (SLEDAI ≥8) (100% mujeres, media de edad 47,2 años) fue expuesta a citaféresis extracorpórea a través de una columna adsorbente selectiva para granulocitos y monocitos circulantes (una vez a la semana durante cinco semanas consecutivas)⁴⁰⁷. La media del SLEDAI disminuyó de 16 al inicio del estudio a seis en la semana 11 (10 semanas después de la primera aféresis) (P<0,001). Se observaron mejoras significativas en los sistemas musculoesquelético y dérmico y no se informaron eventos adversos graves.

El posible efecto de la plasmaféresis en el LES se examinó en un estudio de ocho pacientes⁴⁰⁸. La eficacia terapéutica de la plasmaféresis se indica por una disminución significativa de las puntuaciones SLEDAI después del tratamiento (P<0,01). Las concentraciones de anti-ADNdc eran altos antes de la plasmaféresis y se cambiaron en paralelo con actividad de la enfermedad durante la plasmaféresis (P<0,01).

Veintiocho pacientes con LES fueron seleccionados para una cohorte con la que se pretendía conocer la eficacia, seguridad y utilidad clínica del recambio plasmático terapéutico⁴⁰⁹. El tratamiento combinado resultó en una mejora clínica más rápida (artralgia, artritis, pleuritis, implicación cardiaca, neuropsiquiátrica y hematológica).

Se llevó a cabo otro estudio con seis pacientes con LES y diagnóstico de NL comprobada con biopsia renal para evaluar si el tratamiento con plasmaféresis es eficaz con respecto a los tratamientos convencionales (con glucocorticoides)⁴¹⁰. Los títulos anti-ADN disminuyeron significativamente tras Ia plasmaféresis de 79,5 ± 97,7 U/ml en el pre a 6,6 ± 5,8 U/ml 12 meses después del tratamiento (P<0,05). La proteinuria disminuyó de 2,2 ± 1,7 g/día a 0,4 ± 0,6 g/día tras el tratamiento (P<0,001).

En otro estudio se seleccionó una cohorte de 14 pacientes con LES (100% mujeres, edad media: 29 años, duración de la enfermedad: cuatro años) para investigar el efecto de la plasmaféresis⁴¹¹. Se obtuvo una rápida mejoría en los 14 pacientes. La elevada media basal del índice SLAM cayó de 28,4 a 14,7 a las cuatro semanas y a 8,9 a los seis meses.

Un ensayo clínico controlado (ECC) comparó la respuesta y los efectos secundarios de la plasmaféresis en pacientes con NL proliferativa tratados con CFM intravenosa, en un estudio de caso control con 28 pacientes con LES⁴¹². Al final del periodo de tratamiento, el 75% de los pacientes en el grupo de plasmaféresis presentaban una remisión completa, frente al 31% de los pacientes del grupo de CFM sola (P<0,02); y a largo plazo los porcentajes se mantuvieron similares (41 vs. 50%).

Otro ECC se llevó a cabo con la finalidad de conocer los riesgos de infección asociados al tratamiento con plasmaféresis. Para ello se seleccionó a 21 pacientes con LES bajo tratamiento con CFM intravenosa (19 mujeres, dos varones, media de edad 30,2 años) y se les asignó a la condición de plasmaféresis (cuatro-seis sesiones en dos semanas) o a la control⁴¹³. Siete de los nueve pacientes tratados con plasmaféresis tenían infecciones bacterianas o virales graves, incluyendo tres casos de infecciones por citomegalovirus. Entre los 12 pacientes tratados con CFM, sólo dos tenían infecciones graves (P<0,01). La eficacia del tratamiento, sin embargo, fue similar para ambos grupos.

Los datos previos, contrastan con los resultados del ECA publicado por Pohl et al.⁴¹⁴, que fue llevado a cabo para determinar si la plasmaféresis aumenta el riesgo de infecciones en pacientes inmunodeprimidos con NL, en el que se asignó a 86 al tratamiento con prednisona más CFM durante ocho semanas (n=46) o a una terapia idéntica más 12 sesiones de plasmaféresis a lo largo de cuatro semanas (n=40). En este estudio no se encontraron más infecciones en el grupo de plasmaferesis.

El efecto de los antipalúdicos sobre la actividad lúpica ha sido analizado en una RS reciente, que utilizó el sistema de evaluación MFM³²⁷. Se identificaron 11 estudios que investigaron la relación del tratamiento antipalúdico con la actividad del LES, obteniéndose datos consistentes de una reducción de la actividad lúpica, tanto en pacientes embarazadas como no embarazadas, con una calidad de la evidencia calificada como alta. La evidencia que soporta la prevención de brotes graves y la acción adyuvante sobre la actividad renal se calificó como baja.

Para evaluar la eficacia del fosfato de CQ en la prevención de brotes y en la reducción de la dosis de mantenimiento de glucocorticoides en pacientes con LES sin manifestaciones de riesgo vital (n=24), se asignó, de forma aleatoria, a CQ (una dosis de 250 mg/día) o placebo⁴¹⁵. El 18% de los pacientes de CQ y el 83% de los asignados al placebo presentaron una exacerbación de la enfermedad (P<0,01). El riesgo de padecer un brote fue 4,6 veces mayor en el grupo de placebo que en de los pacientes que recibieron CQ.

En otro ECA doble ciego se asignó a pacientes con LES (n=53) a continuar con HCQ o sustituirla por placebo con el objetivo de conocer la efectividad del fármaco antipalúdico en la prevención de brotes⁴¹⁶. El RR de brotes no graves entre los pacientes que recibieron placebo fue 2,5 veces mayor (IC95%: 1,08-5,58) que en los pacientes que continuaron recibiendo HCQ (P=0,02). El uso de antipalúdicos en el LES se generaliza a partir de este estudio canadiense.

Un estudio reciente investigó la relación entre los niveles sanguíneos de HCQ y la actividad del LES (n=143)⁴¹⁷. Se definió un brote lúpico como una puntuación de SLEDAI ≥6. En el momento de la determinación de los niveles de HCQ, éstos fueron significativamente menores en los 23 pacientes con enfermedad activa que en los 120 sin actividad 694 vs. 1079 ng/ml, respectivamente (P<0,001). En el seguimiento longitudinal durante seis meses de los 120 pacientes con lupus inactivo, 14 sufrieron un brote, de nuevo con unos niveles basales de HCQ significativamente menores 703 vs. 1128 ng/ml (P=0,006). En el análisis multivariante de los predictores de brote, los niveles de HCQ fueron igualmente significativos (P=0,01).

Para conocer si el tratamiento con prednisona puede prevenir las recaídas cuando se produce un aumento de anti-ADNdc, se estudió a 156 pacientes en otro ECA. Se encontró un aumento en los niveles de anti-ADNdc en 46 pacientes, que fueron asignados al azar a su tratamiento convencional (n=24) o a la toma de una dosis de 30 mg adicionales a su tratamiento habitual (n=22) durante 18 semanas⁴¹⁸. En caso de brote, los pacientes del grupo convencional recibieron dosis de prednisona de 30 mg/día o 1 mg/kg/día según la gravedad del brote. El riesgo acumulado de recaída tras un aumento significativo de los anti-ADNdc fue mayor para el grupo de tratamiento habitual que para el grupo de prednisona (n=20 vs. 2; P<0,001). Sin embargo, y a pesar de las altas dosis de prednisona utilizadas para tratar los brotes, el grupo de tratamiento convencional recibió una dosis de prednisona menor (mediana 10,0 vs.15,3 mg/día; P=0,025).

Otro ECA doble ciego asignó a 40 pacientes con LES a terapia con prednisona (30 mg durante dos semanas, 20 mg durante una semana y 10 mg durante una semana) o placebo, con el fin de conocer si el tratamiento a corto plazo con glucocorticoides puede prevenir los brotes asociados a la elevación de anti-ADNdc y C3⁴¹⁹. En el análisis de los brotes (leves/moderados o graves) ocurridos en los 90 días posteriores al comienzo del tratamiento, se observó que el 19% de los pacientes en el grupo de prednisona y el 35% pacientes en la condición placebo experimentaron al menos un brote (RR= 2,2; IC95%: 0,64-7,47). En el grupo placebo, el 30% de los pacientes experimentó una exacerbación grave de sus síntomas, frente a ninguno de los pacientes en el grupo de tratamiento (P=0,0086). Es de destacar que el 60% de los pacientes del grupo placebo no recibieron prednisona extra y no sufrieron un brote. De hecho, la dosis media diaria de prednisona recibida por el grupo placebo fue menor, aunque los autores no aportan las cifras concretas. En relación a los niveles de anti-ADNdc, en el subgrupo con altos niveles del anticuerpo, ninguno de los pacientes que tomaba prednisona tuvo un brote grave, frente al 38% de los pacientes que recibieron placebo (P=0,07). En el subgrupo con bajos niveles del anticuerpo, ninguno de los pacientes que tomaba prednisona tuvo un episodio grave, mientras que el 14% de los pacientes que recibieron placebo sí (P=0,16).

En relación al significado pronóstico de la actividad serológica aislada, Steiman et al. analizaron la evolución clínica de 165 pacientes de la Toronto Lupus Cohort, 55 con actividad serológica (anti-ADN elevados y/o hipocomplementemia) en remisión clínica durante dos años frente a 110 controles que no cumplían los criterios anteriores. En el seguimiento posterior, el daño acumulado (medido por SLICC/ACR DI) fue menor en los pacientes clínicamente quiescentes/serológicamente activos que en 267 los controles a tres, cinco, siete y 10 años (P<0,001 en todas las comparaciones). Los autores concluyeron que estos resultados no apoyan el tratamiento activo de pacientes con actividad serológica sin actividad clínica³¹³.

La relación entre la 25 (OH) vitamina D y el lupus ha sido objeto de estudio en un notable número de publicaciones, recogidas en la reciente RS de Sakthiswary et al.⁴²⁰, en ella se recogen un total de 22 estudios, 14 de cohortes y ocho casos y controles. 15 de ellos analizaron de forma específica la relación entre los niveles séricos de 25 (OH) vitamina D y la actividad del LES. 10 de los 15, todos ellos fueron estudios de corte transversal, encontraron una asociación significativa, inversamente proporcional, entre la puntuación SLEDAI y los niveles de vitamina D.

Solo se han publicado dos estudios de seguimiento longitudinal en los que se midieron los niveles de 25 (OH) vitamina D y la puntuación SLEDAI en dos ocasiones separadas. En el primero de ellos, tras dos años de seguimiento, no hubo relación ni entre los valores absolutos de ambas variables ni en los de sus variaciones⁴²¹. En el segundo, aunque se observó una disminución significativa del SELENA-SLEDAI medio en paralelo al aumento de los niveles de vitamina D sérica, esta variación no se puede considerar con un significado clínico apreciable: 0,02 puntos por cada 20 ng/ml, 0,22 puntos en aquéllos pacientes con unos niveles iniciales <40 ng/ml²⁶⁷. No se han llevado a cabo estudios de prevención de brote lúpico mediante la administración de vitamina D.

En un estudio transversal en 1002 personas con lupus cutáneo de la base de datos de la Sociedad Europea del Lupus Eritematoso Cutáneo (EUSCLE), se comprobó la actividad y el daño de la enfermedad medidos mediante la escala específica CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Activity and Severity Index) en pacientes fumadores en algún momento y no fumadores⁴²². Asimismo, se analizó la respuesta a los antipalúdicos en ambos subgrupos. Los pacientes fumadores tenían más actividad, si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa, y más daño cutáneo (P<0,05).

Otro análisis transversal (n=111), esta vez de la cohorte de la Universidad de Nuevo México, estudió la relación entre la puntuación SLEDAI y el consumo de tabaco et al. 2003)⁴²³, la cual fue mayor en fumadores (15,6) que en exfumadores (9,63) o en no fumadores (9,03) (P<0,001). Por el contrario, un estudio similar en 223 pacientes de la Universidad de Helsinki, obtuvo valores similares de SLEDAI en pacientes fumadores, exfumadores o no fumadores (P=0,20)⁴²⁴. Ambos estudios tienen las evidentes limitaciones de la falta de ajuste para otras variables con potencial influencia en la actividad de la enfermedad y de su diseño de corte transversal.

Una de las posibles explicaciones del efecto negativo que ejerce el tabaco sobre el lupus, al menos a nivel cutáneo, es su interferencia con la acción de los antipalúdicos. Jewell et al. llevaron a cabo un estudio histórico en 61 paciente con lupus cutáneo, en el que se revisó la respuesta al tratamiento con HCQ durante ocho semanas o CQ durante cinco semanas. La tasa de respuestas fue 90% en los no fumadores frente a un 40% en los fumadores (P<0,0002). La tasa de respuesta fue decreciendo según aumentaba el número de cigarrillos⁴²⁵.

En el estudio de Kuhn et al., la respuesta a antipalúdicos fue también mayor en pacientes no fumadores (93,8 vs.82,1%; P<0,05)⁴²².

Con el objetivo de examinar las intervenciones no farmacológicas para la astenia en adultos con enfermedades autoinmunes, se llevó a cabo una RS de los estudios experimentales indexados en 19 bases de datos entre 1987 y 2006.

Se registraron 33 estudios primarios (14 ECA y 19 diseños cuasi experimentales). El ejercicio, las intervenciones conductuales, fisiológicas y nutricionales se asociaron con reducciones estadísticamente significativas en el nivel de astenia. El ejercicio aeróbico se mostró eficaz, adecuado y viable para reducir la astenia entre los adultos con patologías crónicas autoinmunes⁴³⁸.

Se llevó a cabo una RS de ECC que investigaban los efectos de ejercicio aeróbico sobre la rehabilitación de adultos con LES, indexados en Medline antes de 2006⁴⁴¹. Parece que la intensidad, la frecuencia y la duración de los programas de ejercicio deberían ser similares a las recomendadas en otros grupos poblacionales. En pacientes con baja actividad de la enfermedad, el ejercicio moderado mostró ser seguro y se podrían esperar diversos efectos positivos derivados de su práctica, entre ellos, la mejora de la capacidad aeróbica, la astenia, la tolerancia al ejercicio y, posiblemente, de la función física y la depresión.

Para conocer la evidencia existente sobre las estrategias no farmacológicas, tales como el ejercicio físico, que pueden ser empleadas en la prevención y el tratamiento de la astenia en personas con LES, se llevó a cabo una RS de los artículos previos a febrero de 2011 indexados en Pubmed, SPORTDiscus, Medline; y de los abstracts de congresos de las áreas de reumatología, cardiología, educación física y fisioterapia⁴³⁹.

Se recopilaron 18 estudios (6 ECA y 12 estudios transversales). Parece que las personas con LES presentaban una menor aptitud física (capacidad cardiovascular y fuerza muscular) y capacidad funcional en relación con individuos sanos. Asimismo, se observó que aunque para lograr una mejora significativa en la condición física, está clara la importancia de la supervisión de los programas de ejercicio físico, los efectos del ejercicio físico en la reducción de la astenia en personas con LES aún no están definidos.

Otra RS se llevó a cabo con el objetivo de proporcionar un examen exhaustivo de la literatura sobre la astenia en el LES. Se obtuvieron 55 artículos pertinentes en las bases de datos Medline, Embase, Cinahl, Amed, PsycINFO y PubMed (28 estudios de cohortes transversales, 10 longitudinales y 11 intervenciones no farmacológicas)⁴⁴⁰. En relación al ejercicio como intervención no farmacológica de la astenia en el LES, se observó que la falta de actividad física se asocia a menudo a mayores niveles de astenia. En general, se observó que las personas con LES son menos aptas al principio que los controles para el ejercicio físico. En algunos estudios se redujo el nivel de astenia a través de la intervención para la mejora de la capacidad aeróbica y la vitalidad, sin embargo, estos hallazgos no son uniformes a lo largo de la literatura.

Un único ECA⁴⁴² evaluó la efectividad de los programas de entrenamiento graduales y supervisados clínicamente para mejorar el estado cardiovascular y muscular (capacidad funcional expresada por el incremento significativo del consumo máximo de oxígeno) y reducir la astenia a corto plazo, en mujeres de 15-65 años con LES estable y no complicado. Este ensayo informó sobre la mejora significativa del estado de salud (0,14 ± 0,21 vs. 0,06 ± 0,19; P<0,01), de la vitalidad (67,56 ± 17,54 vs. 76,22 ± 14,61; P=0,002) y de la capacidad física autopercibida (63,32 ± 22,38 vs. 73,17 ± 18,97; P<0,001) por los pacientes. Además, tras el entrenamiento se observó una mejoría en la puntuación del inventario de Beck (8,37 ± 12,79 vs. a 2,90 ± 3,00, P<0,001) y el nivel de astenia (3,57 ± 1,47 vs. 2,68 ± 1,33 P<0,001) en el grupo de entrenamiento. La comparación entre el grupo control y el de intervención mostró una diferencia significativa en el consumo máximo de oxígeno (24,31 ± 4,61 vs. a 21,21 ± 3,88 ml/kg/min, P<0,01) y el umbral anaeróbico de oxígeno (17,08 ± 3,35 frente a 13,66 ± 2,82 ml/kg/minuto, P<0,0001)⁴⁴².

Intervenciones psico-educativas
Las recomendaciones están respaldadas por dos RS con resultados coincidentes, incluyendo entre ambas un total seis ECA^440,443.

Se llevó a cabo una RS con el objetivo proporcionar un examen exhaustivo de la literatura sobre la astenia en el LES. Se obtuvieron 55 artículos pertinentes en las bases de datos Medline, Embase, Cinahl, Amed, PsycINFO y PubMed (28 estudios de cohortes transversales, 10 longitudinales y 11 intervenciones no farmacológicas)⁴⁴⁰.

Entre las intervenciones no farmacológicas desarrolladas en el campo de la astenia en el LES, se encuentran: a) intervenciones de autocuidado y asesoramiento, que mostraron su eficacia a través de la disminución significativa en las puntuaciones de astenia, el aumento de la autoeficacia y las habilidades de afrontamiento; b) un programa de manejo del estrés, que informó de la reducción significativa en la astenia en comparación con la atención habitual (aunque este efecto no se mantuvo a los nueve meses de seguimiento); c) una intervención de escritura expresiva o de reexperimentación emocional, técnica que consiste en la escritura repetida de los pensamientos y emociones relacionados con eventos vitales negativos, que mostró una capacidad para reducir los niveles de astenia en comparación con el grupo control.

Con el propósito de cuantificar los efectos de las intervenciones psicológicas en la salud psicológica, la salud física y la actividad de la enfermedad en pacientes con LES, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de todos los ECA indexados en PubMed, Cochrane Library, Web of Science, EBSCOhost, Chinese Biomedical Literature Database y la Chinese Digital Journals Full-text Database hasta junio de 2011⁴⁴³. Los artículos fueron evaluados de forma independiente mediante la escala Jadad. Se incluyeron seis estudios con una muestra total de 537 pacientes. El MA de los datos mostró, entre otros resultados, que las intervenciones psicológicas podrían reducir la astenia, la dirección del efecto fue la esperada, pero no fue estadísticamente significativo (P >0,05). Los datos actuales indican que las intervenciones psicológicas son tratamientos prometedores en la intervención del LES.

Acupuntura
Tan sólo un ECA piloto informa sobre el valor (aplicabilidad y seguridad) de la acupuntura en las personas con astenia por LES⁴⁴⁴, comparando la acupuntura con estimulación eléctrica (n=8) frente a estimulación mínima con aguja (n=8) y frente a placebo (n=8) en 10 sesiones. La intervención fue aceptada por los pacientes y no produjo efectos adversos relevantes. La astenia se redujo en dos pacientes con acupuntura. El que este estudio no fuera diseñado para evaluar eficacia frente a astenia, su mínima muestra, la escasa magnitud de la mejora y el hecho de que también mejorara un paciente de estimulación mínima con aguja, sitúan estos resultados como exploratorios⁴⁴⁴.

Tratamiento farcamcológico
Dehidroepiandrosterona (DHEA):
La eficacia de DHEA para mejorar la astenia se evaluó en dos ECA frente a placebo con 60 y 381 pacientes con LES estable, a una dosis de 200 mg/día, durante 12 meses.^445,446.

Se seleccionó a 381 mujeres con LES en un ECA para determinar si la administración de prasterona produce mejoría o estabilización de la actividad de la enfermedad y sus síntomas (n=189), frente a un grupo control (n=192). 446 La astenia se redujo tanto en el grupo de tratamiento con DHEA como en el grupo con placebo.^445,446.

Otro ECA doble ciego con placebo se llevó a cabo para conocer los efectos de la administración de DHEA sobre la astenia, el bienestar y el funcionamiento en las mujeres con LES inactivo. En total, 60 pacientes mujeres con LES recibieron 200 mg de DHEA por vía oral o placebo⁴⁴⁵. Ambos grupos de tratamiento mejoraron su nivel de astenia en general (P<0,001). El cambio en el nivel de astenia (P=0,04) se relacionó con la creencia del uso de la DHEA, aquellos pacientes que creían que habían usado DHEA mostraron una mejoría.

Con el fin de conocer las consecuencias de la deficiencia de la vitamina D en personas con LES se llevó a cabo un estudio transversal con (n=92) LES⁴⁴⁸. Se observó que los pacientes con deficiencia de vitamina D presentaban un mayor grado de astenia que los pacientes con niveles de 25-hidroxivitamina D (25(OH) D) >10 ng/ml media 5,32 vs. 4,03, P=0,08).

Para analizar cómo influyen los cambios en los niveles de 25(OH) D en la actividad, el daño orgánico irreversible y la astenia en el LES, se realizó un estudio longitudinal en 80 pacientes con LES con medidas de seguimiento a los dos años. Del total, sesenta pacientes tomaron la vitamina D₃⁴²¹. La astenia mejoró en toda la cohorte (4,1 ± 3,0 vs. 3,3 ± 2,6; P=0,015). Sin embargo, solo se observó mejora en la escala visual analógica de astenia en aquellos pacientes que tomaron la vitamina D₃. En el seguimiento se encontró una asociación inversa significativa entre la 25(OH) D y la escala visual analógica de astenia (P=0,001).

Otro estudio transversal se llevó a cabo con el fin de conocer la relación existente entre los niveles de astenia, los niveles de vitamina D y la fuerza muscular en mujeres con LES (n=24), frente a controles sanas (n=21)⁴⁴⁷. No se encontró asociación entre el nivel de astenia y elnivel de 25 (OH) D (r=-0,12).

En el primer ECA pivotal publicado (BLISS 52), doble ciego, que se llevó a cabo para conocer la eficacia y seguridad del belimumab en pacientes con LES (n=867) de la terapia estándar se utilizaron dosis de 1mg/kg (n=288) y 10 mg/kg (n=290), frente a placebo con terapia estándar (n=305); y se evaluaron los efectos sobre la astenia como un objetivo secundario²⁹⁶.

Las reducciones porcentuales de PGA desde el valor basal fue significativamente mayor a las ocho semanas con belimumab 1 mg/kg, y cuatro semanas con belimumab 10 mg/kg que con placebo, estas diferencias se mantuvieron a lo largo de las 52 semanas (1 mg/kg: P=0,0039 en la semana 52; 10 mg/kg: P<0,0001 en la semanas 52).

Los resultados sobre la astenia, medida a través del 36-item Short-Form Health Surve y (SF-36) fueron favorables para los pacientes con belimumab 1 mg/kg y 10 mg/kg en la 52 semanas (1 mg/kg; OR= 1,34; IC95%: 0,15-2,52; P=0,0272 / 10 mg/kg: OR= 1,35; IC95%: 0,17-2,54; P=0,0247).

En el análisis post-hoc, citado previamente, de los dos ECA pivotales sobre el tratamiento belimumab junto a la terapia estándar (BLISS 52²⁹⁶ y BLISS 76²⁹⁷), se evaluaron los efectos sobre la astenia como un objetivo secundario³⁵⁴. Los resultados para la astenia fueron favorables desde las ocho semanas de tratamiento y alcanzaron significación estadística tras 52 y 76 semanas de seguimiento (P<0,001 y P=0,004, respectivamente). Estos resultados conjuntos son aplicables únicamente a los pacientes con LES con puntuaciones iguales o superiores a 10 de la escala SELENA–SLEDAI, bajos niveles de complemento, positividad anti-ADNdc y que requieren tratamiento con glucocorticoides.

Belimumab y placebo mostraron tasas similares de efectos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento.

La validez de estos resultados está limitada por proceder de análisis post hoc por subgrupos efectuados a partir de la combinación de los datos procedentes de dos ECA independientes ejecutadas en diferentes partes del mundo, requiriéndose nuevos estudios longitudinales originales que confirmen estos hallazgos.