4. Diagnóstico del lupus eritematoso sistémico

No existen pruebas científicas que avalen el cribado del LES en la población general, utilizando los criterios de clasificación de esta enfermedad del ACR, los criterios de Boston o la clasificación del grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics-SLICC (Anexos 5, 6 y 7)^36–39, mediante la detección de ANA o de otros autoanticuerpos. Solo un pequeño porcentaje de individuos asintomáticos ANA positivos desarrollarán LES y no es posible discriminarlos con las técnicas diagnósticas disponibles actualmente.

En el estudio retrospectivo de casos y controles de Arbuckle et al., realizado con los sueros almacenados de personal de las fuerzas armadas de los EEUU, se analizaron 130 casos diagnosticados de LES. El 78% presentaban títulos elevados de ANA una media de 2,25 ± 0,27 años antes del debut de los síntomas y 3,01 ± 0,25 años antes del diagnóstico. El 55% presentaban títulos elevados de anticuerpos anti-ADN de doble cadena (ADNdc) una media de 1,24 ±0,31 años antes del debut de los síntomas y 2,24 ± 0,31 años antes del diagnóstico. El 47% presentaban títulos elevados de anticuerpos anti-Ro una media de 2,97 ± 0,39 años antes del debut de los síntomas y 3,68 ± 0,34 años antes del diagnóstico. El 32% presentaban títulos elevados de anticuerpos anti-Smith (Sm) una media de 0,47 ±0,44 años antes del debut de los síntomas y 1,47 ± 0,34 años antes del diagnóstico. El 26% presentaban títulos elevados de anticuerpos anti-ribonucleoproteína (anti-RNP) una media de 0,20 ± 0,47 años antes del debut de los síntomas y 0,88 ± 0,32 años antes del diagnóstico. Los ANA, anti-Ro y anti-fosfolípido aparecen más precozmente que los anti-Sm y anti-RNP (media de 3,4 años antes del diagnóstico vs. 1,2 años, P=0,005). Los anticuerpos anti-ADNdc se detectan más tardíamente que los ANA (P=0,06), pero más temprano que los anti-RNP (P=0,005). Por tanto, el acúmulo secuencial de autoanticuerpos se produce previamente al debut clínico del LES⁴⁰.

En el estudio sueco de Eriksson et al., llevado a cabo en 38 personas con LES de los que se disponía de suero previo al debut sintomático, apareados por edad y sexo con 152 controles, los ANA se detectaron una media de 5,6 ± 4,7 años antes del debut de los síntomas y 8,7 ± 5,6 años antes del diagnóstico. El riesgo de desarrollo futuro de LES aumentó en los portadores de anti-ADNdc (OR= 18,13; IC95%: 3,58-91,84) y de ANA (OR= 11,5; IC95%: 4,54-28,87)⁴¹.

En el estudio de revisión de casos de Heinlen et al., en el que se incluyeron 130 pacientes que cumplían los criterios ACR para la clasificación del LES, el lupus discoide y las crisis comiciales se desarrollaron una media de 1,74 y 1,70 años, respectivamente, antes del diagnóstico del LES. La artritis, aunque es el criterio más frecuente antes del diagnóstico (54%), antecedió al mismo en 0,68 años. Los anti-ADNdc se detectaron en el 92% de los pacientes antes de tener evidencia de nefritis (P<0,001) y los anti-C1q se identificaron 1,4 años antes del debut de la nefritis (P<0,0043). Por el contrario, los anticuerpos no asociados a criterios clínicos concretos no guardaron una relación temporal significativa con la aparición de los síntomas del LES⁴².

De acuerdo con un estudio publicado en 2005, solo un tercio de los individuos que debutan con manifestaciones inespecíficas de LES, tales como artralgias o fenómeno de Raynaud, desarrollarán una enfermedad del tejido conectivo y, de ellos, solo en un 30% será un LES³¹.

Algunos predictores de la aparición del LES fueron evaluados en una cohorte de 213 pacientes con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo seguidos durante cinco años. En el análisis univariado, se observó que los pacientes que evolucionaron a un LES (13%) tenían más posibilidades de ser jóvenes, afroamericanos y de tener alopecia, serositis, lupus discoide, test de Coombs positivo, anticuerpos anti-Sm positivos, anti-ADNdc y ANA positivo y/o un falso positivo para la sífilis. El lupus discoide (riesgo relativo-RR= 15,8), la serositis (RR= 4,1), el ANA-homogéneo (RR= 4,8), y la positividad anti-Sm (RR= 28,2) se mantuvieron como predictores de la aparición del LES en el modelo de regresión de Cox⁴³.

No se dispone de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen los beneficios de intervenciones de diagnóstico temprano del LES en sujetos sintomáticos, en términos de mejora de la supervivencia o reducción del daño. A partir de las pruebas aportadas por estudios observacionales longitudinales, se sugiere que el aumento progresivo de la supervivencia observada en las últimas cinco décadas puede estar relacionada, en parte, con la identificación temprana de la enfermedad.

En el estudio retrospectivo de 130 miembros de las fuerzas armadas de los EEUU que desarrollaron LES ya citado, el tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) administrado por razones diferentes al lupus en la fase clínica previa al diagnóstico confirmatorio de la enfermedad incrementó el tiempo transcurrido entre el debut de síntomas y la clasificación diagnóstica de LES con respecto a los pacientes que no recibieron dicho tratamiento (mediana 1,0 vs. 0,29 años, P=0,018); además disminuyó la tasa de acúmulo de autoanticuerpos y el número de autoanticuerpos específicos, tanto en el momento del diagnóstico como en el curso evolutivo. Desde el punto de vista clínico, los pacientes que recibieron HCQ desarrollaron con menos frecuencia proteinuria (P<0,05), leucopenia (P<0,05) o linfopenia (P<0,001) en el momento del diagnóstico del LES⁴⁴.

En las formas que debutan con manifestaciones graves del LES, como la NL, la identificación precoz y el tratamiento temprano son factores pronósticos favorables de la evolución del daño renal. En la reciente guía de diagnóstico y tratamiento de la NL de la Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española de Medicina Interna, se recomienda con un grado 1B el tratamiento precoz de la NL, dado que un retraso superior a tres meses se asocia a un aumento del riesgo de insuficiencia renal terminal en estudios de cohortes⁴⁵.

Una revisión de estudios publicados entre 1996 y 2003 establece que el patrón clínico más frecuente en la presentación inicial del LES se caracteriza por una mezcla de síntomas y/o signos de afectación articular, cutánea, hematológica y serológica, con frecuencia acompañados de síntomas constitucionales. Otros pacientes, sin embargo, presentan predominio de afectación en determinados órganos o sistemas, fundamentalmente a nivel renal, o del sistema nervioso central (SNC). En cualquier caso, el patrón clínico que domina durante los primeros años de la enfermedad tiende a prevalecer posteriormente⁴⁶.

Síntomas generales
Fiebre, astenia o pérdida de peso están presentes en la mayoría de las personas con LES, como síntomas de debut (50%) o en cualquier fase de su evolución (74-100%)⁴⁷.

La fiebre relacionada con actividad del LES se presenta como primera manifestación de la enfermedad en hasta un 36% de los pacientes²².

Síntomas de afectación orgánica
La artritis o artralgia es el síntoma de presentación inicial más frecuente en el LES, presente hasta en un 68% de los casos. A lo largo del curso evolutivo del LES, más de un 90% de pacientes desarrollaran artralgias o artritis, de localización predominante en manos y raramente erosiva. Su asociación con la astenia es un hecho frecuente en la presentación inicial del LES^{22, 46,48-53}.

Los síntomas mucocutáneos son también frecuentes como síntomas de presentación hasta en un 60% de los casos o a lo largo de la evolución hasta en un 80% de pacientes. Entre ellos y por orden de frecuencia se presentan el eritema malar y sobre la nariz, generalmente relacionado con fotosensibilidad y que suele respetar los surcos nasogenianos; la alopecia y las úlceras orales, habitualmente no dolorosas. Mucho menos frecuentes son la púrpura y la urticaria ^{22, 46,48-53}.

El fenómeno de Raynaud es un síntoma de debut frecuente, acompañado o no de otra sintomatología, afecta a un 17-33% de pacientes, con variabilidad regional y étnica. En el curso evolutivo del LES hasta un 70% de pacientes presentarán el fenómeno de Raynaud²².

La enfermedad renal es clínicamente importante en un 30-70% de las personas con LES durante el curso evolutivo de la enfermedad, aunque puede ser también la manifestación predominante del inicio de la enfermedad en un 16-40%. En cualquier caso, el desarrollo de la enfermedad renal es propio de los primeros años de evolución del LES y puede progresar a enfermedad renal terminal^{22,48,49,51,52,54}.

La afectación neuropsiquiátrica comprende 19 síndromes definidos por el ACR relativos a la afectación del SNC y periférico (Anexo 7). En un 28% de pacientes aparecen en los primeros años de evolución del LES, e incluso pueden ser síntomas de debut de la enfermedad. Son más frecuentes los síndromes de afectación del SNC, especialmente la cefalea, la depresión, la enfermedad cerebrovascular, fundamentalmente tromboembólica asociada con anticuerpos antifosfolípido (AAF), las convulsiones, la ansiedad y la disfunción cognitiva, aunque solo un tercio de los casos puede atribuirse directamente al LES⁵⁵. Existen otras entidades, como por ejemplo la leucoencefalopatía posterior reversible, recientemente descritas en personas con LES⁵⁶ y que no aparecen en el listado del ACR.

Durante el curso evolutivo de la enfermedad, hasta un 80% de los pacientes pueden presentar algún evento neuropsiquiátrico⁵⁷.

Las manifestaciones cardiovasculares son relativamente frecuentes, aunque más propias durante la evolución, que en la presentación del LES. La más frecuente es la pericarditis (8-48%), aunque estos pacientes tienen también un riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria^46,47.

Las manifestaciones pulmonares incluyen pleuritis, neumonitis intersticial e hipertensión pulmonar, fundamentalmente. La pleuritis puede ocurrir hasta en un 50% de las personas con LES, pero es menos frecuente con manifestación inicial (2-3%). El riesgo de tromboembolismo pulmonar esta aumentado en los pacientes con AAF^46,58.

Los síntomas gastrointestinales son más frecuentemente secundarios al tratamiento del LES que directamente ocasionados por la enfermedad, especialmente la gastritis y la úlcera péptica, relacionadas con los AINE ± glucocorticoides. No obstante, la vasculitis propia del LES puede ocasionar pancreatitits, peritonitis y colitis^46,47.

Las manifestaciones hematológicas se observan en el debut del LES en el 23% de los pacientes caucásicos pero pueden alcanzar al 80% durante el curso evolutivo^51,52,59. Las más frecuentes son las citopenias, siendo la leucopenia la más relevante (43-66%), seguida de la anemia de trastorno crónico, la trombocitopenia y la anemia hemolítica.

El síndrome antifosfolípido asociado al LES se caracteriza por trombosis arteriales o venosas o complicaciones del embarazo, con la presencia de AAF (anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anti-beta2glicoproteína I). El evento venoso más frecuente es la trombosis venosa profunda de extremidades inferiores, mientras que el evento arterial más frecuente es el accidente cerebrovascular (ACV). En mujeres embarazadas pueden producir abortos de repetición, muerte fetal, preeclampsia y prematuridad⁶⁰.

En los pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF), en un 20% es la única manifestación inicial del LES y en un 30% se acompaña de otros síntomas característicos del LES. Es frecuente su asociación con otras manifestaciones como la trombocitopenia (20-40%), neutropenia y livedo reticularis^61,62.

Variaciones clínicas y serológicas según región y etnia.
La prevalencia e incidencia de las manifestaciones clínicas y los hallazgos de laboratorio del LES muestran una gran variabilidad entre etnias y países, si bien en esta guía se centra especialmente la atención en aquellos estudios realizados con pacientes europeos y españoles.

La muestra de pacientes norteamericanos de predominio caucásico utilizada para validar los criterios del ACR de clasificación del LES, revisados en 1982, consta de 177 casos de LES y 162 controles con otras enfermedades del tejido conectivo no traumáticas ni degenerativas. En las personas con LES las manifestaciones clínicas y de laboratorio que conforman los criterios de clasificación ACR más prevalentes son la presencia de ANA (99%), la artritis (86%), el trastorno inmunológico (85%), la alteración hematológica (59%), el rash malar (57%), la serositis (56%) y la afectación renal (51%), mientras que los criterios menos frecuentes son el lupus discoide (18%), el trastorno neurológico (20%) y las úlceras orales (27%). Sin embargo, estos síntomas y signos pueden estar presentes en otras enfermedades autoinmunes diferentes al LES, lo que dificulta el diagnóstico diferencial. En la muestra de Tan et al., el 63% de los pacientes controles presentaban artritis, el 51% ANA, el 14% serositis, el 11% alteraciones hematológicas, el 7% trastornos inmunológicos, el 6% enfermedad renal, el 4% rash malar, el 4% fotosensibilidad, el 4% úlceras orales, el 2% trastornos neurológicos, y el 1% rash discoide³⁹.

En los 310 casos de LES y en los 392 controles portadores de enfermedades reumáticas diferentes al LES, reclutados para la validación de la clasificación del LES de 2012 realizada por el grupo SLICC, la frecuencia de síntomas y signos que conforman los criterios diseñados es similar. El 79% de los casos de LES presenta artritis, el 65% rash malar y/o fotosensibilidad y/o lupus cutáneo agudo, el 59% niveles de complemento bajos, el 57% anti-ADNdc, el 54% AAF, el 49% linfopenia, el 46% leucopenia, el 44% úlceras orales, el 35% serositis y el 33% afectación renal. En los pacientes controles la frecuencia de artritis es de 56%, rash malar y/o fotosensibilidad y/o lupus cutáneo agudo 20%, AAF 14%, linfopenia 12%, úlceras orales 8%, niveles bajos de complemento 7%, lupus discoide 6%, leucopenia 5%, anti-ADNdc 4%, enfermedad renal 4% y ANA 3%¹⁹.

La cohorte multiétnica norteamericana Hopkins Lupus Cohort, que comprende 1.357 personas con LES seleccionados consecutivamente, con representación de etnia caucásica (55,9%), afroamericana (39,1%) y asiática (5%), muestra como la presencia de anticuerpos anti-ADNdc, anti-cardiolipina y anticoagulante lúpico predominan en la etnia caucásica, con mayor incidencia de trombosis arterial (17,4%), trombosis venosa (25,7%) y ACV (12,8%) que en las otras etnias⁶³.

En la cohorte multicéntrica y multiétnica norteamericana LUMINA constituida por pacientes norteamericanos con LES de reciente presentación (≤5 años) pertenecientes a tres grupos étnicos (30% hispanos, 38% afroamericanos y 31% caucásicos), existe mayor prevalencia de proteinuria, nefropatía, enfermedad cardiovascular (ECV) y presencia de autoanticuerpos, con edad más temprana de debut, en los pacientes hispanos y afroamericanos que en los caucásicos^{49, 63}.

Los hispanos de Estados Unidos (definidos como individuos que provienen de un país de habla hispana, por lo general tienen un fuerte componente ancestral amerindio) muestran variabilidad de expresión clínica. Así, en el momento del diagnóstico se observa mayor prevalencia de serositis (60 vs. 8,6%), afectación renal (41 vs. 13,6%), trombocitopenia (21 vs. 3,7%) y detección de anticuerpos anti-ADNdc (69,5 vs. 46,9%) en hispanos tejanos que en los puertorriqueños, respectivamente. Los hispanos de Puerto Rico (con menor componente ancestral amerindio) tienen, en cambio, mayor prevalencia de fotosensibilidad (81,5 vs. 41%), rash malar (65,4 vs. 45,7%), lupus discoide (13,6 vs. 2,9%) y detección de anticuerpos anti-Ro (24,7 vs. 11,4%) que los tejanos⁵⁴.

En la cohorte puertorriqueña de Vilá et al., conformada por 134 personas con LES, se observaron diferentes patrones clínicos según el perfil de autoanticuerpos circulantes. Los pacientes con anticuerpos anti-ADNdc mostraron significativamente más vasculitis, derrame pleural, nefropatía, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Los anticuerpos anti-Sm se asociaron con afectación renal, úlceras y trombocitopenia. Los anticuerpos anti-Ro se asociaron con lupus discoide, serositis, neumonitis, anemia hemolítica y leucopenia. Y los tres autoanticuerpos aparecen asociados a un mayor nivel de daño orgánico irreversible⁶⁴.

En caucásicos europeos, la cohorte multicéntrica de 1.000 LES de Cervera et al., mostró que las características clínicas más frecuentes en los primeros cinco años de evolución de la enfermedad son la artritis (41%), el rash malar (26%), la nefropatía (22%), la fotosensibilidad (19%), la fiebre (14%), la afectación neurológica (13,6%), el fenómeno de Raynaud (13,2%), y la serositis (13%). Por debajo del 10% se sitúan, por este orden, la trombocitopenia, las úlceras orales, la trombosis, la livedo reticularis, el lupus discoide, las lesiones cutáneas subagudas, la miositis y la anemia hemolítica. En el siguiente quinquenio evolutivo disminuyen significativamente el rash malar, la fotosensibilidad, las lesiones cutáneas subagudas, el fenómeno de Raynaud, la fiebre, la artritis, la serositis, la nefropatía, la miositis y la trombosis²².

En el conjunto del curso evolutivo del LES las prevalencias acumuladas más elevadas son para los síntomas músculo-esqueléticos (84%), el rash malar (58%), la fotosensibilidad (45%), la afectación renal (39%) y la serositis (36%)⁶⁵.

En la cohorte unicéntrica de Font et al., constituida por 600 pacientes españoles seleccionados consecutivamente, el 89% son mujeres con una edad media en el debut de los síntomas de 31 años y en el momento del diagnóstico de 33 años, las manifestaciones clínicas más frecuentes a lo largo de todo el curso de la enfermedad son la artritis/artralgias (83%), las alteraciones hematológicas (83%), la afectación cutánea (59%), los síntomas constitucionales (42%) y la nefropatía (34%)⁵¹.

En la cohorte multicéntrica, con recogida histórica de datos de una amplia muestra representativa de adultos con LES (n=3679) procedentes de servicios de reumatología españoles, el 90% eran mujeres, la edad al diagnóstico de 33 años y las manifestaciones clínicas más frecuentes son los ANA (99%), los trastorno inmunológico (anticuerpos anti-ADN, anti-Sm, anticardiolipina IgM o IgG, falsa serología luética o anticoagulante lúpico) (84%), las alteraciones hematológicas (anemia/leucopenia/linfopenia/ trombocitopenia) (80%), la artritis (78%), la fotosensibilidad (61%), el rash malar (55%), las úlceras mucosas (46%) y la nefropatía (34%)⁶⁶.

En otras cohortes españolas, como la de Alonso et al., observaron una prevalencia de síntomas y signos similar, pero con una edad media más elevada en el momento del diagnóstico (46,1 años)⁵².

El subgrupo de población gitana del sur de España presenta un debut a edaddes más tempranas (25,9 vs. 32 años, caucásicos españoles, P=0,02), con menor frecuencia de afectación renal, gastrointestinal y ocular, y mayor frecuencia de SAF, trombosis y livedo reticularis, como muestra el estudio de casos (106 LES: 81 caucásicos y 25 gitanos) y controles (185 sanos: 105 caucásicos y 80 gitanos) de Ramal et al.⁶⁷.

Variaciones clínicas y serológicas según edad
Los patrones clínicos y de laboratorio del LES muestran diferencias en función de la edad de presentación de la enfermedad.

El LES es un diagnóstico infrecuente después de los 50 años. Las evidencias son consistentes con la baja prevalencia en este grupo, con variaciones entre el 3,6 y el 20,1% en los diferentes estudios. En el entorno europeo la frecuencia relativa es del 9%⁶⁵, y en España entre el 14,9 y el 16%^66,68–70.

El debut tardío se caracteriza por una presentación y evolución menos grave que en edades más tempranas. Una RS de estudios publicados hasta 2004, con análisis conjunto de los datos de 714 casos de LES con edad de presentación mayor o igual a 50 años, comparados con 4.700 personas con debut del LES antes de los 50 años, muestra que el inicio tardío se asocia significativamente con una mayor prevalencia de serositis (36,7 vs. 28,6%) y afectación pulmonar (21,2 vs. 11,3%) y a una menor frecuencia de rash malar (31,1 vs. 62,4%), fotosensibilidad (26,2 vs. 38,2%), púrpura/vasculitis cutánea (13,4 vs. 25,9%), alopecia (24 vs. 44,9%), fenómeno de Raynaud (24,8 vs. 37,2%), manifestaciones neuropsiquiátricas (15,3 vs. 20,2%), linfadenopatía (9,1 vs. 19,6%), síndrome nefrótico (8,1 vs. 24,3%) y nefritis (28,6 vs. 42,7%). Entre los parámetros de laboratorio, las personas con debut tardío tienen mayor frecuencia de factor reumatoide (32,7 vs. 20,1%) y menor detección de anticuerpos anti-Sm (9,1 vs. 17,1%), anti-RNP (10,4 vs. 20,9%) y niveles bajos de complemento CH50 (45 vs. 64,9%), con respecto a los pacientes más jóvenes. Aunque la literatura no es consistente, la mayoría de estudios indican que el ratio mujer-hombre disminuye considerablemente en el LES que debuta a una edad superior a 50 años, con respecto al LES de presentación en edades más jóvenes (4,4:1 vs. 10,6:1), reflejando la relación probable entre LES y estrógenos⁸⁵. En España se sitúa en 4:1^69,71.

En estudios más recientes se confirman las características clínicas de la presentación tardía del LES. En una cohorte del noroeste de España, conformada por 150 casos de LES, de los que 51 debutan después de los 50 años, la manifestación clínica más frecuente en el debut tardío es la artritis (71%), siendo menos frecuentes que en edades más tempranas la afectación renal (13,5 vs. 26,4%, P=0,07), la hipocomplementinemia (72,9 vs. 91,2%), la presencia de anticuerpos anti-ADNdc (6,8 vs. 49,2%) y anti-Sm (23,1 vs. 68,1%), pero es más frecuente el síndrome de Sjögren secundario (27,1 vs. 12,1%, P=0,03)⁷¹.

En Italia, el estudio comparativo de Cartella et al. realizado a partir de 40 personas con LES de inicio por encima de los 50 años y 475 LES de debut a edades más tempranas, muestra la mayor frecuencia de síndrome seco y la menor de glomerulonefritis y descensos de fracciones de los complemento C3 y C4 en edades avanzadas⁷².

En los 1528 casos de LES que constituyen la cohorte canadiense de Lilani et al., las presentaciones a los 50 años o más representan el 10,5% y estos pacientes tienen menos rash malar, nefritis, citopenias, hipocomplementemia, anticuerpos anti-Sm y anti-RNP, y similar frecuencia de anticuerpos anti-ADNdc con respecto a los LES de debut por debajo de los 50 años, a pesar de lo cual acumulan más daño orgánico y muestran más actividad de la enfermedad, sugiriendo un pronóstico menos benigno que el descrito para otras cohortes⁷³.

En el estudio de casos y controles, anidado en la cohorte LUMINA, los 73 pacientes con edad de presentación ≥50 años fueron apareados por sexo y duración de la enfermedad con 144 controles seleccionados aleatoriamente entre LES de edad inferior a 50 años. Los casos de LES de mayor edad tuvieron menos afectación renal y anticuerpos anti-Sm y más afectación neurológica, eventos trombóticos, osteoporosis e hipertrigliceridemia. El debut tardío fue un predictor independiente de daño orgánico irreversible (OR= 23,32; IC95%: 3,98-141,56) y mortalidad (OR= 10,74; IC95%: 3,07-37,56), con respecto a la presentación del LES a edades inferiores a los 50 años⁷⁴.

El subgrupo de pacientes de 65 años o más no muestra diferencias clínicas ni inmunológicas relevantes con respecto a los pacientes de 50 a 64 años, en diferentes países^75,76.

Los pacientes que acumulan cuatro criterios de la clasificación ACR del LES en un corto periodo de tiempo, inferior a cuatro semanas, lo que se conoce como debut agudo del LES, presentan un patrón clínico caracterizado por menor edad, nivel educativo y afectación cutánea, y mayor afectación renal y actividad de la enfermedad. En la cohorte multiétnica norteamericana LUMINA, se observa este tipo de presentación en el 15% de los pacientes seleccionados⁷⁷.

Variaciones clínicas y serológicas según sexo
En un estudio de casos y controles anidado en la cohorte multiétnica norteamericana LUMINA, caracterizada por inclusión de casos de LES de menos de cinco años de evolución, los varones (10,2%) no mostraron diferencias de edad con respecto a las mujeres, pero sí son más frecuentemente caucásicos, fumadores y con mayor prevalencia de afectación renal (proteinuria), linfopenia, trombocitopenia, detección de anticoagulante lúpico y daño orgánico irreversible, tanto basal (HR: 73,18; IC95%: 1,99-5,06) como acumulado a lo largo del curso evolutivo. Por el contrario, tienen menor prevalencia de sintomatología músculo-esquelética⁷⁸.

En el estudio de revisión de casos de 2.144 varones y 426 mujeres con LES ingresados en los hospitales del Departamento de Veteranos de Estados Unidos, se observa que los varones son de mayor edad en el momento del ingreso, tienen más frecuentemente infarto de miocardio y neoplasias y su tasa de mortalidad a un año del diagnóstico es mayor que en las mujeres. Sin embargo, este estudio tiene un claro sesgo de selección de pacientes, y casos de mayor edad con respecto a otras cohortes⁷⁹.

En el entorno europeo, los estudios que analizan la influencia de sexo en el patrón clínico ofrecen resultados diferentes. En Reino Unido, el estudio de Aydintug et al., compararon 16 varones con 232 mujeres, pertenecientes a una serie no seleccionada de 247 personas con LES, concluyendo que los varones no expresan un patrón clínico ni serológico significativamente diferente al de las mujeres, a excepción de la serositis que es más frecuente entre los varones en el debut de la enfermedad (37% varones vs. 13% mujeres, P<0,05). En este estudio las manifestaciones clínicas más prevalentes en el debut del LES son la artritis, el rash malar, fenómeno de Raynaud, lupus discoide, manifestaciones neuropsiquiátricas y afectación renal, tanto en varones como en mujeres. La afectación pulmonar, la anemia hemolítica y la miositis son más frecuentes entre los varones, y los eventos trombóticos entre las mujeres pero, en ambos casos, sin diferencias significativas en función del sexo. Los patrones serológicos son similares entre sexos, siendo los más prevalentes la detección de ANA, anticuerpos anti-ADNdc, anti-SSA (Ro) y anticoagulante lúpico⁸⁰.

La mayor frecuencia de serositis en varones se observa también en la cohorte europea de 1.000 personas con LES de Cervera et al., en la que también se comprueba una menor prevalencia de artritis durante la evolución, en comparación con las mujeres⁶⁵.

El estudio más reciente de Renau et al., basado en una evaluación histórica de 484 personas con LES según criterios ACR (90,7% mujeres, 9,3% varones y 59% caucásicos), procedentes de un centro reumatológico universitario del Reino Unido, confirma la ausencia de diferencias entre sexos, con patrones clínicos y serológicos sin cambios en las últimas tres décadas. Las únicas diferencias significativas entre mujeres y varones son la mayor prevalencia acumulada de úlceras orales (29,2% mujeres vs. 13,3% varones, P<0,05) y de títulos de anticuerpos anticardiolipina IgM (9.9% mujeres vs. 0% varones, P<0,05) en el sexo femenino. El patrón clínico más frecuente entre ambos sexos está constituido por artritis, rash malar, serositis, fotosensibilidad y nefritis. Las anomalías de laboratorio más frecuentes son la linfopenia y la leucopenia. Y el patrón serológico de mayor prevalencia consiste en la presencia de ANA, anticuerpos anti-ADNdc, niveles bajos de C3, anticuerpos anti-Ro y factor reumatoide positivo⁷⁹.

En las cohortes norteamericanas, el sexo masculino se asocia a un peor pronóstico. En la cohorte multiétnica de Hopkins, que incluye 157 varones (66% blancos, 34% afroamericanos) y 1822 mujeres (60% blancas, 40% afroamericanas), los varones presentan más frecuentemente clínica de hipertensión, trombosis, afectación renal alteraciones hematológicas y serológicas, así como más daño irreversible neuropsiquiátrico, renal, cardiovascular, vascular periférico y mayor mortalidad, y con respecto a la glomerulonefritis, con mayor tasa de trombosis y autoanticuerpos. Las mujeres, en cambio, presentan más clínica de rash malar, fotosensibilidad, úlceras orales, alopecia, Raynaud o artralgia (P<0,05). En el perfil serológico, los varones muestran mayor prevalencia de anticuerpos anti-Sm, anti-ADNdc, anti-RNP, anticoagulante lúpico y niveles bajos de C3 (P<0,05)⁷⁷.

El único estudio europeo que muestra una franca diferencia entre sexos en el debut del LES es el danés de Jackobsen et al. En esta muestra de 513 personas con LES, los varones (11,5%) expresan mayor frecuencia de serositis, nefropatía e hipertensión y menor de fotosensibilidad, con respecto a las mujeres. En este estudio, el reclutamiento de casos se realizó desde clínicas reumatológicas o nefrológicas, lo que puede sobreestimar la prevalencia de enfermedad renal⁸¹.

Por el contrario, la cohorte de 743 casos incidentes de LES (7,9% varones) construida en una región de Grecia, muestra numerosas diferencias en las manifestaciones clínicas entre varones y mujeres. En el momento del diagnóstico de LES, los varones tienen mayor frecuencia de nefropatía (27,1 vs. 16,1% en mujeres, OR= 2,81; IC95%: 1,46-5,38), trombosis (20,3 vs. 4,7%, OR= 5,83; IC95%:2,70-12,61), síntomas gastrointestinales (16,9 vs. 9,2%, OR= 2,24; IC95%: 1,04-4,80), ictus (8,5 vs. 0,9%, OR= 12,29; IC95%: 3,18-47,55) y SAF (8,5 vs. 2,43%, OR= 3,63; IC95%: 1,11-11,87), mientras que en las mujeres son más frecuentes las artralgias (63,2 vs. 45,8% en varones, OR= 0,42; IC95%: 0,24-0,72), fotosensibilidad (31,6 vs. 13,6%, OR= 0,30; IC95%: 0,13-0,68), fenómeno de Raynaud (24,1 vs. 11,9%, OR= 0,39; IC95%: 0,16-0,93) y alopecia (16,8 vs. 3,4%, OR= 0,19; IC95%: 0,04-0,78). Durante cinco años de seguimiento medio después del diagnóstico, los varones tienen una frecuencia acumulada mayor de nefropatía (23,8 vs. 12,7%, OR= 2,96; IC95%: 1,31-6,67), miositis (7,1 vs. 1,4%, OR= 5,26; IC95%: 1,25-22,11) y tendinitis (9,5 vs. 2,2%, OR= 5,59; IC95%: 1,57-19,64), así como una tasa superior de infecciones (31 vs. 16,5%, OR= 3,21; IC95%: 1,51-6,82)⁸².

Entre los estudios españoles que valoran la influencia del sexo en las manifestaciones clínicas del LES, el estudio longitudinal de 300 pacientes de Font et al. mostró que las únicas diferencias sintomáticas entre varones y mujeres son la menor prevalencia de artritis (59 vs. 82%, P<0,0005), y rash malar (29 vs. 50%, P<0,05), y la mayor frecuencia de lesiones cutáneas discoideas (18 vs. 3%, P<0,001) entre los varones durante la evolución de la enfermedad, sin diferencias significativas, clínicas ni serológicas, en el debut del LES⁶⁹.

En cambio, en la cohorte unicéntrica de Alonso et al., encontraron más características diferenciales, de manera que los varones (15,3% de la cohorte) tienen significativamente más enfermedad renal en el momento del diagnóstico (39.1% vs. 15%, P=0,01) y más trombocitopenia durante la evolución de la enfermedad (39,1 vs. 16,5%, P=0,01), así como menos frecuencia de detección de anticuerpos anti-SSB (La) (0 vs. 17,7%, P=0,03), sin diferencias significativas en la supervivencia a cinco y 10 años. Las mujeres presentan con más frecuencia fenómeno de Raynaud (40,9% vs. 3%, P=0,01). Sin embargo, en esta cohorte los varones tienen una edad media en el diagnóstico significativamente más elevada que las mujeres (54 vs. 43 años, P<0,001)⁸³.

Los varones tienen significativamente menor prevalencia de anticuerpos anti-Ro en el momento del diagnóstico con respecto a las mujeres (18,6% vs. 34,6%, P=0,047), en el estudio descriptivo realizado en el norte de España por López et al.⁸⁴.

En Latinoamérica, en la cohorte multicéntrica GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio del Lupus) formada por 1.214 personas con nuevo diagnóstico de LES (en la que se incluyen pacientes sin criterios ACR), de los que 123 son varones, encontraron que ellos tienen significativamente una mayor frecuencia de síntomas constitucionales, como fiebre y pérdida de peso, tanto en el debut como durante el curso evolutivo de la enfermedad, así como mayor prevalencia de hipertensión, proteinuria, cilindros celulares en orina y anemia hemolítica (P<0,05). Se observó una tendencia hacia mayor prevalencia de glomerulonefritis, pero sin diferencias significativas entre sexos. Entre las mujeres fueron más frecuentes la alopecia, fotosensibilidad, artralgias y fenómeno de Raynaud. Serológicamente, tan solo la presencia de anticuerpos anticardiolipina IgG y niveles bajos de C3 fueron más frecuentes entre los varones. No se encontraron diferencias entre sexos con respecto a la actividad de la enfermedad, daño orgánico irreversible y mortalidad⁸⁵.

Resultados diferentes ofrece el estudio descriptivo de Molina et al., con mayor prevalencia en los varones de enfermedad renal (58 vs. 44%), trombosis vascular y anticuerpos anti-ADNdc (P=0,002) y menor de fenómeno de Raynaud (P<0,03)⁸⁶.

En población asiática, el estudio descriptivo de Feng et al. (n=1.790, 9,8% varones), sin diferencias significativas en la edad media de debut de la enfermedad entre varones y mujeres, muestra que la prevalencia acumulada de serositis, pleuritis y rash discoide es mayor entre los varones, los cuales tienen además menor prevalencia de rash malar, alopecia, úlceras orales, ANA, anticuerpos anti-Ro y anti-La. En las mujeres, a medida que aumenta su edad disminuye la prevalencia de rash malar, lupus discoide, fotosensibilidad, anticuerpos anti-ADNdc, anti-Sm, anti-La y anti-RNP, reflejando una probable relación con las hormonas sexuales más que con la edad⁸⁷.

Sin embargo, en el estudio de casos y controles de Mok et al. sobre 51 varones y 201 mujeres chinas seguidas en consultas ambulatorias reumatológicas o nefrológicas, no encontraron diferencias significativas entre varones y mujeres en ningún parámetro clínico ni serológico, a excepción de un menor número de brotes de la enfermedad en los varones (P=0,04). La presencia de anticuerpos anti-Ro más frecuente entre las mujeres (62 vs. 47%, P=0,05), está en el límite de la significación estadística⁸⁸.

Resultados similares se observan en el estudio de casos y controles de Koh et al., de 61 varones comparados con 86 mujeres asiáticas diagnosticados de LES, con menor frecuencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La (P<0,001), artritis y leucopenia (P<0,04) entre los varones⁸⁹.

Además, en el estudio de Chang et al., entre los 71 varones chinos diagnosticados y seguidos en un hospital de Taiwan, detectaron más frecuencia acumulada de enfermedad renal, rash malar y fotosensibilidad y menor frecuencia de artritis y linfadenopatía con respecto a los varones caucásicos⁹⁰.

En población tailandesa, el estudio de casos y controles de Mongkoltanatus et al., sobre 37 varones (7,3%) procedentes de una población de 508 LES, apareados por edad con 74 mujeres, mostró que los varones tienen prevalencias más bajas de artralgia (2,7 vs. 17,6%, en mujeres, P=0,032), fenómeno de Raynaud (0 vs. 12,2%, P=0,027), alopecia (13,6 vs. 44,6%, P=0,001) y psicosis (0 vs. 13,5%, P=0,029), y más altas de trombocitopenia (32,4 vs. 12,2% en mujeres, P=0,019) e insuficiencia renal (40,5 vs. 16,4%, P=0,006)⁹¹.

Las GPC valoran los aspectos clínicos y metodológicos y el criterio básico para la recomendación es la utilidad diagnóstica^98-105.

La utilización de otras líneas celulares cultivadas en medios libres de suero y proteínas parecen ofrecer resultados similares a las células HEp-2, sin embargo las evidencias aún son poco consistentes¹⁰⁶.

También existen nuevas tecnologías basadas en la citometría de flujo y las micromatrices de antígenos que permiten la determinación simultánea de un gran número de autoanticuerpos en una misma muestra. Aunque a día de hoy, los comités de expertos no se han definido y en las GPC publicadas se hace referencia únicamente a los ANA determinados por inmunofluorescencia indirecta (IFI) y enzimoinmunoanálisis (IEA)¹⁰⁷.

El resultado de la técnica IFI puede expresarse en una escala cualitativa que refleja la intensidad de la fluorescencia, aunque no siempre es proporcional a la concentración de anticuerpos, o semicuantitativa en forma de título indicativo de la última dilución con la que el suero en estudio muestra la reacción antígeno-anticuerpo o, si se dispone de un suero de referencia estándar internacional, en forma de concentración de autoanticuerpos en UI/ml. El método cuantitativo permite establecer el punto de corte que consigue el mejor equilibrio entre sensibilidad y especificidad, pero presenta problemas de reproducibilidad intra e interlaboratorios a causa de la subjetividad en su interpretación. Los títulos de dilución 1:40 y 1:160 se corresponden aproximadamente con concentraciones de autoanticuerpos de 5 y 20 UI/ml, respectivamente¹⁰⁰.

A pesar de que actualmente este procedimiento se puede automatizar parcialmente, es una técnica subjetiva y con limitaciones que requiere personal cualificado para la interpretación de los resultados y es difícil de estandarizar. La IFI requiere un laborioso proceso que consiste en una serie de diluciones de los sueros positivos, la determinación visual del patrón de tinción, seguida de una segunda prueba en que se determina la especificidad del anticuerpo y se requiere experiencia técnica. Otra limitación de la IFI es su falta de especificidad; dependiendo de la población estudiada, la dilución del suero o el punto de corte utilizado hasta un 25% de los sueros de individuos aparentemente sanos pueden tener los ANA positivos y es poco probable que desarrollen una enfermedad autoinmune sistémica (EAS)¹⁰⁵.

Las células HEp-2 o las HEp-2000 son el sustrato de elección para la detección de los ANA. Los antígenos se encuentran en su localización nativa, sin desnaturalizar y conservando su propia estructura. Estas células presentan ventajas frente a los tejidos de roedor, por su mayor sensibilidad, por sus núcleos y nucleolos de mayor tamaño que permiten mejor visualización de las estructuras y de los patrones de fluorescencia, y por su capacidad de expresar determinados antígenos presentes en distintas fases del ciclo celular, de ahí la exigencia de la presencia de células en mitosis en las preparaciones celulares. Además, permiten detectar anticuerpos específicos frente a antígenos nucleares humanos no presentes en los tejidos de ratón y rata. Las determinaciones en que se utilizan tejidos de roedor sólo son capaces de detectar ANA en un 80-85% de enfermos de LES, mientras que con células HEp-2 el porcentaje aumenta hasta el 95%¹⁰⁶.

El estudio de las distintas especificidades de los ANA se debe realizar de forma razonada tomando como base el patrón y título observado sobre células HEp-2. El título y, en especial, el patrón de ANA-HEp-2 facilitan discriminar los individuos sanos de pacientes con EAS. El estudio de los ANA por IFI sobre células HEp-2 debe incluir los patrones nucleares en células en interfase y en mitosis y también, en citoplasma celular, debido a que existen antígenos que solo se expresan en determinadas fases del ciclo celular o en el citoplasma^108,109.

El título de los ANA determinado sobre células HEp-2 es un parámetro relevante pero limitado para discriminar entre los ANA en individuos sanos y personas con EAS. Se consideraran como negativos, los títulos inferiores a 1/40, como positivos bajos los títulos superiores a 1/40 e inferiores a 1/160 y como positivos aquellos títulos superiores a 1/160¹⁰⁰, cuando el valor discriminante se establece en 1/160, la especificidad diagnóstica para el LES aumenta, aunque la sensibilidad disminuye.

Los títulos de dilución de ANA de 1/80 y 1/160 son los adecuados para la detección de EAS. Estos resultados indican que un resultado negativo de ANA en HEp-2 a una dilución 1/80 es poco probable en personas con EAS, especialmente en aquellos con LES y esclerosis sistémica. Aunque hasta ahora se ha recomendado realizar una dilución inicial a 1/80, en la actualidad, se recomienda el título de 1/160 como punto de corte más aceptable y discriminar entre aquellos sueros de sujetos supuestamente sanos de los posibles patológicos, aunque el patrón de ANA sobre células HEp-2 es más sólido que el título para discriminar entre individuos sanos y personas con EAS^110-114.

Uno de los principales problemas en la detección de los ANA es la estandarización. La Fundación para la Artritis en colaboración con el Center for Disease Control and Prevention elaboró un panel de cinco sueros de referencia que incluye especificidades para ANA, ADNdc, La, RNP y Sm¹¹⁵.

Los resultados de los ANA varían dependiendo de múltiples factores, entre ellos, la diversidad y naturaleza de los sustratos, el tipo de conjugado, los tipos de fijación de los sustratos, los métodos de determinación, el grado de automatización del laboratorio, la formación y experiencia del observador, las características del microscopio y la interpretación de los resultados.

Como alternativa a la técnica de IFI, se ha incorporado a la práctica diaria la técnica ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) que es un método rápido, sencillo y sensible que permite detectar autoanticuerpos específicos frente a distintos antígenos de manera objetiva y automatizada. La utilización de este método como cribado de ANA se ha ido incrementando en los últimos años, para seleccionar aquellos sueros con resultado positivo a los que se les deberá realizar posteriormente la IFI¹¹¹.

Sin embargo, los expertos del Grupo de Trabajo del ACR¹¹⁶ y de la European Autoimmunity Standardization Initiative (EASI)¹¹⁷ han concluido que los inmunoensayos en fase sólida no son un método apropiado para sustituir la IFI en la detección de los ANA y siguen recomendando el cribado de los ANA por IFI en HEp-2, basándose en que un 35% de pacientes no se diagnostican debido a un cribado negativo de los ANA por ELISA¹¹⁸ y tan sólo admiten su utilización, si presenta al menos un 90% de concordancia con la IFI teniendo que confirmar los resultados positivos por esta última técnica, especificando el patrón y el título de fluorescencia. En cualquier caso, si se utiliza un método ELISA de cribado, este debería reconocer determinados ANA poco comunes pero con relevancia clínica, como son los anticuerpos dirigidos frente a los nucleolos o a la membrana nuclear.

Las técnicas ELISA son generalmente menos sensibles que la IFI, pero presentan determinadas ventajas: son menos laboriosas, están sujetas a menor subjetividad en su interpretación y pueden automatizarse. Las diferentes técnicas ELISA de detección de ANA disponibles tienen sensibilidades y especificidades variables para el diagnóstico de LES, debido a importantes diferencias en el contenido antigénico de los reactivos empleados¹¹⁹ aunque actualmente la mayoría incluyen antígenos ADNdc, Sm, RNP, Ro, La , centrómero B, Jo-1, Scl-70, ribosomal-P y extractos de células HEp-2. Por el contrario, este método no permite detectar ciertos ANA atípicos, ni obtener información sobre los distintos patrones de fluorescencia. Los resultados suelen ser semicuantitativos y, generalmente, se expresan en unidades arbitrarias establecidas por el fabricante.

Existe alta variabilidad en cuanto a los antígenos utilizados en los distintos ELISA, algunos contienen mezclas de antígenos purificados, antígenos recombinantes, extractos antigénicos procedentes de preparaciones de células completas o extractos enriquecidos con ciertos autoantígenos más escasos en la célula y también se pueden encontrar falsos negativos debido a la ausencia de determinados antígenos en las mezclas antigénicas inmovilizadas en el pocillo de la placa. Ante esta variabilidad, es necesario valorar el impacto que sobre el resultado pueda tener el utilizar un tipo u otro de sustrato antigénico¹¹¹.

Las personas con enfermedades autoinmunes sistémicas, incluido el LES, suelen tener el test de ANA positivo con título elevado. Sin embargo, títulos elevados o intermedios pueden verse también en ancianos (10-37% de mayores de 65 años)^114,120, embarazadas¹²¹, infecciones agudas y crónicas, neoplasias¹²², familiares de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (25-30%)^122–124, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)¹²⁵, pacientes en tratamiento con determinados fármacos (estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-IECA, betabloqueantes) e, incluso, individuos supuestamente sanos.

En diversos estudios de grado A revisados en las GPC, se observa que los sujetos sanos presentan un porcentaje de positividad con un título de 1/40 del 25-30%, con un título ≥1/80 entre 10-20%, un 5% presentan ANA positivos con un título ≥1/160 y solo un 3% presenta positividad con títulos superiores a 1/320. La frecuencia de ANA positivos se incrementa con la edad, sobretodo en mujeres. Un 38% de los ancianos presentan ANA positivos, generalmente, con títulos bajos. También, se ha descrito la presencia de ANA con un título ≥1/40 en familiares de pacientes con una EAS (25–35% de los casos). Por lo tanto, hay que tener en consideración estas situaciones en aquellos casos de pacientes con ANA positivos fuera de un contexto clínico determinado¹⁰⁷.

Todas las GPC coinciden y determinan que el uso clínico de los ANA se limitará a aquellos procesos clínicos relacionados con una EAS o sospecha clínica relevante según los criterios diagnósticos establecidos para cada tipo de enfermedad. Los resultados se valorarán siempre dentro de su contexto clínico específico, ya que su detección es poco útil si el paciente no presenta signos sugestivos de EAS. Los ANA forman parte de los criterios diagnósticos del LES, del lupus inducido por fármacos y de la enfermedad mixta de tejido conectivo^98–105. Ante un resultado del ANA positivo, se recomienda realizar la determinación de los anticuerpos anti-ADNdc solo cuando hay sospecha clínica de LES.

Los anticuerpos anti-ADNdc y anti-Sm forman parte específicamente de los criterios clasificatorios del LES, junto con los anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM y el anticoagulante lúpico^34,104,105.

Para el diagnóstico de LES, el cociente de probabilidad positivo de los ANA es considerado como útil y el negativo como muy útil. Debido a la alta sensibilidad de la determinación de los ANA para las personas con LES, encontramos que casi todos las personas con LES presentan ANA positivos durante el curso de la enfermedad, si bien, al comienzo la sensibilidad puede disminuir discretamente (76%).

Debido a la baja prevalencia de la enfermedad en la población general, la mayoría de sujetos con ANA positivos no padecen LES, ya que el valor predictivo positivo es muy bajo. Un resultado negativo de los ANA descartaría un LES debido a su alta sensibilidad (93-100%) y valor predictivo negativo (94-100%) y su baja razón de verosimilitud o de probabilidad negativa (RPN)(0,1)^98,102. No obstante, existe un 3% de sujetos con LES y ANA negativos conocidos como LES ANA negativos. Algunos de estos pacientes tienen otros anticuerpos como anticuerpos anticardiolipina, o anti-Ro. A pesar de esta limitación, en aquellas personas con sospecha clínica de la enfermedad, los ANA son la prueba principal del laboratorio para descartar su presencia. Los anticuerpos anti-ADNdc y los anti-Sm se encuentran, generalmente, solo en este grupo de pacientes y no en otras EAS ni en sujetos sanos, por lo cual son específicos del LES. Los anti-ADNdc elevados están moderadamente relacionados con la actividad del LES.

Por otra parte, los anticuerpos anti-RNP, aunque pueden estar presentes en un 30% de estos pacientes, no son específicos del LES, por lo que no son útiles para establecer su diagnóstico¹⁰⁴.

Un análisis de costes realizado en un laboratorio de inmunología de un hospital de Tenerife (España), muestra que la detección de ANA con IFI en HEp-2 a dilución inicial 1:160 consigue incrementar significativamente el valor predictivo positivo anti-ENA y anti-ADNdc comparado con la dilución de partida de 1:40. Además, se generan beneficios económicos al realizar un 16,6%, 41,8% y 36,4% menos determinaciones de ANA, anti-ENA y anti-ADNdc, respectivamente. Esto supone una media de 0,87 unidades de coste por suero evitadas (1 unidad= 2,06 €)¹¹².

A pesar de las reconocidas asociaciones, ningún patrón es específico de la presencia de un anticuerpo circulante concreto. Anticuerpos anti-ADNdc se asocian no solo con el patrón homogéneo sino también con el moteado y nucleolar en el estudio de Servais et al.¹²⁶.

La aplicación de GPC previamente validadas para la utilización del test de ANA en el diagnóstico del LES reduce significativamente el número de pruebas inmunológicas de segundo o tercer nivel realizadas, como muestra el estudio de Tampoia et al. en 685 pacientes^127,128.

La evidencia disponible sugiere que la detección de ANA mediante IFI es la prueba con más validez en el cribado diagnóstico de ANA en el LES, por su elevada sensibilidad, con mayor consistencia de resultados entre estudios¹¹⁶.

La solicitud de pruebas de detección de ANA se ha incrementado en la última década y su realización mediante IFI requiere personal cualificado para leer e interpretar su resultado, por lo que recientemente se ha sugerido que sería más coste-efectivo cribar la presencia de ANA mediante ELISA y confirmar los resultados positivos mediante IFI de sustrato celular HEp-2. En el estudio de Copple et al. se validan cuatro kits comerciales de detección de ANA con ELISA se comparan con ANA IFI y se propone utilizar como primera prueba de cribado la detección de ANA con ELISA y confirmar los resultados positivos mediante IFI, para conocer título o concentración de ANA y patrón de fluorescencia, como estrategia para aumentar el rendimiento de la prueba y la relación coste-efectividad de la intervención¹²⁹.

Los resultados de los estudios que comparan la validez de los métodos de IFI y ELISA para la detección de ANA mostraron algunas inconsistencias. La detección de ANA por IFI es más sensible y efectiva como método de cribado de detección de ANA en personas con sospecha clínica de LES que la detección mediante ELISA.

Otro inconveniente de iniciar el cribado de ANA con una técnica ELISA es que un resultado negativo no es equivalente a negativo para todos los anticuerpos nucleares o citoplasmáticos, ya que no todas las marcas comerciales incluyen la totalidad de antígenos específicos contra los que se generan autoanticuerpos en el LES¹³⁰.

En los casos con elevada sospecha clínica de LES y ANA por IFI negativo, se puede repetir la determinación de ANA por ELISA, con una técnica de reconocida validez, similar a IFI y que contenga antígeno Ro. Si es positiva se puede pasar a utilizar el segundo escalón diagnóstico con la detección de autoanticuerpos específicos del LES. Si también es negativa, es improbable la presencia de un LES, por lo que estaría indicado descartar otras enfermedades autoinmunes y la monitorización clínica^98,100,102. También se puede realizar la valoración de la presencia de un posible anticuerpo anti-Ro mediante la IFI con células transfectadas HEp-2000.

Es también muy importante la realización de la prueba por personal cualificado, expertos en morfología, con evaluación periódica de su competencia en la realización del test y en la información de resultados, especialmente con la técnica IFI⁹⁸.

Para reducir la variabilidad de resultados intra e interlaboratorios, por la subjetividad de la interpretación y el bajo grado de estandarización del método de microscopía visual, se han desarrollado recientemente métodos automatizados de detección de ANA mediante IFI. Algunos de los sistemas automatizados solo discriminan entre detección de ANA de cribado positiva o negativa (Helios^®, Aesku DIagnostics, Alemania; IMage Navigator^®, Immuno Concepts, USA; Cytospot^®, Autoimmun Diagnostika, Alemania), mientras que otros aportan también la identificación y clasificación de patrones de fluorescencia (Aklides^®, Medipan, Alemania; Nova View^®, Inova, USA; Zenit G Sight^®, Menarini Diagnostics, Italia; Europattern^®, Euroimmun, Alemania). Cuando se compara la realización de IFI en sustrato de células HEp-2 mediante el método manual y el automatizado Aklides^®(Medipan, Alemania), basado en la captura de imágenes y algoritmos de reconocimiento de patrones de fluorescencia, en una muestra de 1.222 sueros consecutivos de personas con sospecha de enfermedad reumática sistémica procedentes de un laboratorio universitario y otro privado, se obtiene un grado de acuerdo muy bueno (kappa=0,83) en la identificación de ANA y diferenciación de patrones de inmunofluorescencia. El porcentaje de acuerdo en el resultado positivo o negativo entre método manual y automatizado es del 93% y 90.6% en el laboratorio universitario y en el privado, respectivamente, y en el reconocimiento de patrones de fluorescencia del 90,1% y 92,7%, para el laboratorio universitario y privado, respectivamente. Se produce un 8% de discrepancias en la clasificación de sueros como positivos o negativos (punto de corte de débil positivo 1:160 y positivo 1:320) y un 15% en los patrones de inmunofluorescencia, especialmente en patrones mixtos, citoplasmáticos o con anticuerpos contra la membrana nuclear ¹¹⁷.

En los últimos años se han introducido técnicas de cribado múltiple simultáneo de autoanticuerpos antinucleares basados en microesferas individualizadas marcadas con antígenos específicos (MIA-microsphere based immunoassays). Cuando se compara este método con la detección tradicional mediante ELISA o radioinmunoensayo en personas con LES se obtienen más resultados positivos en la identificación de anti-Ro, pero menos en la de anti-ADNdc. La sensibilidad de la técnica múltiple, empleando como gold standar la técnica ELISA convencional, varía entre el 70% (Scl-70) y el 91,1% (ADNdc), con una media del 81% y la especificidad entre el 88,9% (Ro) y el 98% (centrómero B). Comparada con IFI, la técnica múltiple MIA tiene una tasa de falsos positivos similar (7%)¹³¹. Otros autores concluyen que los parámetros de validez de la técnica de cribado múltiple pueden mejorar el valor de las técnicas convencionales ELISA para el cribado de ANA, excepto para la identificación de anticuerpos anti-ADNdc¹³².

En el estudio italiano de Bizzaro et al. se compararon seis métodos automatizados de identificación de ANA mediante IFI (Aklides^®, EIROPattern^®, G-Sight^® (I-Sight-IFA), Helios^®, Image Navigator^® y Nova View^®) y el método estándar de IFI manual. El resultado positivo/negativo se obtiene por consenso de los seis laboratorios participantes, precisando acuerdo de al menos cuatro de ellos, y el título y patrón se selecciona del valor observado con mayor frecuencia. La sensibilidad y especificidad global de los seis métodos automatizados es de 96,7% y 89,2%, respectivamente. Los falsos negativos se producen más frecuentemente entre los patrones citoplasmático y nucleolar con bajo nivel de fluorescencia. La correcta discriminación del resultado en positivo/negativo se produce en el 95% de los sueros con los métodos automatizados. Los métodos automatizados muestran buena correlación de la señal de luz fluorescente con la lectura mediante método visual (rho de Spearman entre 0,672 y 0,839, P<0,0001). La imprecisión varía entre el 1,99% y el 25,2% en los métodos automatizados, inferior a la observada en el método visual (25,2%). La capacidad de identificación correcta del patrón de imunofluorescencia es limitada para los diferentes métodos automatizados, entre el 52% y 79%¹³³.

El método automatizado de IFI-HEp-2000 denominado Zenit G. Sight^® (Menarini Diagnostics, Italia) ofrece un resultado cuantificado en términos de probabilidad de positividad según la intensidad de la fluorescencia. En el estudio de Bossuyt et al., existe una correlación significativa entre la estimación de la intensidad de la fluorescencia y el título de ANA. La razón de probabilidad positiva (RPP) para el LES es mayor a medida que la probabilidad de positividad es mayor: RPP 0,06 (IC95%: 0,02-0,2), 0,4 (IC95%: 0,2-0,8), 6,8 (IC95%: 2,6-17,8), 12,1 (IC95%: 6,2-23,6) y 43,9 (IC95%: 16,0-120,4) para una probabilidad de positividad de ≤10%, 11-30%, 31-50%, 51-85% y >85%, respectivamente¹³⁴.

Más recientemente el algoritmo ICARE^® de reconocimiento e interpretación de las imágenes de ANA-IFI que ofrece como resultado un índice de fluorescencia, muestra una adecuada correlación con el título de ANA obtenido por técnica manual convencional (rho de Spearman: 0,80, P<0,0001). La sensibilidad y especificidad del método IFI automatizado y el índice kappa de concordancia entre métodos es 95%, 98% y 0,92, respectivamente, que permiten considerarlo una posible alternativa más rápida y mejor estandarizada en el cribado de ANA mediante IFI¹³⁵.

Los métodos automatizados más recientes que mejoran la resolución de las imágenes de los patrones de autoanticuerpos mediante reconstrucción tridimensional y cuantifican la intensidad de la fluorescencia todavía no han probado su validez¹³⁶.

En cualquier caso, los métodos automatizados de cribado de ANA, basados en ensayos celulares HEp-2 mediante técnica IFI precisan mejorar su validez diagnóstica y el número de patrones de fluorescencia reconocidos, por lo que un resultado positivo debe ser confirmado. Su mayor utilidad en el cribado de ANA radica actualmente en la exclusión de muestras negativas. Recientemente, se ha introducido un nuevo método automatizado mixto que incorpora en una única plataforma Aklides^® (Medipan, Alemania) la realización simultánea del cribado de ANA mediante IFI de alta sensibilidad y el diagnóstico de confirmación con el análisis de autoanticuerpos específicos mediante técnica de inmunoensayo múltiple simultáneo basado en microesferas MIA marcadas cada una con un antígeno específico (Scl-70, Sm, Ro, La, ADNdc, y centrómero B). Grossman et al. comparan este sistema automatizado con los resultados obtenidos mediante MIA y ELISA convencional, alcanzado un índice kappa de 1 en la identificación de anticuerpos frente a Scl-70, Sm, La y centrómero B, kappa de 0,96 para identificar anti-ADNdc y kappa de 0,78 para detectar anti-Ro. Las sensibilidades y especificidades en la detección de autoanticuerpos frente a todos los antígenos es del 100%, excepto con anti-ADNdc que muestra una especificidad del 97%¹³⁷.

La monitorización del título o concentración de autoanticuerpos ANA mediante IFI carece de utilidad en el seguimiento del curso del LES o en la respuesta al tratamiento^{98,100,102,138}.

EULAR propone un conjunto de recomendaciones en la evaluación inicial y monitorización del curso evolutivo del LES, relativas al estudio de la actividad de la enfermedad, el daño orgánico, la CVRS, los factores de riesgo cardiovascular, comorbilidades (osteoporosis y cáncer), riesgo de infecciones, afectación mucocutánea, afectación renal, manifestaciones neuropsiquiátricas, examen ocular en pacientes con glucocorticoides o antipalúdicos y evaluación de pruebas de laboratorio¹⁰.

Se aconseja realizar la evaluación de la actividad general de la enfermedad y el daño orgánico con índices estandarizados y validados para personas con LES y desde el momento del diagnóstico para guiar las decisiones terapéuticas lo más objetivamente posible (ver capítulo de seguimiento). Se dispone de índices que miden la actividad global de la enfermedad (ECLAM, el revisado Systemic Lupus Activity Measure – SLAM-R, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measure – SLEDAI, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 – SLEDAI-2K, Lupus Activity Index – LAI, Systemic Lupus Activity Questionnaire – SLAQ) e índices de actividad individualizado por órganos (BILAG). Todos ellos han probado su capacidad de medición de la actividad de la enfermedad y su respuesta o sensibilidad al cambio (mejoría/estabilización/empeoramiento). Todos los índices incluyen algunos parámetros de hematología y bioquímica, pero solo algunos contienen criterios de alteraciones inmunológicas. Por ejemplo, los anticuerpos anti-ADNdc y el complemento se utilizan en el índice SLEDAI y sus variantes, pero no en el SLAM-R o BILAG¹⁷⁰. Se recomienda el uso de índices de evaluación la actividad del LES, así como la CVRS, en cada visita médica y el daño orgánico anualmente¹⁰.

El cribado de la osteoporosis se realiza de acuerdo a las recomendaciones existentes para las mujeres postmenopáusicas o para pacientes en tratamiento con glucocorticoides o cualquier otra medicación que pueda disminuir la densidad mineral ósea (DMO). El cribado del cáncer se realiza de acuerdo a las recomendaciones existentes para la población general¹⁰.

Se recomienda también el cribado del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes con factores de riesgo, y de la hepatitis B, C¹⁷¹ y tuberculosis¹⁷² en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores o gluococorticoides a altas dosis si presentan factores de riesgo de estas infecciones.

Durante la evaluación inicial del LES, EULAR recomienda estudiar la presencia de anticuerpos anti-ADNdc y anti-Sm, que ya forman parte de las pruebas diagnósticas de confirmación, así como los anticuerpos anti-RNP, anti-Ro, anti-La y antifosfolípido. Durante el curso evolutivo del LES, EULAR recomienda la monitorización de anti-ADNdc, en asociación con los niveles de complemento C3 y C4, y en los pacientes previamente negativos determinar los AAF antes de un embarazo planificado, cirugía, trasplante de órgano y tratamiento con estrógenos o ante la presencia de nuevos eventos neurológicos o vasculares, así como los anticuerpos anti-Ro y anti-La antes de un embarazo planificado o tempranamente durante el mismo si este no hubiese sido planificado¹⁰.

La presencia y la monitorización de los niveles de anticuerpos anti-ADNdc en personas con LES tiene utilidad pronóstica. Puede aportar información, tanto en el momento de la confirmación diagnóstica como durante el seguimiento, sobre la existencia de actividad del LES, la presencia de enfermedad renal y la actividad o inactividad de la nefropatía. En la RS de Kavanaugh et al. sobre 31 estudios publicados hasta 2002 que evaluaron la asociación entre anticuerpos anti-ADNdc y factores pronósticos, 18 estudios fueron considerados de alta calidad metodológica, aunque en ninguno de ellos es posible discernir el potencial efecto confusor del tratamiento con glucocorticoides y/o inmunomoduladores. En líneas generales, los estudios muestran asociación entre la presencia de anticuerpos anti-ADNdc y el aumento de la actividad del LES. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad muestran amplias variaciones entre estudios. Cuando se emplea IFI-CL como método de identificación de anti-ADNdc, la sensibilidad para detectar actividad del LES varía entre el 14 y 100% y la especificidad entre el 13 y 97%. Cuando la técnica utilizada es el radioinmunoensayo Farr, la sensibilidad oscila entre 41 y 98% y la especificidad entre el 25 y el 97%. Por último, con ELISA la sensibilidad se encuentra entre el 32 y el 92% y la especificidad entre el 35 y el 77%¹⁴³.

Las RPP son muy variables entre estudios, desde un nulo valor pronóstico (0,88) hasta claramente útiles para confirmar la actividad del LES. La media ponderada entre estudios ofrece una RPP de 4,14, de escasa utilidad en la predicción de actividad de la enfermedad. Por tanto, la presencia de anticuerpos anti-ADNdc solo aporta valor en la evaluación pronóstica si se acompaña de parámetros clínicos (historia clínica y examen físico) y de laboratorio sugerentes de actividad del LES, que aumenten la probabilidad preprueba a un 10% o más, excepto en aquellos pacientes que presentan títulos elevados de anti-ADNdc, los cuales sí están fuertemente asociados con la actividad del LES en distintos estudios. En cambio, la razón media de probabilidad negativa ponderada entre estudios para la asociación entre ADNdc y actividad del LES es de 0,51, lo que significa que un resultado negativo en la prueba de detección de anti-ADNdc no excluye la existencia de enfermedad activa¹⁴³.

La detección de anticuerpos anti-ADNdc y su título o concentración puede tener cierta utilidad en la predicción de la existencia de enfermedad renal. En la RS de Kavanaugh y Solomon, los estudios que evaluaron la asociación entre la presencia de anticuerpos anti-ADNdc y la existencia de enfermedad renal muestran una sensibilidad media del 65%, especificidad 41%, RPP 1,7 y RPN 0,76, lo que significa que la solicitud de anticuerpos anti-ADNdc para evaluar la presencia de enfermedad renal solo tiene valor limitado en pacientes con sospecha previa elevada de afectación renal¹⁴³.

En la asociación de los anticuerpos anti-ADNdc con la presencia de glomerulonefritis membranosa lúpica, tipo IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la sensibilidad de la determinación mediante IFI-CL y ELISA es del 93% y 100%, respectivamente, y la RPP de 2,3 y 1,04, respectivamente, indicando el escaso valor pronóstico de la mera presencia de anticuerpos anti-ADNdc¹⁷³.

En el estudio de Hanly et al., la detección de anticuerpos anti-ADNdc mediante inmunoensayo simultáneo múltiple con anticuerpos anti-ENA (BioPlex 2200^®, USA) se asoció significativamente con el riesgo acumulado de NL activa (P=0,047)¹⁷⁴.

Los títulos o concentraciones elevadas de anticuerpos anti-ADNdc son útiles para pronosticar enfermedad renal lúpica activa. En la RS de Kavanaugh y Solomon, los estudios que evaluaron la asociación entre el título de anticuerpos anti-ADNdc y la actividad de la nefropatía lúpica muestran una sensibilidad media del 86%, especificidad 45%, RPP 1,7 y razón de probabilidad negativa 0,3, lo que indica una mayor capacidad para la exclusión que para la confirmación de enfermedad renal activa. No obstante, los títulos elevados de anti-ADNdc correlacionan de manera importante tanto con la existencia de enfermedad renal como con mayor actividad de la nefropatía. Por las limitaciones de especificidad de la prueba, la interpretación de un título elevado de anticuerpos anti-ADNdc en personas con LES, como factor pronóstico de nefropatía y su actividad, se debe hacer en conjunción con otros aspectos clínicos y medidas de enfermedad renal. La combinación de títulos elevados de anti-ADNdc y niveles bajos de complemento puede ser más predictivo de NL activa¹⁴³.

Existen escasas evidencias y poco consistentes sobre el valor pronóstico de la detección y monitorización del título de anticuerpos anti-Sm en el LES. En una RS se muestra que la capacidad diagnóstica de la presencia de anticuerpos antiCSm sobre la NL presenta una sensibilidad, especificidad y RPP de 25%, 85% y 1,3, respectivamente. Por tanto, la ausencia de anticuerpos anti-Sm no indica la ausencia de enfermedad renal, por la gran cantidad de falsos negativos que puede ocasionar. Por el contrario, la presencia de anticuerpos anti-Sm se asocia con la existencia de nefropatía lúpica, pero se trata de una predicción de escasa utilidad clínica porque un 15% de personas con LES pueden ser clasificados erróneamente como portadores de enfermedad renal¹⁰⁴. Las evidencias son además inconsistentes en los estudios que analizan la asociación entre anticuerpos anti-Sm y la NL, dado que tres estudios no muestran correlación estadísticamente significativa entre la detección de anticuerpos anti-Sm por ID, hemaglutinación o ELISA y la existencia de enfermedad renal^175–177, mientras que en otro estudio, de menor calidad, la glomerulonefritis membranosa correlaciona significativamente con los anticuerpos anti-Sm¹⁵⁷. En consecuencia, las evidencias escasas e inconsistentes hacen concluir que los anticuerpos anti-Sm, por sí solos, no tienen utilidad pronóstica de NL.

La capacidad de predicción de los anticuerpos anti-Sm sobre la afectación del SNC u otras manifestaciones sistémicas del lupus no dispone de suficientes evidencias. En la RS de Benito-García et al. solo seis estudios evaluaron tal asociación, dos de alta y cuatro de moderada calidad. La sensibilidad, especificidad y RPP obtenidas en los dos estudios de calidad alta es dispar (sensibilidad 0 y 77%, especificidad 90% y 80% y RPP 0 y 3,85). De los seis estudios de calidad moderada, solo uno observa una correlación estadísticamente significativa entre anticuerpos anti-Sm y afectación del SNC. Las evidencias sobre el valor pronóstico de los anticuerpos anti-Sm sobre otras manifestaciones sistémicas del lupus (pleuropulmonares, hematológicas, cardiacas, cutáneas, articulares, vasculitis y trombosis) son todavía más escasas e inconsistentes¹⁰⁴.

La correlación de los anticuerpos anti-Sm con la actividad o gravedad del LES es incierta. Las evidencias disponibles proceden de estudios de calidad metodológica moderada con diferentes medidas de resultado. Algunos no encuentran correlación entre anticuerpos anti-Sm y lesiones cutáneas, artritis, o serositis¹⁵⁷. Otro estudio concluyó que las alteraciones hematológicas parecen menos frecuentes en pacientes que solo tienen autoanticuerpos anti-Sm, pero sin significación estadística¹⁷⁶. En los estudios que emplean índices estandarizados de gravedad del LES en medición transversal, algunos no encuentran asociación entre los anticuerpos anti-Sm y el daño orgánico (índice SLICC/ACR DI)¹⁷⁸ y otros muestran que es menos frecuente la presencia de anti-Sm en las formas leves del LES (12,5%) comparadas con las formas moderadas y graves de la enfermedad (47,5%; P<0,01)¹⁷⁹.

Los estudios prospectivos que evalúan la asociación entre anticuerpos anti-Sm y medidas longitudinales de actividad del LES, son escasos y de moderada calidad ya que presentan variabilidad en la definición utilizada de actividad o brote de LES, sesgos de selección de las poblaciones estudiadas y falta de control de los efectos del tratamiento en la actividad de la enfermedad o en el resultado de la prueba.

Barada et al. realizaron un seguimiento medio de 2,5 años de 30 personas con LES, clasificados según la presencia o no de anticuerpos anti-Sm. Encuentran una correlación significativa (r= 0,6) entre el título de anticuerpos anti-Sm solicitados a lo largo del periodo de seguimiento y la actividad del LES, con un título medio de 3,6 UI/ml durante la exacerbación y 1,0 UI/ml durante la remisión (P<0,05). Dado que solo consideran el episodio de exacerbación más grave, se realiza un segundo análisis de 29 brotes, en los cuales el título medio de anticuerpos anti-Sm es 3,2 UI/ml mientras que durante el periodo de remisión es 1,8 UI/ml (P<0,001). En la mitad de los pacientes, la elevación del título de anticuerpos anti-Sm fue predictora del brote de LES¹⁷⁵. El resto de estudios disponibles confirma esta asociación, pero no proporcionan suficiente información de calidad sobre la predicción de brotes lúpicos futuros^180,181. En consecuencia y con fines de seguimiento de personas con LES, la presencia de anticuerpos anti-Sm no predice la aparición de nuevos brotes de actividad de la enfermedad.

La presencia de anticuerpos anti-RNP carece de valor diagnóstico de NL. Los ocho estudios de alta calidad metodológica de la RS de Benito-García et al. evaluaron este aspecto, muestran que la media conjunta de la sensibilidad, especificidad y RPP para el diagnóstico de NL es 28%, 74% y 1,1, respectivamente, por lo que muchos pacientes serán erróneamente clasificados¹⁰⁴.

Las escasas evidencias disponibles sugieren que la presencia de anticuerpos anti-RNP en personas con LES no tiene valor pronóstico para identificar daño orgánico (SLICC/ACR DI)¹⁷⁸, afectación del SNC^176,182,183 u otras manifestaciones sistémicas de la enfermedad^{178,182–184}. Los cambios en los niveles de anticuerpos anti-RNP no predicen brotes de LES, aunque el número de estudios disponibles es limitado, por lo que no se recomienda la monitorización de anticuerpos anti-RNP en personas con LES para evaluar la actividad de la enfermedad a través del tiempo^177,185.

La presencia de anticuerpos anti-nucleosoma se asocia significativamente con la actividad del LES. En el estudio de Su et al., el 66% de los pacientes con enfermedad activa tienen anticuerpos anti-nucleosoma frente al 45,7% de aquellos con LES inactivo (P=0,010). Los niveles de anticuerpos anti-nucleosoma correlacionan significativa pero moderadamente con el índice SLEDAI de actividad del LES (r= 0,385, P<0,001). En esta muestra, los pacientes con anticuerpos anti-nucleosoma tienen significativamente más fiebre, rash cutáneo, artralgias, leucopenia, elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR), descenso de niveles de C3/C4 y proteinuria¹⁸⁶. En la muestra de 107 pacientes húngaros con LES procedentes de un centro especializado universitario, los anticuerpos anti-nucleosoma así como los anticuerpos anti-ADNdc correlacionan con la actividad de la enfermedad medida a través del índice SLEDAI (r= 0,35; P=0,0002 anti-nucleosoma, r= 0,37; P<0,0001 anti-ADNdc). Además, los pacientes con anticuerpos anti-nucleosoma tienen cuatro veces más riesgo de NL que los pacientes sin estos autoanticuerpos (OR= 4,4; IC95%: 1,8-10,3). Los pacientes con anticuerpos anti-ADNdc tienen casi dos veces más riesgo de NL que los pacientes sin estos autoanticuerpos (OR= 1,91; IC95%: 0,8-4,5)¹⁸⁷. Por el contario, en el estudio de Cairns et al. no se observaron correlación significativa entre los anticuerpos anti-nucleosoma y la actividad del LES medida por índice SLAM. No obstante, en esta muestra predominan los pacientes con relativa baja actividad del LES¹⁸⁸.

La asociación de los anticuerpos anti-cromatina con la nefropatía lúpica se observa también en otros estudios como en el de Cervera et al., donde la detección de anticuerpos anti-cromatina mediante ELISA (Inova Diagnostics, USA) se realizó en 100 personas con LES reclutados consecutivamente, 100 personas con síndrome de Sjögren, 30 personas con SAF primario, 10 con esclerodermia y 100 donantes de sangre sanos. La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de nefropatía lúpica es 81% y 39%, respectivamente. Las personas con LES y anticuerpos anti-cromatina tienen tres veces más riesgo de presentar enfermedad renal que los que son anti-cromatina negativos (58% versus 29%, OR= 3,4; IC95%: 1,3-9,3), mientras que los pacientes con anticuerpos anti-ADNdc quintuplican el riesgo de nefropatía frente a los que no presentan estos autoanticuerpos (OR= 5,4; IC95%: 2-14,8). Los niveles de anticuerpos anti-cromatina correlacionan significativamente con la actividad del LES medida a través del índice ECLAM (P=0,011)¹⁸⁹. En cambio, en otro estudio no se observa asociación de los anticuerpos anti-cromatina con la glomerulonefritis lúpica ni con la presencia de anticuerpos anti-ADNdc. Sin embargo, este estudio presenta un sesgo de selección importante, ya que solo se explora la presencia de anticuerpos antiCcromatina en los pacientes ENA positivos¹⁹⁰. En estudios prospectivos los anticuerpos anti-nucleosoma se muestran más sensibles que los anticuerpos anti-ADNdc para identificar la actividad del LES. En la cohorte de Gutiérrez-Adrianzen et al., los 87 pacientes diagnosticados de LES seguidos durante 12 meses tienen una prevalencia de actividad lúpica del 50,6%, según el índice SLEDAI, y de nefropatía de 49,4%. La prevalencia de anticuerpos anti-nucleosoma al inicio y finalización del seguimiento fue de 40% y 58,6%, respectivamente. La prevalencia de anticuerpos anti-ADNdc al principio y final del seguimiento fue de 10,9% y 21,8%, respectivamente. La sensibilidad de los anticuerpos anti-nucleosoma para identificar el LES activo, en ambos periodos, fue 72,7% y 100%, respectivamente. La sensibilidad de los anticuerpos anti-ADNdc para identificar la actividad del LES en ambos periodos fue 31,3% y 54,8%, respectivamente. La especificidad de los anticuerpos anti-nucleosoma y anti-ADNdc para identificar el LES activo al inicio del seguimiento es 66,7% y 88,7%, respectivamente, mientras que al final del seguimiento fue 83,7% y 100%, respectivamente. La sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti-nucleosoma para el diagnóstico de nefropatía activa al principio del seguimiento fue 32% y 67,5% frente 46,2% y 67,3% al final del seguimiento, respectivamente. La sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti-ADNdc para el diagnóstico de nefropatía activa fue al inicio del seguimiento 16% y 85,1%, respectivamente, y al final del seguimiento 35,4% y 97,5%, respectivamente. En consecuencia, los anticuerpos anti-nucleosoma fueron más sensibles que los anti-ADNdc para identificar la actividad del LES y la nefropatía activa¹⁹¹.

La primera observación de la asociación de niveles altos de anticuerpos anti-RibP y presencia de brote psicótico, con disminución cuando se supera el cuadro agudo, corresponde a Bonfa et al. en 1987¹⁹². A partir de entonces los resultados de los estudios son inconsistentes. En los estudios prospectivos la presencia de anticuerpos anti-RibP en personas con LES incrementa el riesgo futuro de psicosis. La cohorte multicéntrica internacional de Hanly et al. estaba compuesta por 1.047 personas con reciente diagnóstico de LES (duración media 5,4 ± 4,2 meses) y seguimiento de 3,6 ± 2,6 años, durante el cual desarrollan 917 eventos neuropsiquiátricos (47,3%), de los cuales un 15%-28% pueden ser atribuidos al LES, según el modelo predictor empleado. Al inicio del seguimiento, el 9,2% y el 13,4% de los pacientes tienen anticuerpos anti-RibP y anti-cardiolipina, respectivamente. La presencia de anticuerpos anti-RibP incrementa el riesgo posterior de psicosis (HR multivariado= 3,92; IC95%: 1,23-12,5; P=0,02)¹⁹³. En un análisis transversal de esta misma cohorte, relativa al momento del diagnóstico del LES, la frecuencia de anticuerpos anti-RibP en pacientes con eventos neuropsiquiátricos del SNC es de un 20% frente al 8,6% en los pacientes sin este tipo de eventos (P=0,04). Se observa asociación entre la presencia de anticuerpos antiCRibP y la psicosis atribuida al LES (P=0,02)¹⁹⁴. Otros estudios prospectivos de menor calidad metodológica no encuentran asociación entre los anticuerpos anti-RibP y las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES tras un periodo de seguimiento medio desde el diagnóstico de 5,11 ± 2,9 años¹⁹⁵.

En estudios de análisis transversal, la asociación entre anticuerpos anti-RibP y neurolupus o psicosis lúpica es inconsistente. Una parte de ellos no observa tal asociación^160,196 mientras que otros si la describen^197–199.

El MA de estudios de diagnóstico de Karassa et al. que combinó los datos estandarizados de 1.537 pacientes con LES, europeos, asiáticos y suramericanos, procedentes de 14 equipos investigadores hasta el año 2006, muestra que la sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti-RibP para el diagnóstico de lupus neuropsiquiátrico (LESCNP) es de 26% (IC95%: 15%-42%) y 80% (IC95%: 74%-85%), respectivamente. Para el diagnóstico de psicosis, trastornos del humor o ambos, la sensibilidad y especificidad es de 27% (IC95%: 14%-47%) y 80% (IC95%: 74%-85%), respectivamente. Para otras manifestaciones neuropsiquiátricas, la sensibilidad es del 24% (IC95%: 12%-42%) y la especificidad del 80% (IC95%: 73%-85%)²⁰⁰. Estos resultados indican la escasa utilidad diagnóstica de los anticuerpos anti-RibP en la identificación del LES-NP y para discriminar entre sus diferentes síndromes, dada su baja sensibilidad porque pocos pacientes con síndromes neuropsiquiátricos asociados al LES presentan anticuerpos anti-RibP. Además, existen pacientes que tiene anticuerpos anti-RibP y no tienen un LES-NP. En el estudio de West et al., el mayor valor diagnóstico de los anticuerpos anti-RibP aconteció en pacientes con LES-NP difuso caracterizado por enfermedad psiquiátrica primaria²⁰¹.

Las evidencias sobre la correlación de los anticuerpos anti-RibP con la actividad global del LES y su desaparición durante la remisión del brote son inconsistentes. Los anticuerpos anti-RibP correlacionan con índices estandarizados de actividad del LES en algunos estudios^{195,196,198,199}. Otros, sin embargo, no observan tal asociación^160,161,202. La relación entre la presencia de anticuerpos anti-RibP y la glomerulonefritis lúpica o la hepatitis tampoco tiene consistencia entre estudios.

Tanto los anticuerpos anti-Ro como los anti-La se asocian al lupus neonatal (95%) y a las manifestaciones cutáneas del lupus cutáneo subagudo. En personas con LES, los anticuerpos anti-Ro y anti-La se asocian con neumonitis y rash fotosensible sin enfermedad renal grave, lo que se conoce como lupus cutáneo subagudo (70%). Los anticuerpos anti-Ro y anti-La atraviesan la placenta y pueden producir bloqueo cardiaco en el feto (2%-5%, que se eleva al 16%-25% en mujeres con antecedentes de bloqueo cardiaco fetal en embarazos previos), habitualmente entre las semanas 16 y 24 de gestación, así como rash fotosensible (16%) y alteraciones hematológicas (27%) y hepáticas (26%) en el recién nacido, por lo que se recomienda su determinación en mujeres con LES que planifican un embarazo o en las que ya están embarazadas para la rigurosa monitorización del mismo en los casos con anticuerpos positivos¹⁰. Una RS de estudios de diagnóstico y pronóstico hasta 2008 concluye que en las embarazadas con anticuerpos anti-Ro y/o anti-La positivos, se recomienda la monitorización fetal del intervalo PR por ecocardiograma con periodicidad semanal durante las semanas 16 a 26 de gestación y cada dos semanas de la 26 a la 32²⁰³. Los anticuerpos anti-Ro se asocian también con leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, vasculitis, enfermedad renal e incidencia elevada de anticuerpos anti-ADNdc concomitantes. Los anticuerpos anti-La se asocian a menor riesgo de NL. Sin embargo, no existen suficientes evidencias que avalen el valor pronóstico de los anticuerpos anti-Ro o anti-La sobre la actividad de la enfermedad o el desarrollo de nefropatía en el curso evolutivo del LES¹⁶³. En una muestra de población china, los anticuerpos anti-La se asociaron a eritema, alopecia, serositis, síndrome de Sjögren secundario, leucopenia, elevación de IgG y presencia de anticuerpos anti-Ro 52 y 60, Los niveles de anticuerpos anti-La no correlacionaron con la actividad del LES medida con el índice SLEDAI¹⁶³.

Los AAF son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra fosfolípidos integrantes de las membranas celulares y están presentes en el 30%-50% de personas con LES. Son AAF los anticuerpos anticardiolipina, el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I. Los más frecuentes en el LES son los anticardiolipina, con prevalencias del 16-60%. El anticoagulante lúpico se detecta en el 20% de las personas con LES. Los AAF no son específicos del LES dado que también se pueden observar en otras enfermedades autoinmunes, como esclerodermia, vasculitis y AR, así como en enfermedades infecciosas, como hepatitis C, VIH, lepra, enfermedad de Lyme, fiebre Q, varicela zoster y tuberculosis, leucemia y tumores sólidos, aunque en estos casos no se asocian con las manifestaciones clínicas del SAF y los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I suelen ser negativos. Pueden detectarse anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico en el 5% y 3,6% de los individuos sanos, respectivamente²⁰⁴.

La manifestaciones más características del SAF son trombosis arteriales y venosas, frecuentemente recurrentes, abortos de repetición, muertes fetales, otras complicaciones del embarazo como preeclampsia, parto pretérmino o retraso del crecimiento intrauterino, livedo reticularis y trombocitopenia⁶⁰. Las evidencias sobre el incremento de riesgo durante el embarazo en las mujeres con LES portadoras de AAF son consistentes entre estudios. Otras asociaciones menos frecuentes de los AAF son valvulopatías, necrosis avascular (osteonecrosis), epilepsia, migraña y enfermedades vasculares retinianas.

El valor pronóstico de trombosis de la presencia y el título elevado persistente de los anticuerpos anticardiolipina tipo IgG e IgM, anticoagulante lúpico o antiβ2-glicoproteína I se observa en numerosos estudios prospectivos y transversales^255-277. La presencia de anticoagulante lúpico es el factor de riesgo independiente más potente de SAF en personas con LES. En personas con LES, los anticuerpos anticardiolipina persistentemente positivos también han mostrado asociación con trombosis²⁶¹. En una cohorte de 237 pacientes con 10 años de seguimiento medio, el 12,6% y 9,7% presenta eventos trombóticos arteriales y venosos, respectivamente. El riesgo ajustado de trombosis arterial es mayor en los pacientes con anticoagulante lúpico (OR= 15,69; IC95%: 4,79-51,42) o anticuerpos anticardiolipina persistentes (OR= 7,63; IC95%: 2,0-29,08) con respecto a los pacientes negativos para estos anticuerpos. Los pacientes con anticuerpos anticardiolipina positivos de manera transitoria y sin anticoagulante lúpico no tienen un aumento significativo del riesgo de trombosis arteriales (OR= 1,08; IC95%: 0,22-5,26)²⁰⁵. Los pacientes con SAF y triple positividad a los anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anti-β2-glicoproteína I tienen un riesgo elevado de desarrollar eventos tromboembólicos²⁶⁷. El índice antifosfolípido construido por Otomo et al. en grupos de pacientes con SAF y enfermedades autoinmunes con o sin SAF, mostraron que el punto de corte ≥30 se comporta con un factor de riesgo independiente de trombosis, triplicando el riesgo de los pacientes con índices más bajos (OR multivariado= 3,14; IC95%: 1,38-7,15)²⁰⁶.

La presencia de anticuerpos anticardiolipina es un factor de riesgo de complicaciones del embarazo, para la madre y el feto. En un estudio los niveles de anticuerpos anti-ADNdc correlacionan con el riesgo de exacerbación del LES y parto prematuro (P=0,003). El aumento del título de los anticuerpos anti-ADNdc y anticardiolipina puede sugerir un aumento de riesgo de pérdida fetal, aunque esta relación no es estadísticamente significativa²⁰⁷. Por estos motivos, en las mujeres diagnosticadas de LES que planifican un embarazo, las GPC europeas y americanas recomiendan la determinación previa de AAF para evaluar el riesgo de aborto, muerte fetal y complicaciones del embarazo, que permita efectuar consejo preconcepcional, monitorización apropiada del embarazo y tratamiento preventivo con heparina asociada a aspirina en las mujeres con SAF^10,208–210.

En el estudio de Sciascia et al. se empleó una muestra representativa de 230 pacientes consecutivos con LES, de edad media 42,7 ± 11,9 años, con una duración media de la enfermedad de 12,2 ± 8.7 años, a los que se realizaron determinaciones de AAF con técnicas ELISA. Las prevalencias de anticoagulante lúpico, anticardiolipina IgG/IgM, anti-β2GPI IgG/IgM, anti-fosfatidilserina/protrombina (aPL/PT) IgG/IgM y antiprotrombina IgG/IgM son del 25%, 56%, 21%, 30% y 30%, respectivamente. La mejor capacidad discriminatoria del SAF y sus manifestaciones de trombosis y abortos de repetición, se obtuvo con la combinación de resultados positivos en los anticuerpos anticoagulante lúpico, anti-β2GPI y anti-fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT). Esta asociación incrementó el riesgo de SAF (OR= 3,73; IC95%: 1,82-5,38), trombosis (OR= 3,75; IC95%: 2,13-6,62) y aborto de repetición (OR= 4,82; IC95%: 2,17-10,72). La triple positividad tuvo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo para el diagnóstico de SAF de 57%, 75%, 63% y 64%, respectivamente, superior a la especificidad que muestra la positividad conjunta de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico (44%), aunque con menor sensibilidad (80%). Para identificar trombosis, la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de la positividad triple fue de 68%, 69%, 52% y 77%, respectivamente, y para el aborto de repetición, de 77%, 61%, 29% y 91%, respectivamente. La triple positividad estuvo fuertemente asociada a trombosis o abortos de repetición (OR= 23,2; IC95%: 2,57-46,2 anticoagulante lúpico, aPS/PT y anti-β2GPI positivos) cuando se compara con positividades dobles (OR= 13,78; IC95%: 2,04-16,33 anticoagulante lúpico y anti-β2GPI positivos; OR= 9,13; IC95%: 2,17-15,62 aPS/PT y anti-β2GPI positivos) o únicas (OR= 7,3; IC95%: 2,21-25,97 anticoagulante lúpico positivo; OR= 5,7; IC95%: 2,12-17,1 aPS/PT; OR= 3,11; IC95%: 1,56-7,8 anti-β2GPI)²¹¹.

Las personas con LES tienen con frecuencia disminución de los niveles de complemento, especialmente disminución de C3, C4 y CH50 y se asocian con actividad de la enfermedad. Los descensos de fracciones del complemento se observan en un 9% de pacientes con LES seguidos durante un periodo medio de 4,25 años por Sullivan et al.²¹². Es poco frecuente detectar niveles bajos de C3 y C4 en otras enfermedades autoinmunes, pero pueden observarse en la AR con vasculitis. La deficiencia de complemento más frecuente en pacientes con LES es la de C4 y, aunque la disminución aislada de los niveles de C4 no indica necesariamente consumo del complemento, se relaciona también con actividad del LES²¹³.

En el estudio descriptivo transversal de Amezcua-Guerra et al., en el que se reclutó a 115 personas con LES y a 26 controles sanos, se observó que los niveles de complemento C3 y C4 fueron más bajos en los pacientes con LES que en los controles (P<0,0001). La actividad del LES medida con el índice SLEDAI-2K correlacionó inversamente con C3 (P=0,004), C4 (P=0,04) y CH50 (P=0,02). Los pacientes con nefritis activa muestran niveles de C3, C4 y CH50 más bajos que los pacientes con LES pero sin nefritis²¹⁴.

Los niveles bajos de C3 persistentes en personas con LES están asociados con enfermedad renal crónica^212,215. Los niveles elevados de anticuerpos anti-C1q, asociados o no al descenso del complemento C3 y C4, se asocian con la glomerulonefritis proliferativa^216–218.

Otros estudios de laboratorio que se deben realizar en personas con LES, tanto en el momento del diagnóstico como durante su seguimiento son hemograma, especialmente para detectar anemia, leucopenia, linfopenia, y/o trombocitopenia, VSG, proteína C reactiva, albúmina, creatinina, sedimento urinario y cociente proteínas/creatinina en orina o proteinuria de 24 horas. El consenso entre expertos establece que en personas con LES inactivo es suficiente su realización a intervalos de 6-12 meses¹⁰.

En personas con LES se puede observar elevación de la PCR. Niveles elevados de PCR pueden distinguir entre infección bacteriana y LES activo, ya que habitualmente la PCR es baja en los brotes de actividad lúpica. Sin embargo, la PCR puede elevarse en la serositis lúpica grave²¹⁹. En los estudios que evalúan conjuntamente la asociación entre diferentes proteínas de fase aguda (C3, C4, CH50, PCR, alfa-1C antitripsina), VSG y la actividad del LES, se observa que las proteínas de fase aguda tienen un comportamiento diferente dependiendo del órgano que muestra la actividad del LES. En el estudio descriptivo transversal de 115 personas con LES y 26 controles sanos realizado por Amezcua-Guerra et al., la PCR está más elevada en los pacientes con LES que en los controles (P=0,005). La actividad del LES medida con el índice SLEDAI-2K correlaciona positivamente con la PCR (P=0,04). Las pacientes con artritis muestran niveles de PCR más elevados que los pacientes sin artritis²¹⁴. Aunque los documentos de consenso y GPC recomiendan su determinación cada 6-12 meses si el LES está inactivo o en cada visita si se sospecha actividad de la enfermedad, el grado de evidencia/nivel de recomendación es 5D¹⁰.

La elevación de la VSG es frecuente en el LES. En un estudio norteamericano de prevalencia, el 56% de las personas con LES muestran elevación de la VSG en algún momento de su evolución³⁴. Las evidencias sobre la utilidad de la VSG en la evaluación y seguimiento de la actividad del LES son escasas y de baja calidad. Las evidencias más recientes basadas en estudios longitudinales sugieren que la VSG puede ser un marcador de actividad del LES pero carece de valor pronóstico. En la Hopkins Lupus Cohort que evalúa factores predictores de brotes de actividad, arteriosclerosis y estado de salud en el LES, los niveles de VSG se asocian con la actividad de la enfermedad, medida a través de índices estandarizados como SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measure) y PGA (Physician Global Assessment), y con la actividad órgano-específica de localización renal, articular, hematológica, el rash y la serositis. Los cambios en los niveles de VSG entre dos visitas correlacionan significativamente con los cambios actuales en el índice PGA y en las escalas visuales analógicas de afectación renal, articular y fatiga. Por el contrario, los cambios en la VSG entre dos visitas no predicen actividad futura del LES. En el subgrupo de pacientes que no tiene anticuerpos anti-ADNdc ni complemento bajo, la VSG se asocia con el índice SLEDAI, PGA y las escalas visuales analógicas de afectación renal y articular. Por tanto, la seriación de la VSG desde el diagnóstico y durante el seguimiento del paciente con LES puede tener cierta utilidad como marcador de actividad de la enfermedad²²⁰. En la cohorte multiétnica norteamericana LUMINA, la elevación de la VSG también se asocia significativamente con la actividad global actual del LES medida con el índice SLAM²²¹. En la cohorte alemana de 120 pacientes caucásicos con LES, la VSG en el momento del diagnóstico no predice cambios futuros del índice SLEDAI de actividad de la enfermedad²²². En los estudios que evalúan conjuntamente la asociación entre diferentes proteínas de fase aguda (C3, C4, CH50, PCR, alfa-1-antitripsina), VSG y la actividad del LES, se observa que la actividad de la enfermedad medida con el índice SLEDAI-2K correlaciona positivamente con la VSG (P=0,01)²¹⁴. Al igual que sucede con la PCR, las GPC de la EULAR recomiendan su realización en el momento del diagnóstico y posteriormente cada 6-12 meses si la enfermedad permanece inactiva o en cada visita si se sospecha actividad del LES, de nuevo con un nivel 5D¹⁰.

La leucopenia y linfopenia graves (<500 células/mm³) se asocian con infecciones en los pacientes con LES (HR= 4,7; IC95%: 1,6-13,7; P=0,005), como muestra un estudio retrospectivo en población china²²³. La anemia grave y la trombocitopenia se asocia con afectación orgánica, progresión del LES y peor pronóstico¹⁰.

La anomalías en el sedimento urinario, el cociente albumina/creatinina en orina y/o la creatinina sérica tienen un importante valor predictivo de la afección renal en el LES^10,224–227.