En
5. Intervenciones farmacológicas

Preguntas a responder:

  • ¿La indicación de tratamiento farmacológico en personas con TDAH, ¿hasta qué punto es eficaz y seguro?

El TDAH es un trastorno clínico que comienza en la infancia y puede continuarse hasta la edad adulta, con la misma intensidad clínica que en la infancia o de forma progresivamente más atenuada. Las opciones de tratamiento incluyen las intervenciones farmacológicas y las psicológicas. Dentro de los tratamientos farmacológicos, se utilizan los estimulantes (metilfenidato y anfetaminas), los no estimulantes (atomoxetina, guanfacina o clonidina) y en algunas ocasiones los antidepresivos. Aunque todavía existe un debate sobre qué tratamiento es el más adecuado109.

El objetivo planteado con esta pregunta es evaluar la eficacia y seguridad del metilfenidato, la lisdexanfetamina, la guanfacina y la atomoxetina. Dado que existen numerosos estudios sobre el tratamiento farmacológico en TDAH, para responder a esta pregunta se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados controlados por placebo (con grupos paralelos) o revisiones sistemáticas de los mismos que incluyeran población adulta o niños, niñas y/o adolescentes.

A continuación se resumen las recomendaciones emitidas por otras guías en cuanto al tratamiento farmacológico del TDAH y, seguidamente, la evidencia encontrada agrupada para cada uno de los fármacos incluidos en el objetivo de esta pregunta de investigación. En total se incluyeron 10 revisiones sistemáticas y 8 ensayos clínicos. En el caso del metilfenidato se incluyeron 3 revisiones y 4 ensayos clínicos; 2 revisiones y 2 ensayos fueron incluidos para la lisdexanfetamina; 2 revisiones y un ensayo clínico para la guanfacina y 3 revisiones y un ensayo clínico en el caso de la atomoxetina.

La guía de la Academia Americana de Pediatría47 dice que en niños y niñas de 4-5 años (preescolar), el tratamiento de elección debe ser la terapia conductual y puede prescribirse metilfenidato si no se logran mejorías significativas y en zonas en las que la terapia conductual no esté disponible se deben valorar los riesgos y beneficios de comenzar a edad temprana o esperar. En edades de 6-18 años se recomienda preferiblemente tratamiento farmacológico (por orden de prioridad: medicación estimulante, la atomoxetina, la guanfacina de liberación prolongada y clonidina) o terapia conductual, preferiblemente las dos combinadas. También recomienda que las dosis se ajusten para lograr el máximo beneficio con los mínimos efectos adversos.

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La guía del NICE11,89 recomienda que los niños y niñas en edad preescolar no reciban tratamiento farmacológico sino que los padres, madres o cuidadores asistan a programas educativos o de entrenamiento. También recomienda esas estrategias como primera elección en niños y niñas en edad escolar y jóvenes, de manera que el tratamiento farmacológico no sea la primera elección salvo para los que tienen afectación moderada y han rechazado el tratamiento no farmacológico y para aquellos que no han obtenido una respuesta al tratamiento psicológico. En niños, niñas y jóvenes con afectación grave, el tratamiento de primera elección sí es el farmacológico y se debe ofrecer también un programa educativo o de entrenamiento a los padres o madres. Si el tratamiento farmacológico es rechazado, se puede probar una intervención psicológica pero advirtiendo que el beneficio esperado es menor. En el caso de estar indicado el tratamiento farmacológico en niños, niñas y adolescentes, se recomienda usar metilfenidato y atomoxetina, y con dosis más altas o con dexanfetamina si no se obtiene buena respuesta. También se recomienda el seguimiento por la posible aparición de efectos adversos. Sólo cuando no se ha obtenido respuesta, se pueden plantear otros fármacos como la clonidina, en cuyo caso se debe hacer un examen cardiovascular y un electrocardiograma. El tratamiento de elección en adultos con TDAH moderado o grave es el tratamiento farmacológico con metilfenidato. Si el metilfenidato no muestra eficacia o no se tolera, se puede probar la atomoxetina o la dexanfetamina estando alertas cuando el individuo puede estar en riesgo de darle un mal uso a los fármacos e indicando atomoxetina en ese caso. Se debe hacer un seguimiento de los posibles efectos adversos. En concreto, cuando el fármaco es la atomoxetina hay que estar alerta a los efectos de agitación, irritabilidad, ideas suicidas o de auto-lesión así como de su toxicidad hepática. Por último en esta guía no se recomienda el uso de antipsicóticos para el tratamiento del TDAH. La dexanfetamina no se comercializa en España.

La Asociación Británica de Psicofarmacología (BAP), indica que a todos los niños y niñas con TDAH grave se les debe dar tratamiento farmacológico, así como considerar este tratamiento para aquellos con TDAH moderado que no han respondido adecuadamente al tratamiento psicológico. El tratamiento de elección es la medicación psicoestimulante. Se puede sustituir por atomoxetina cuando existe riesgo de mal uso de este fármaco por el propio niño/niña o por algún adulto de su entorno. En cuanto a los adultos, la medicación estimulante debe ser el tratamiento de elección, evaluando la respuesta en visitas de seguimiento, y aumentando la dosis hasta lograr el control óptimo de los síntomas; si no se logra respuesta tras un tiempo considerable o no se toleran dosis más altas, debe cambiarse a medicación no estimulante89.

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El ICSI (Institute for clinical System Improvement) recomienda prescribir fármacos aprobados por la FDA en niños y niñas con TDAH incluyendo estimulantes y no estimulantes, así como llevar a cabo una consulta con cardiología en pacientes con anomalías cardiacas conocidas, cardiomiopatía, alteraciones del ritmo cardiaco serias, enfermedad coronaria, u otros problemas cardiacos graves que pudieran poner a los pacientes en un riesgo elevado debido a los efectos simpaticomiméticos de los estimulantes o la atomoxetina. También recomiendan revisar la historia cardiovascular personal y familiar y realizar un examen físico completo antes de comenzar con el tratamiento farmacológico así como que un cardiólogo evalúe al paciente si en el trascurso del tratamiento aparece alguna alteración compatible con enfermedad cardiaca. Y añaden que en algunas ocasiones es necesario un tratamiento multimodal47.

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Metilfenidato / Metilfenidato Hidrocloruro

En niños, niñas y adolescentes:

Una revisión sistemática, con meta-análisis de alta calidad110, evaluó los efectos beneficiosos y dañinos del metilfenidato (MPH) en niños, niñas y adolescentes con TDAH. Esta revisión incluyó ensayos clínicos cuyos participantes hubieran sido diagnosticados del TDAH cumpliendo los criterios del DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) en cualquiera de sus ediciones y que al menos un 75% de ellos tuvieran 18 años de edad o menos, no superando la edad media de 18 años. La intervención de los ensayos clínicos incluidos tenía que ser el MPH con cualquier formulación y cualquier dosis con o sin co-intervenciones (siempre y cuando las mismas se administraran en los dos grupos comparados). Las variables de resultado primarias incluidas fueron: síntomas de TDAH y número de reacciones adversas de gravedad (aquella que ocasionara la muerte o pusiera en serio peligro la vida, requiriera ingreso hospitalario, o resultara en una discapacidad permanente o significante). Las variables de resultado secundarias fueron: reacciones adversas leves (retraso de crecimiento, eventos cardiológicos, gastrointestinales o neurológicos), comportamiento general en el colegio o en su hogar y calidad de vida. Encontraron 185 ensayos que cumplían sus criterios de inclusión (otros 243 estudios no controlados que están siendo analizados para una futura publicación), de los cuales 38 eran ECA con grupo paralelo y 147 con diseño cruzado, y que en suma incluían más de 12.000 participantes.

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Los autores de la revisión clasificaron todos ellos como con alto riesgo de sesgo. Los resultados de sus meta-análisis sugerían que el MPH reduce significativamente los síntomas de TDAH medidos por el profesorado (19 ECA; 1.698 participantes; Diferencia de medias estandarizadas, SMD: -0,77; IC95%: -0,90 a -0,64), también reduce significativamente los síntomas medidos por un sujeto independiente, en su mayoría un clínico (10 ECA; 1.907 participantes; SMD: -0,64; IC95%: -0,89 a -0,39), y por sus padres/madres (21 ECA; 2.187 participantes; SMD: -0,66; IC95%: -0,82 a -0,51) . En cuanto a las reacciones adversas graves no encontraron diferencias significativas entre los sujetos tratados y los no tratados. Los sujetos con MPH sí que tenían más riesgo de tener reacciones adversas no graves (21 ECA; 3.132 participantes; RR: 1,29; IC95%: 1,10 a 1,51). También sugería que se reducían las puntuaciones del comportamiento general (5 ECA; 668 participantes; SMD: -0,87; IC95%: -1,04 a -0,71) y mejoraba la calidad de vida de los participantes (3 ECA; 514 participantes; SMD: 0,61; IC95%: 0,42 a 0,80). Los autores del meta-análisis concluyen que el MPH puede mejorar los síntomas de TDAH medidos por el profesorado, el comportamiento general del niño/niña también medido por el profesorado, y la calidad de vida de los niños, niñas y adolescentes pero la baja calidad de la evidencia hace imposible estar seguros de la magnitud del efecto. También hay evidencia de que el MPH se asocia con un riesgo elevado de reacciones adversas no graves, tales como problemas del sueño o disminución del apetito, pero no hay evidencia de que aumente el riesgo de reacciones adversas graves.
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Se identificó un ensayo clínico multicéntrico cuyos objetivos eran investigar la eficacia y seguridad de tres dosis de dexmetilfenidato de liberación prolongada (10, 20 y 30 mg diarios) comparadas con placebo, obtener una perspectiva única del efecto total del fármaco (por el profesorado, el padre o tutor y el clínico) y estimar la eficacia y la tolerancia de una dosis más baja y otra más alta de la dosis estándar respectivamente. Fue un estudio multicéntrico que incluía 253 niños y niñas, de cinco semanas de duración y llevado a cabo en Estados Unidos. Los participantes fueron aleatoriamente distribuidos en cuatro grupos, uno para cada dosis diaria del fármaco en estudio y otro para el grupo control (placebo). Utilizaron cuatro escalas para medir las diferencias medias entre las puntuaciones obtenidas al comienzo y al final del estudio así como en varios puntos intermedios. La medida de eficacia principal era la diferencia de puntuaciones medidas por la escala CADS-T (Conners’ ADHD=DSM-IV Scales for teacher) evaluada por el profesorado del sujeto. Los resultados mostraron que la mejoría obtenida en los tres grupos de tratamiento con el fármaco (20,7 para la dosis de 30 mg; 16,9 para 20 mg y 18,0 para 10 mg) era significativamente (p<0,001) mayor que la lograda por el placebo (5,7 puntos de mejoría). Además se observó una mejoría significativa en el tiempo de cada grupo frente al placebo durante las 5 semanas de estudio (p<0,001).

ECA
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Las medidas de resultado secundarias fueron la escala CADS-P (Conners’ ADHD=DSM-IV Scales for parent) medida por el padre o tutor, que también mostraba una mejoría significativa en los tres grupos comparados con el grupo control (diferencia progresivamente mayor cuanto mayor era la dosis del fármaco), y las escalas CGI-I (Clinical Global Impressions–Improvement) y CGI-S (Clinical Global Impressions–Severity) medidas por el clínico. Según las CGI-I la tasa de individuos que notaban mejoría grande o muy grande fue del 73,8%, 71,2% y 77,2% para los tres grupos de dosis de menor a mayor, mientras que fue de 22,2% en el grupo control (p<0,001). De la misma manera, las puntuaciones obtenidas con CGI-S fueron mejores en los grupos de tratamiento que en el control (p<0,001). En general, la incidencia de eventos adversos fue mayor en los grupos con MPH de 10, 20 y 30 mg diarios que en el placebo (62,5%, 58,3%, 70,7% y 57,1% respectivamente). Los indicados con más frecuencia eran epigastralgia, reducción del apetito, y cefalea, ocurriendo la mayoría de ellos en el grupo de más dosis. La mayoría fueron eventos adversos leves o moderados. Los psiquiátricos como insomnio o irritabilidad fueron más frecuentes en los de 20 y 30 mg diarios. Cinco participantes abandonaron por eventos adversos, mayoritariamente por reducción de apetito e insomnio. Hubo un evento serio no esperado: rigidez musculoesquelética y alucinaciones táctiles que hicieron que el participante abandonara y que desaparecieron con el abandono de la medicación. También se notaron algunos cambios clínicamente significativos en la presión arterial sistólica, a veces aumentándola y a veces reduciéndola y en cuanto a la frecuencia cardiaca, sólo se vio ligeramente elevada en una pequeña proporción de individuos con MPH (el 0,6% de todos los individuos con el fármaco). Por último, sólo hubo individuos que perdieran al menos un 7% de su peso en los grupos en tratamiento, ninguno en el grupo placebo. En base a estos resultados, los autores del estudio concluyen que las tres dosis del dexmetilfenidato de liberación prolongada fueron significativamente mejores que el placebo en la mejoría de síntomas medidas por las diferentes escalas tanto por el profesorado, como por el padre o tutor como por el clínico. Además, el efecto del tratamiento se observaba a lo largo del tiempo con las tres dosis. Y en cuanto a la seguridad, los eventos adversos detectados en el estudio son los típicos de la medicación de esta clase y los eventos psiquiátricos ocurrieron sobre todo en los niños y niñas con altas dosis111.

ECA
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Castells X, 2013112, cuyo objetivo principal era evaluar la tasa de abandono por cualquier causa en sujetos tratados con MPH (con cualquier formulación) frente a la misma tasa en individuos tratados con placebo, identificaron 14 estudios, 12 de los cuales, con un seguimiento entre 4 y 24 semanas (media = 10 semanas), presentaban datos que permitieron realizar un meta- análisis. El MPH se asociaba con una mayor tasa de abandono, pero esta diferencia no era estadísticamente significativa. Al hacer el análisis de sensibilidad eliminando, uno a uno, todos los estudios del modelo, vieron que un estudio era el causante de la mayor heterogeneidad. Y una vez excluido este estudio del análisis, la tasa de abandono fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo intervención (OR= 1,44; IC95%: 1,14 a 1,82; I2: 0%). La única formulación que causaba mayor tasa de abandono en el grupo intervención que en el grupo control, independientemente del análisis de sensibilidad, fue la OROS –formulación oral de liberación por control osmótico– (OR: 1,61; IC95%: 1,23 a 2,11; I2: 0%). El MPH fue más eficaz que el placebo en la reducción de gravedad de los síntomas de TDAH en todas las formulaciones farmacéuticas (OR: 2,66; IC95%: 2,12 a 3,33; I2: 33%). Pocos estudios presentaban datos sobre la tasa de abandono por falta de eficacia, pero meta-analizándolos encontraron que esta tasa era menor en el grupo intervención que en el grupo placebo (OR: 0,24; IC95%: 0,12 a 0,49; I2: 19%). Por último, la tasa de abandono debida a efectos adversos fue mayor en el grupo intervención que en el grupo control, pero de nuevo, sólo con la formulación OROS, la tasa fue estadísticamente significativamente superior en el grupo intervención que en el grupo control (OR: 4,33; IC95%: 2,47 a 7,57; I2: 19%). Basándose en los resultados, los autores de la RS concluyen que a pesar de la superioridad del MPH frente al placebo en la mejoría de síntomas de TDAH, no mostró una ventaja en cuanto al abandono del tratamiento. Incluso para un tipo de formulación (OROS), la tasa de abandono fue superior en el grupo tratado con MPH por lo que no está claro que el MPH deba recomendarse como un tratamiento de rutina en adultos con TDAH.

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Una RS113 que evaluaba la eficacia del MPH (con cualquier formulación) en adultos, medida mediante la mejoría de síntomas evaluada con cualquier escala, prefiriendo en caso de más de una las evaluadas por un investigador, encontró 19 ECA llevados a cabo en adultos, 18 de los cuales presentaban datos que permitían meta-analizarlos. También tenían como objetivo analizar como influyen ciertas variables como el tipo de formulación, de liberación, la dosis y la duración del tratamiento en la eficacia del fármaco. El MPH mostró una mejoría de síntomas de 0,49 puntos de media estandarizada (IC95%: 0,34 a 0,64; I2: 48%). Las formulaciones que no eran de liberación continua lograban un mayor efecto que las que sí lo son. En los análisis multivariantes, se demostró un efecto beneficioso del MPH frente al placebo de 0,57 a 0,58 de media estandarizada dependiendo de las co-variables por las que ajustaran en el modelo (siendo siempre estadísticamente significativo).

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La dosis se correlacionaba positivamente con el efecto del MPH (DMS=0,12; IC95%: 0,01 a 0,22). Por lo tanto, los autores concluyeron que las formulaciones de liberación no continuada del MPH son eficaces en adultos con TDAH con un efecto moderado. Además, la eficacia está relacionada positivamente con la dosis del fármaco, con lo que si por ejemplo se dan más de 77,4 mg/día, se consigue un efecto moderado.

RS
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Se identificó un ensayo clínico de ocho semanas de duración llevado a cabo en población adulta japonesa con metilfenidato de liberación osmótica con el objetivo de evaluar su seguridad y eficacia en adultos con TDAH114. Los participantes tenían entre 18 y 64 años de edad y un diagnóstico de TDAH antes de los 7 años de edad y en edad adulta. Las escalas utilizadas para medir la mejoría de los síntomas del TDAH fueron la CAARS-O:SV (Conners’ Adult ADHD Rating Scale-Observer: Screening Version), la CAARS-S:SV (Conners’ Adult ADHD Rating Scale-Self report: Screening Version) de autoevaluación, la CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) o CGI- C (Clinical Global Impression – Change) para las que una menor puntuación significa una mejoría en los síntomas. Para la calidad de vida utilizaron el cuestionario Q-LES-Q-SF (Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form), para el que una mayor puntuación implica mejoría. La diferencia entre las puntuaciones medias totales obtenidas en la visita basal y las puntuaciones medias obtenidas en la visita final, con todas las escalas, era significativamente mayor en el grupo intervención que en el grupo control (p<0,001) indicando mayor mejoría de síntomas en el grupo con el tratamiento que en el grupo con el placebo. También se describe que en el análisis por subgrupos, ninguno de los factores estudiados (edad de diagnóstico, tipo de TDAH, comorbilidades psiquiátricas, sexo, entre otros) afectaba al efecto del tratamiento con MPH. No encontraron diferencias significativas en la calidad de vida. En cuanto a la seguridad, la incidencia total de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en el grupo intervención (81,8%) que en el grupo control (53,9%). Los que fueron indicados con más frecuencia (>5%) en el grupo intervención fueron: descenso del apetito, palpitaciones, nasofaríngeas, nauseas, sed, cefalea, pérdida de peso y taquicardia. Hubo dos eventos adversos graves: trastorno psicótico y neumotórax, aunque este último no fue relacionado con el fármaco según los investigadores. La tasa de abandono debida a algún evento adverso fue del 4,2% en el grupo intervención y del 0,7% en el placebo y las respuestas al cuestionario de ideas suicidas fueron muy similares en ambos grupos. Por todo esto, los autores concluyen que el MPH fue eficaz y bien tolerado en adultos y con significación estadística superior al placebo sin que ningún factor como la edad al diagnóstico, el grado de TDAH, etc., afectara a la respuesta del MPH.

ECA
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Otro ensayo clínico aleatorizado y doble ciego de ocho semanas de duración fue llevado a cabo en Alemania con el objetivo de probar si el MPH de liberación prolongada reduce los síntomas principales del TDAH así como otros síntomas psicopatológicos como el trastorno emocional o la dificultad de organización y mejora las actividades diarias de los adultos con TDAH115. En este estudio aleatorizaron 162 participantes con TDAH y más de 18 años de edad a dos grupos. En el grupo intervención, los participantes recibían MPH de liberación prolongada a la dosis más óptima y ajustada por peso corporal (de entre 40 y 120 mg/día). Como resultado primario midieron la puntuación total obtenida en la versión alemana de la escala WRAADDS (Wender – Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale), y encontraron una marcada reducción en la puntuación en el grupo intervención comparado con el grupo control. La puntuación media tras las ocho semanas de tratamiento era de 32,5 (IC95%: 29,7 a 35,3), en el grupo intervención y de 39,2 (IC95%: 36,6 a 41,8), en el grupo con placebo, lo que se traduce en una diferencia media de 6,8 puntos (IC95%: 3,2 a 10,4) y en un tamaño de efecto de 0,54 (p<0,001). El tamaño de efecto mayor se encontró para el subdominio «dificultades de atención» (tamaño de efecto: 0,68; p<0,001). Los otros dos subdominios que junto con este configuran los síntomas primarios del TDAH también estaban marcadamente mejorados: hiperactividad (tamaño de efecto: 0,51; p≤0,05) e impulsividad (tamaño de efecto: 0,46; p<0,05). Encontraron diferencias similares para sus variables de resultado secundarias: puntuación en escala de síntomas ADHD-DC (ADHD Diagnostic Checklist), escala autoevaluada CAARS-S:L (Conners’ Adult Attention Deficit Disorder Scale), y en actividades de la vida diaria (SDS, Sheehan Disability Scale). La tasa de «respondedores» (aquellos que lograban reducir un 30% su puntuación en la escala WRAADS) fue de 50% en el grupo intervención y 18% en el placebo (p<0,001). En cuanto a la escala CGI de impresión global, el 50% del grupo intervención frente al 24,3% del grupo control mostraron mejoría grande o muy grande (p<0,001). Incluso cuando estratificaron por sexos dadas las diferencias de distribución de sexos detectadas entre los grupos, todas las escalas mostraron un resultado favorable hacia el MPH. En cuanto a la seguridad, 55 de los participantes del grupo intervención y 32 de los del grupo control tuvieron al menos algún evento adverso (p<0,05). Hubo algún evento adverso grave pero no considerado en relación con el fármaco, y los eventos adversos más frecuentes fueron disminución del apetito, sequedad de boca y aumento de la sed, según el listado de síntomas de la AMDP (Association for Methodology and Documentation in Psychiatry). Y en cuanto a los signos vitales, sólo se encontraron diferencias significativas para la frecuencia cardiaca que era mayor en el grupo intervención que en el control (4 latidos por minuto más de media, p<0,05).

ECA
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En conclusión, los autores indican que el estudio demuestra que el MPH de liberación prolongada se asocia con una disminución de síntomas de TDAH y de otros síntomas relacionados, que se logran mejorías clínicas estadísticamente significativas, y que se tolera bien con la excepción de algunos pequeños efectos sobre la frecuencia cardiaca haciendo recomendables los controles de estos signos durante el tratamiento.

ECA
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Se encontró un estudio muy similar al anterior, también llevado a cabo en Alemania pero con una duración de 24 semanas, con el objetivo de evaluar si los efectos del tratamiento con MPH de liberación prolongada son robustos y la prevalencia de eventos adversos en administración crónica del fármaco116. En total aleatorizaron 363 sujetos en una proporción 2:1 para grupo intervención y grupo placebo. Llevaron a cabo evaluaciones en la fase de cribado, en la visita basal y en las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 y 24. Su variable de resultado principal era la puntuación total obtenida en la versión alemana de la escala WRAADS (Wender-Reimherr adult attention deficit disorder scale), y su análisis mostró que la diferencia entre la puntuación total obtenida por el grupo intervención era significativamente mayor que la obtenida por el grupo control en todas las mediciones hasta la semana 24, momento en el que incluso los síntomas aumentaban ligeramente en el grupo control y disminuían en el grupo intervención. El tamaño de efecto fue de 0,39. Entre las variables secundarias se encontraba la escala CAARS-DATS (Conners’ Adult ADHD Rating Scale) cuyo análisis mostró una reducción más marcada en el grupo intervención que en el grupo control, siendo la diferencia entre los dos grupos estadísticamente significativa a partir de la semana 8 y hasta la semana 24 (p<0,05). La tasa de «respondedores» (definida igual que en el estudio anterior) fue de 61% en el grupo intervención y 42% en el placebo (p=0,001). En cuanto a la escala CGI de impresión global, el 54,6% del grupo intervención frente al 36,6% del grupo control mostraron mejoría grande o muy grande (p=0,001). La reducción de apetito, boca seca, trastornos del sueño, palpitaciones, sed, alteraciones menstruales, baja libido, y otros síntomas fueron más frecuentes en el grupo intervención mientras que en el grupo control la somnolencia, la menor duración del sueño, y trastornos gástricos fueron indicados con más frecuencia en el grupo control. Los temblores se dieron con más frecuencia en el grupo intervención (7% vs 0%; p≤0,01). En la semana 24 las puntuaciones de efectos adversos medidos por la escala CGI fueron más favorables para el placebo que para el MPH (p=0,002). Por último, en cuanto a los signos vitales, se detectó un aumento de la frecuencia cardiaca en el grupo intervención que fue estadísticamente significativo en las semanas 4, 5, 8 y 18, siendo la máxima diferencia de 5 latidos por minuto (p<0,0001). Por todo esto, los autores concluyen que con el MPH se encontró una mejoría entre leve y media en todos los participantes y que los efectos duraron las 24 semanas. Por otro lado el fármaco es en general bien tolerado, aunque como se encontraron algunas diferencias significativas en la frecuencia cardiaca se recomienda un control constante de los signos vitales durante el tratamiento.

ECA
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Lisdexafentamina

En niños, niñas y adolescentes

Se identificó una revisión sistemática cuyo objetivo era evaluar la eficacia de la lisdexanfetamina (LDX) para el tratamiento de TDAH comparado con placebo así como examinar su tolerancia y aceptabilidad en niños, niñas y adolescentes117. Encontraron 5 ensayos clínicos que cumplían sus criterios de inclusión. Los 5 medían las puntuaciones de TDAH con la misma escala (ADHD-RS-IV: ), presentaban tasas de abandono por cualquier causa y tasas de abandono debido a efectos adversos. Los participantes de los 5 estudios tenían TDAH. Todos los estudios mostraban que las puntuaciones medias obtenidas en las escalas eran mejores en el grupo intervención que en el grupo control. También había mejoría significativa en todos los estudios. Sólo dos estudios medían las alteraciones en signos vitales y en ninguno había diferencias significativas en cuanto a la tensión arterial, sin embargo, en los dos había alteraciones de la frecuencia cardiaca a favor del placebo. Los meta-análisis llevados a cabo mostraron que mejoraba la puntuación media obtenida en la escala de síntomas de TDAH (DMP: -15,20; IC95%: -19,95 a -10,46; con I2=80%) y la de participantes en los que hubo mejoría de sus síntomas, también era significativamente mayor en el grupo intervención (RR: 0,34; IC95%: 0,24 a 0,47; I2=0%). No hubo diferencias significativas en cuanto a los cambios en la tensión arterial pero sí en la frecuencia cardiaca a favor del placebo (DMP: 4,96; IC95%: 2,77 a 7,15; I2=0%). Por último, no hubo diferencias significativas en cuanto a la aceptabilidad (abandono por cualquier causa) y la tolerancia (abandono por efecto adverso). En base a estos resultados, los autores concluyen que la LDX es más eficaz que el placebo en el tratamiento del TDAH y que, aunque la tensión arterial no se vio afectada, la frecuencia cardiaca sí que empeoraba por lo que recomiendan que se utilice con precaución.

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Se identificó un ECA con 7 semanas de seguimiento que evaluaba la calidad de vida en relación con la lisdexanfetamina118. En este ECA había tres grupos paralelos: metilfenidato, lisdexanfetamina y placebo. Los resultados del metilfenidato119 fueron incluidos en la revisión sistemática de (Storebø OJ 2015)110, pero los resultados de la calidad de vida relacionada con el tratamiento con lisdexanfetamina no habían sido incluidos en la revisión sistemática seleccionada para este fármaco117. El estudio incluyó niños, niñas y jóvenes de entre 6 y 17 años con diagnóstico de TDAH, 113 aleatorizados al grupo de lisdexanfetamina y 111 al grupo placebo. Utilizaron dos cuestionarios de calidad de vida: CHIP-CE: PRF (Child Health and Illness Profile-Child Edition: Parent Report Form), para la calidad de vida relacionada con la salud, y WFIRS-P (Weiss Functional Impairment Rating Scale-Parent Report) para medir la capacidad funcional. En 4 de los 5 dominios medidos por la escala CHIP-CE: PRF, las mejorías obtenidas desde el comienzo hasta el final de la intervención fueron superiores en el grupo lisdexanfetamina que en el placebo (p<0,05).

ECA
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En el dominio que previamente había sido identificado como el principal en cuanto a la calidad de vida relacionada con la enfermedad, «funciones», el tamaño del efecto era grande: 1,28 (p<0,001). En los dominios de «funciones» y «riesgos», esta diferencia significativa en la mejoría se hizo presente ya en la semana 4 de seguimiento, mientras que en los otros tres dominios («resistencia», «satisfacción» y «bienestar») las diferencias significativas aparecieron a partir de la semana 7 de seguimiento. Globalmente, la mejora en la puntuación obtenida en la escala WFIRS-P de funcionalidad desde el comienzo del estudio hasta el punto final, fue mejor en el grupo lisdexanfetamina que en el grupo control (tamaño de efecto: 0,924; p<0,001). En este caso, en la mayoría de los dominios las diferencias significativas aparecían a partir de la semana 7 de seguimiento. Los autores del estudio concluyen que una dosis diaria de lisdexanfetemina produce en este estudio mejorías en la calidad de vida relacionada con la enfermedad y en la funcionalidad en comparación con el placebo.

ECA
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En adultos

Se identificó un RS120 cuyo objetivo era evaluar la eficacia de la lisdexanfetamina para el tratamiento de TDAH comparado con placebo en adultos así como examinar su tolerancia y aceptabilidad. Incluyeron todos los estudios controlados por placebo (aleatorizados o no) cuyo objetivo fuera el TDAH en adultos en todo su espectro (TDAH, trastorno de déficit de atención, síndrome hiperquinético y reacción hiperquinética), y que presentaran puntuaciones medias obtenidas por escalas de TDAH, así como tasas de respuesta, función ejecutiva, remisión y abandono. En total encontraron 5 ECA que cumplían sus criterios de inclusión. Las puntuaciones medias obtenidas en las escalas eran significativamente diferentes entre el grupo intervención y el grupo control en los estudios que las medían. Sólo un estudio presentaba datos de remisión, que fue significativamente mejor en el grupo intervención (RR: 2,8; IC95%: 1,58 a 5,03). En cuanto a variables de resultado que eran comunes en varios estudios, los resultados de los metaanálisis mostraron que: el cambio de puntuación media en las escalas de TDAH era significativo (DMP: -0,85; IC95%: -1,07 a -0,64; I2: 0%) así como la puntuación media final (DMP: -1,14; IC95%: -1,41 a -0,88). En cuanto a las tasas de respuesta, también mejoraban significativamente (RR: 1,99; IC95%: 1,50 a 2,63; I2=0%). Por último, la función ejecutiva combinando las dos subescalas usadas, también mejoraba (diferencia de medias: -9,20; IC95%: -14,11 a -4,29; I2=34%). Las tasas de abandono no fueron significativamente diferentes en un grupo y en otro. Por lo tanto, los autores de la revisión concluyeron que la LDX es eficaz en el tratamiento de TDAH adulto y que mejora la función ejecutiva comparado con placebo, además de que la aceptación y la tolerancia son similares.

RS
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En un ECA se analizó la relación entre la utilización de LDX en adultos y la calidad de vida auto-evaluada121. Los resultados primarios de este estudio habían sido publicados previamente122 e incluidos en la revisión seleccionada120. El estudio analizaba los resultados de 154 participantes (79 con lisdexanfetamina y 75 con placebo). Con el objetivo de examinar cómo afecta el tratamiento con LDX a la calidad de vida, utilizaron dos escalas: la AIM-A (Adult ADHD Impact Module), la principal, y la AAQoL (Adult ADHD Quality of Life); esta última no estaba en el protocolo del estudio sino que se introdujo después por lo que no todos los participantes tienen mediciones hechas con ella. De la escala AIM-A se seleccionaron cuatro dominios como los dominios clave: funciones y actividades diarias, interferencia diaria de los síntomas, molestia o preocupación por los síntomas, y relaciones sociales o comunicación. La LDX resultó lograr una mayor mejoría que el placebo en todos los dominios de la escala AIM-A (p≤0,03). El tamaño de efecto de los dominios claves fue de 0,93 para el dominio «funciones y actividades diarias»; 0,62 para el dominio «interferencia diaria de los síntomas»; 0,57 para «molestia o preocupación por los síntomas» y 0,31 para «relaciones sociales o comunicación». La escala AAQoL también demostró que la mejoría obtenida por el grupo LDX era mayor que la obtenida por el placebo en total y en cada uno de los subdominios. El estudio concluye que la calidad de vida mejora significativamente con la LDX en comparación con el placebo según la escala de auto-evaluación AIM-A, y los participantes perciben una mejoría mayor de su calidad de vida con la LDX. Los tamaños de efecto detectados son en su mayoría medios o grandes con la excepción del dominio de «relaciones sociales o comunicación».

ECA
1+

Guanfacina

Si identificó una revisión sistemática, en la que se basan las guías canadienses publicadas en 2015, que fue llevada a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de las distintas medicaciones utilizadas para el TDAH: psicoestimulantes (MPH y anfetaminas), agonistas alpha 2 (clonidina y guanfacina) y atomoxetina (todos con cualquier formulación y dosis), frente al comportamiento oposicionista, los trastornos de conducta y la agresión en jóvenes con TDAH123. Incluyeron revisiones sistemáticas y estudios comparativos, tanto con grupo paralelo como estudios cruzados, que incluyeran como variables de resultado: comportamiento síntomas de TDAH (oposicionista, problemas de conducta o agresiones) medidas con escalas evaluadas por un clínico, padre o profesorado; o efectos adversos y abandonos debidos a efectos adversos. Los participantes de los estudios podían tener TDAH, o trastorno oposicionista desafiante o trastorno de conducta.

RS
1++

Encontraron en total dos revisiones sistemáticas, una de fármacos estimulantes y la otra de atomoxetina y 12 ECA de estimulantes y 8 de alfaagonistas. Describen y meta-analizan los estudios agrupándolos por grupos de fármacos. Entre los estudios que encontraron sobre agonistas aplha-2 (n=8), dos evaluaban el fármaco de este grupo que nos ocupa (la guanfacina). Basándose en la revisión de la literatura, los autores concluyen que hay evidencia de moderada calidad de que la guanfacina tiene un efecto entre pequeño y moderado en el comportamiento oposicionista. En cuanto a los efectos adversos, en los fármacos agonistas alpha-2, los más frecuentes fueron sedación, dolor de cabeza y bajada de tensión arterial o frecuencia cardiaca.

RS
1++

Además, se identificó una revisión sistemática con fecha de publicación anterior pero cuya fecha de búsqueda era más reciente y que, además de las bases de datos en las que buscaban los autores de la revisión de Pringsheim 2015, revisaron EMBASE124. El objetivo de esta revisión fue analizar todos los ensayos clínicos publicados y no publicados sobre la eficacia y seguridad de la guanfacina para el tratamiento de los síntomas de TDAH en niños, niñas y adolescentes. Incluyeron un total de siete ECA (seis publicados y uno sin publicar en ese momento) con 1.752 participantes en total. Todos se juzgaron como de buena o moderada calidad. En cuanto a la eficacia medida por la mejoría global con la escala CGI-I (Clinical Global Impressions– Improvement), la guanfacina era más eficaz que el placebo (OR: 3,18; IC95%: 2,44 a 4,13; I2: 26%). En cuanto a la tolerancia, los eventos adversos de aparición temprana fueron más frecuentes en los participantes con guanfacina (OR: 2,62; IC95%: 1,57 a 4,38; I2: 74%). Entre ellos, los más frecuentes fueron somnolencia (OR: 4,86; IC95%: 2,68 a 8,81), dolor de cabeza (OR: 1,60; IC95%: 1,18 a 2,17) y fatiga (OR: 2,23; IC95%: 1,50 a 3,33) entre otros, todos leves y transitorios. En total hubo 15 niños y niñas que tuvieron eventos adversos serios, tres de ellos asociados al fármaco: dos casos de síncope y un caso de ideas suicidas. La tasa de abandono debida a eventos adversos fue mayor en el grupo intervención (OR: 4,16; IC95%: 1,10 a 15,64). Todos los estudios incluidos evaluaron también la afectación de parámetros cardiovasculares y en este aspecto, la guafancina se toleraba bien. Los autores de la revisión concluyeron que la guanfacina tiene un perfil de riesgo-beneficio favorable. La mayoría de los participantes tuvieron somnolencia, dolor de cabeza y fatiga, pero normalmente eran autolimitados o mejoraban tras al reducción de la dosis.

RS
1+

Se identificó un estudio125 que presentaba los resultados secundarios de un análisis que había sido publicado previamente (Newcorn JH 2013) e incluido en la revisión sistemática de Ruggiero et al. Se trataba de un ECA en el que 340 niños y niñas fueron aleatorizados a una monodosis de guanfacina (de liberación prolongada) por la mañana, por la noche o placebo durante 8 semanas en las que se utilizaba una escala para que los padres o madres evaluaran el comportamiento de los niños/niñas (CPRS-R:S: Conners’ Parent Rating Scale–Revised: Short Form). Así, el resultado principal evaluado era la diferencia de puntuación media obtenida en esta escala desde el principio y durante las distintas visitas de seguimiento. También incluyeron medidas de seguridad como eventos adversos, signos vitales, tests de laboratorio, exámenes físicos y puntuación obtenida en una escala de somnolencia diurna (PDSS, Pediatric Daytime Sleepiness Scale). En total 333 sujetos fueron incluidos en la población de análisis porque habían tomado al menos una dosis de la medicación asignada. El análisis mostró que los sujetos que tomaban guanfacina tenían una mejoría significativa mayor en la escala CPRS-R:S que aquellos que estaban con placebo (p≤0,001), así como en las sub-escalas (índice oposicionista, problemas cognitivos o de inatención, o hiperactividad). El tamaño del efecto de la guanfacina frente a placebo fue de 0,71 administrada por la mañana y de 0,62 administrada por la tarde. En cuanto a los eventos adversos, estos ocurrieron con más frecuencia en los niños y niñas que tomaban guanfacina (81,4%) en algún momento frente a los que tomaban placebo (57,1%). Los eventos adversos más frecuentes fueron: somnolencia, cefalea, sedación, dolor abdominal y fatiga. La mayoría de ellos fueron leves o moderados y un 7,2% de los sujetos con el fármaco abandonaron por los eventos adversos. Los descensos de pulso y presión arterial fueron los esperables según el perfil de seguridad de la guanfacina y no se econtraron correlaciones significativas para la escala PDSS. Los autores del estudio concluyen que la monoterapia con guanfacina ha demostrado ser eficaz en la reducción de síntomas de TDAH en niños y niñas a lo largo del día, independientemente de en qué momento sea administrada.

ECA
1+

Atomoxetina

En niños, niñas y adolescentes

La revisión sistemática de Pringsheim et al.,descrita anteriormente, también tenía entre sus objetivos evaluar la eficacia y seguridad de la atomoxetina. Se basaron en una RS126, que incluía 25 ECA (doble ciego y controlados por placebo) sobre la atomoxetina y el comportamiento oposicionista y desafiante en 3.928 niños, niñas o adolescentes con TDAH. Con ella concluyeron que hay evidencia de alta calidad que apoya que la atomoxetina tiene un pequeño efecto positivo en el comportamiento oposicionista desafiante en jóvenes con TDAH, con o sin las otras comorbilidades relacionadas. En cuanto a los efectos adversos, la interrupción debida a efectos adversos de la atomoxetina también fue poco frecuente y los síntomas asociados más frecuentes fueron gastrointestinales, pérdida de apetito, y fatiga. La variable de resultado primaria que medían fue: diferencia de puntuaciones finales frente a las de base en escalas estándar de eficacia medidas por padres/ madres o, en su defecto, las puntuaciones finales obtenidas; y como variables secundarias, midieron: sintomatología de TDAH, sintomatología de trastorno oposicionista como comorbilidad, funcionalidad y calidad de vida, abandono de la medicación por cualquier causa, así como abandono por falta de eficacia o por intolerancia. Y como variables de resultado de seguridad: tipo de eventos adversos graves, número de participantes con uno o más eventos adversos de urgencia o psiquiátrico, ideas o comportamiento suicida, depresión, agresividad, eventos adversos gastrointestinales o del SNC, insomnio, anorexia, fatiga, y signos vitales incluyendo peso y cambios en los valores QT electrocardiográficos. En cuanto a la variable principal, la diferencia de medias ponderadas favorecía a la atomoxetina (DMP: -0,64; IC95%: -0,71 a -0,56; p<0,0001). También fue significativamente más eficaz que el placebo para los múltiples resultados medidos. Mostró menos ineficacia y menos reducción en la puntuación total de TDAH. La atomoxetina también redujo significativamente los síntomas de trastorno oposicionista (DMP: -0,33; IC95%: -0,43 a -0,24, p<0,0001). La tasa de abandono debida a los eventos adversos fue mayor en el grupo de atomoxetina que en el placebo (RR: 1,89; IC95%: 1,08 a 3,31; p=0,03), pero las tasas fueron bajas (3% frente 1,4%). La atomoxetina también tuvo una mayor tasa de eventos adversos relacionados con el fármaco (RR: 1,27; IC95%: 1,18 a 1,36; p<0,0001). No hubo diferencias significativas para el resto de resultados de seguridad. Sólo dos de los estudios incluidos no habían sido financiados por la industria farmacéutica. Los autores de la revisión concluyen que la atomoxetina obtuvo una eficacia superior comparada con el placebo siendo en general relativamente bien tolerada.

RS
1++

Un ensayo clínico llevado a cabo en España analizó 149 niños, niñas y adolescentes de entre 6 y 15 años de edad nunca antes tratados farmacológicamente que fueron asignados aleatoriamente a un grupo intervención con atomoxetina o a uno control con placebo127. Les siguieron durante doce semanas y sus objetivos fueron, entre otros, evaluar si la atomoxetina supera al placebo en la mejoría de la calidad de vida. Los autores observaron que en el grupo tratado con atomoxetina se observaba una mejoría en la puntuación obtenida en la escala CHIP (Child Health and Ilness profile) usada para medir la calidad de vida relacionada con la enfermedad, mientras que en el grupo placebo no se observaba tal mejoría. Comparado con el grupo control, en dos dominios incluidos en la escala, el de «evitar riesgos» y el de «logros» tanto académicos como de relaciones sociales hubo diferencias significativas en la puntuación obtenida en favor del grupo atomoxetina. En el dominio «evitar riesgos», la puntuación media (media de cuadrados mínimos, error estandar) en grupo intervención fue de 7,89 (1,81) y -0,64 (2,18) en el grupo control (<0,001), correspondiendo a un tamaño de efecto de 0,56 (p<0,01). Y en el dominio «logros» la puntuación media fue de 4,94 (1,31) y 1,55 (1,60) respectivamente, correspondiendo a un tamaño de efecto de 0,29 (p <0,05). En cuanto a los síntomas de TDAH medidos antes y al final del seguimiento, también mejoraban en el grupo intervención (al disminuir la puntuación obtenida en la escala utilizada), mientras que esta mejoría era mínima en el grupo placebo. Tras las doce semanas de seguimiento la diferencia entre la puntuación obtenida por el grupo control y por el grupo intervención fue máxima siendo estadística y clínicamente relevante (diferencia media de 7,91 puntos; DE: 1,59; p<0,001). En cuanto a los eventos adversos, más del 80% de los participantes experimentaron al menos uno (el 84% de los sujetos del grupo intervención y el 86% de los del grupo control). Cuando sólo se analizaban los asignables al tratamiento, la tasa fue superior en el grupo intervención (65% vs 37%). Entre ellos, los más frecuentes fueron: reducción del apetito, dolor de cabeza, dolor abdominal, irritabilidad, vómitos y fatiga. En general fueron de leve o moderada intensidad y ningún individuo abandonó el estudio por eventos adversos. Fruto de este análisis, los autores concluyen que tras 12 semanas de tratamiento con atomoxetina, las puntuaciones en los dominios de calidad de vida más afectados mejoraron significativamente.

ECA
1+

En adultos

Se identificó una revisión sistemática publicada en 2013128 que evaluaba la eficacia y seguridad de la atomoxetina en adultos. La variable de resultado principal que midieron en esta revisión sistemática fue el abandono por cualquier causa, como medida del balance beneficio-riesgo del fármaco. Como resultados secundarios, midieron también la eficacia definida como la diferencia en las puntuaciones obtenidas en la escala al comienzo y al final del estudio, la proporción de participantes que abandonaban por falta de eficacia, los que lo hacían por eventos adversos, y la eficacia en la función neuropsicológica. Encontraron 12 ECA que medían su variable de resultado principal en adultos con TDAH, incluyendo un total de 3.375 participantes. Los resultados fueron que la tasa de abandono fue mayor con la atomoxetina que con el placebo (OR: 1,39; IC95%: 1,17 a 1,64). La atomoxetina fue más eficaz que el placebo reduciendo los síntomas de TDAH tanto medida por el propio individuo (diferencia de medias ponderada, DMP: -0,33; IC95%: -0,43 a -0,23) como por el profesional de la salud (DMP: -0,40; IC95%: -0,48 a -0,32). Por otro lado, la proporción de participantes que abandonaron por falta de eficacia fue baja y menor en el grupo de atomoxetina (OR=0,73; IC95%: 0,53 a 0,99). Sin embargo, la tasa de abandono por eventos adversos fue bastante elevada y claramente mayor en el grupo de atomoxetina (13% frente a 5%; OR: 2,57; IC95%: 1,78 a 3,71). Ninguno de los estudios incluidos estaba completamente libre de sesgos, pero esto se tuvo en cuenta al hacer los análisis de sensibilidad y no se detectó sesgo de publicación. Las conclusiones de la revisión fueron que la tasa de abandono por cualquier causa fue mayor en el grupo tratado con atomoxetina y que el efecto beneficioso obtenido en la reducción de los síntomas fue modesto, por lo que es posible que el beneficio no compensara los efectos adversos llevando a los participantes al abandono, es decir, que el balance beneficio-riesgo fue pobre. Teniendo en cuenta que este estudio es el primero en evaluar la tasa de abandono por cualquier causa en todos los ECA llevados a cabo, los autores no estiman que con más investigación vayan a cambiar los resultados, y concluyen que hay poca evidencia que apoye recomendar la atomoxetina para tratar adultos con TDAH.

RS
1++

Se identificaron unas recomendaciones canadienses sobre la farmacoterapia para el tratamiento del trastorno de comportamiento agresivo y perturbador, en niños y niñas con TDAH, trastorno negativista desafiante o trastornos de conducta129. Elaboraron recomendaciones con metodología GRADE, sin embargo, como están basadas en dos revisiones sistemáticas123,130, se decidió partir directamente de esas revisiones sistemáticas (en concreto la Parte I, que es la que presentaba los resultados de los fármacos de nuestro interés).

Otra revisión sistemática publicada en 2015 (fecha de búsqueda Julio de 2014) se planteó examinar la eficacia de la Lisdexanfetamina en adultos europeos, mediante un modelo de metarregresión, concluyó que basándose en los estudios llevados a cabo en adultos de EEUU y teniendo en cuenta las diferencias de eficacia vistas para otros fármacos cuando se comparan estudios llevados a cabo en las dos zonas geográficas, la LDX tiene un efecto significativo en adultos europeos131. Esa revisión no se usó como base porque sólo incluía estudios llevados a cabo en EEUU y Europa (y en cualquier caso, ninguno de los estudios primarios incluidos es más reciente que las revisiones sistemática seleccionadas).

El GEG inicialmente seleccionó, analizó y utilizó como base de evidencia científica la Revisión Sistemática Cochrane de Epstein et al. 2014132. En mayo de 2016, tras numerosos esfuerzos por obtener una respuesta del grupo de autores de la revisión, esta RRSS fue retirada por el grupo editorial Cochrane133 para lo que contó con la asesoría del grupo de arbitraje sobre financiación de la Cochrane (Cochrane’s Funding Arbitrer) sobre cómo gestionar los conflictos de interés de los autores. Posteriormente uno de los autores expresó su deseo de que su nombre fuera retirado de la revisión. Otro de los autores no ha expresado su posición al respecto y, un tercero expresó su interés en mantener su nombre en la revisión sin que haya podido ofrecer respuestas satisfactorias a las críticas recibidas. En el trabajo publicado por Boesen et al. 2017134 puede consultarse un resumen de las críticas metodológicas, centradas en una aplicación de la metodología GRADE insatisfactoria para valorar la calidad de la evidencia y los conflictos de interés de los autores de varios de los ensayos clínicos incluidos en la revisión, así como en dos de los autores de la revisión de Epstein et al. 2014132.

En resumen, son múltiples los ensayos clínico aleatorizados y controlados que analizan la eficacia y seguridad de los distintos fármacos utilizados para el tratamiento del TDAH, pero como los estudios no incluyen participantes con comorbilidades psiquiátricas o cardiovasculares, se debe tener precaución a la hora de generalizar los resultados a todos los pacientes con TDAH. Por otro lado los estudios primarios tienen duraciones de seguimiento de pocas semanas por lo que algunos efectos esperados como mejoría de calidad de vida, etc., pueden no llegar a ser perceptibles. Por último, la mayoría de los estudios primarios están total o parcialmente financiados por la industria, lo que hace que haya que tomar los resultados con cierta cautela.

Resumen de la evidencia
1++
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En otros contextos internacionales se concluye que en niños y niñas en edad preescolar no se utilice el tratamiento farmacológico. En niños y niñas en edad escolar y adolescentes, sí puede utilizarse el tratamiento farmacológico si el psicológico no ha dado resultados o en aquellos con afectación grave. En adultos el tratamiento de primera línea es el farmacológico en los casos con deterioro moderado o grave11,47,89.
1++ El MPH (con cualquier formulación) parece mejorar la sintomatología y el comportamiento general del niño/niña con TDAH pero la calidad de la evidencia dificulta estimar la magnitud del efecto110.
1+

 

El MPH de liberación prolongada produce una mejoría significativa de síntomas en niños y niñas (6 años a 12 años de edad) con TDAH111.
1++ El MPH se muestra eficaz a corto plazo para el tratamiento del TDAH en adultos, siendo su seguridad cuestionable, dado el elevado número de casos de interrupción del tratamiento por los efectos adversos inducidos en personas adultas112.
1+ El MPH de liberación osmótica (OROS) fue eficaz y bien tolerado en adultos sin que ningún factor como la edad de diagnóstico o el grado de TDAH interaccionen con la eficacia114.
1+ El MPH de liberación prolongada se asocia con la disminución de síntomas de TDAH con buena tolerancia en adultos a excepción de pequeños efectos sobre la frecuencia cardiaca115,116.
1++ La LDX es eficaz y segura en niños y niñas aunque puede producir pequeñas alteraciones de la frecuencia cardiaca117.
1+ La LDX mejora la calidad de vida relacionada con la enfermedad y la funcionalidad de niños y niñas con TDAH118.
1++ La LDX es eficaz en el tratamiento del TDAH en el adulto y mejora la función ejecutiva con tolerancia similar a la del placebo117.
1+ La LDX mejora la calidad de vida de adultos con TDAH121.
1++ La guanfacina tiene un efecto entre pequeño y moderado en el comportamiento oposicionista de jóvenes con TDAH123.
1+ El perfil de riesgo-beneficio de la guanfacina en niños y niñas es favorable. Existen algunos eventos adversos pero normalmente son autolimitados124.
1+ La monoterapia con guanfacina ha demostrado ser eficaz en la reducción de síntomas de TDAH en niños y niñas a lo largo del día independientemente del momento en que se administre125.
1++ La atomoxetina es eficaz y relativamente bien tolerada en niños, niñas y jóvenes123.
1+ Los dominios de calidad de vida más afectados en niños y niñas con TDAH mejoran significativamente con la atomoxetina127.
1++ El efecto beneficioso en la reducción de síntomas obtenido por la atomoxetina es modesto por lo que es posible que el beneficio no compense los efectos adversos llevando a los pacientes adultos al abandono de la medicación. Hay poca evidencia que apoye el uso de la atomoxetina en adultos128.
Recomendaciones
D No se recomienda el tratamiento farmacológico en niños y niñas con TDAH en edad preescolar, antes de 6 años.
Aunque en el contexto español la ficha técnica de los fármacos con indicación para TDAH especifica que no deben utilizarse en menores de 6 años, el grupo elaborador considera que en aquellas situaciones que por la gravedad de los síntomas sea necesario, se debe iniciar con la dosis terapéutica más baja posible, teniendo en cuenta la mayor probabilidad y gravedad de los efectos secundarios en este grupo de población.
En niños y niñas en edad escolar y adolescentes solamente se recomienda el tratamiento farmacológico cuando el psicológico y/o psicopedagógico no ha dado resultados o en aquellos con afectación grave. Los fármacos con indicación para el TDAH en España son metilfenidato (MPH), la lisdexanfetamina (LDX, ∇), la guanfacina (GXR, ∇) y la atomoxetina (ATX).
B En adultos se recomienda como tratamiento de primera línea el farmacológico en los casos moderados a graves, siendo posible la elección de tratamiento psicológico o farmacológico en los casos leves.
Los fármacos que pueden utilizarse en el tratamiento de adultos son el metilfenidato (MPH), la lisdexanfetamina (LDX, ∇), la guanfacina (GXR, ∇) y la atomoxetina (ATX). En España el único fármaco que tiene aprobada su indicación para el TDAH en adultos es la atomoxetina (ATX). Según ficha técnica, tanto el metilfenidato de liberación osmótica (MPH OROS) como la lisdexanfetamina (LDX, ∇) pueden seguir utilizándose en pacientes con TDAH en la infancia que precisan seguir con dicho tratamiento farmacológico al llegar a la edad adulta.
En la utilización de los fármacos para el TDAH se recomiendan los controles antropométricos y de las constantes vitales (tensión arterial y frecuencia cardiaca) para valorar los posibles efectos cardiovasculares del fármaco, así como sus posibles efectos en el crecimiento.
∇: Este medcamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. En la ficha técnica correspondiente se incluye información sobre cómo notificarla.

Preguntas a responder:

  • Interrumpir el tratamiento farmacológico, ¿en qué medida afecta a la persona con TDAH, en los siguientes aspectos?: visitas a urgencias, variaciones de la incidencia de accidentes en bicicleta, conducción, laborales, etc.; alteraciones de las relaciones en el entorno laboral, académico; complicaciones legales.

La adherencia al tratamiento farmacológico de un paciente, definida como «paciente que toma el fármaco y en el momento pautado»135 es uno de los principales retos a los que se enfrentan los especialistas. En la literatura se encuentran estudios dirigidos a evaluar la adherencia al tratamiento, los motivos y las consecuencias de la interrupción136, pero no están claras las consecuencias de los distintos grados de adherencia a la medicación para el TDAH y hacen falta más estudios para documentar la magnitud del problema de la falta de adherencia137. Por otro lado, en ocasiones se recomienda que los clínicos pauten un periodo de descanso sin medicación cuando, por ejemplo, se ve afectado el crecimiento de los niños y niñas en tratamiento con fármacos estimulantes138. Sin embargo otras guías afirman que la evidencia de que estos descansos vacacionales ayudan a controlar los efectos adversos es muy limitada y por lo tanto no recomiendan los periodos de descanso139.

Se identificó una revisión sistemática que evaluaba las consecuencias del cese temporal de medicación pautado por el clínico como «descanso vacacional» de la medicación y 5 estudios que medían las consecuencias de la falta de adherencia o el abandono de la medicación: un ensayo clínico con «abandono aleatorizado», dos análisis post-hoc de las poblaciones que habían formado parte de un estudio longitudinal y un ECA respectivamente, y dos estudios retrospectivos que extraían datos de bases de datos o registros nacionales.

Evidencia sobre la interrupción o el abandono definitivo por cualquier causa, no pautado:

Se encontró un ensayo clínico141 sobre la lisdexanfetamina que tenía dos fases: una fase de optimización de la dosis sin aleatorizar ni enmascarar en la que a todos los sujetos se les trataba con su dosis más óptima del fármaco (26 semanas) y una fase de «abandono aleatorizado» a partir de la cual a los sujetos se les aleatorizaba o bien al grupo que continuaría con el tratamiento o al grupo que pasaría a placebo (6 semanas más). La segunda fase del ensayo fue doble ciego. En total 276 niños, niñas y adolescentes formaron parte de la primera fase y 157 formaron parte de la fase experimental (de «abandono aleatorizado») siendo 78 los que continuaron recibiendo lisdexanfetamina y 79 los que interrumpieron el tratamiento con lisdexanfetamina y comenzaron con placebo. Comparando los que fueron aleatorizados al grupo lisdexanfetamina con los asignados al grupo placebo, hubo menos tasa de fracaso terapéutico (un aumento de al menos un 50% en la puntuación de la escala ADHD-RS-IV y un aumento de al menos dos puntos en la escala CGI-S) en el primero que en el segundo (diferencia: 51,7%, IC95%: 38,5% a 65%; p<0,001) y esta tasa fue significativamente menor en el grupo que continuó con lisdexanfetamina independientemente de la edad, sexo o región de origen. En la mayoría de los sujetos del grupo placebo cuyo tratamiento fracasó, esto ocurrió antes de la segunda semana de seguimiento. El tiempo que pasó hasta que el tratamiento fracasó fue significativamente distinto entre ambos grupos (p<0,001). Cuando midieron las puntuaciones totales obtenidas en la escala ADHD-RS el incremento de puntuación desde el comienzo de la fase de aleatorización hasta el final fue de 1,9 (DE: 6,97) en el grupo con lisdexanfetamina y de 14,5 (DE: 9,95) en el grupo placebo (p<0,001). En cuanto a la seguridad, durante la fase de aleatorización, al menos el 10% de los participantes de ambos grupos no tuvieron eventos adversos. Todos los eventos adversos fueron entre leves y moderados. Ninguno tratado con lisdexanfetamina abandonó por evento adverso y sólo uno lo hizo en el grupo placebo, relatando «falta de descanso» y aumento de los síntomas de TDAH como motivo de abandono. La tasa de fracaso (o el porcentaje de recaída) fue menor en el grupo que continúo con el tratamiento, y la recaída fue rápida y ocurrió en la mayoría de los sujetos del grupo placebo. Por todo esto, los autores concluyen que estos resultados demuestran la necesidad de mantener la adherencia al tratamiento con lisdexanfetamina.

ECA
1+

Se identificó un estudio observacional retrospectivo llevado a cabo en Alemania que hacía una descripción comparativa de la utilización de servicios de salud y los costes de los tratamientos de niños, niñas y adolescentes con reciente diagnóstico de TDAH142. La población del estudio se extrajo de la base de datos del segundo seguro de salud más grande de Alemania, y consistía en todas aquellas personas de entre 7 y 16 años con al menos un diagnóstico de TDAH (ICD-10) realizado en 2007 (y que no tuvieran el mismo código diagnóstico en 2006, para que fueran de reciente diagnóstico). La intervención evaluada fue, en principio, o el metilfenidato o la atomoxetina pues eran los fármacos aprobados en Alemania para el tratamiento del TDAH, sin embargo como finalmente el 99% de los individuos habían recibido metilfenidato, decidieron limitar el estudio a este fármaco. Aquellos que hubieran tenido al menos una prescripción del fármaco cada 3 meses durante los 12 meses de seguimiento se incluyeron en el grupo «tratamiento continuo», aquellos que habían tenido al menos una prescripción pero después habían interrumpido se incluyeron en el grupo «tratamiento discontinuado», y por último, aquellos a los que no se había prescrito ningún fármaco específico para TDAH fueron incluidos en el grupo «no tratamiento farmacológico». En cuanto a la medición de la utilización de recursos, los desenlaces estudiados fueron: número de consultas externas con el médico de atención primaria (MAP), el especialista y otros especialistas; número de ingresos hospitalarios; días de ingreso; número de prescripciones farmacológicas y número de prescripciones de terapia ocupacional. Para los costes derivados del tratamiento, se describieron los tipos de coste por separado para identificar cuáles tenían más peso, y se calculó el coste total sumando todos los costes. El grupo de «no tratamiento farmacológico» era significativamente más joven, con mayor tasa de mujeres, había incurrido en menos costes los 12 meses previos al primer diagnóstico y tenían un menor índice de comorbilidades que los otros dos grupos. En cuanto a la utilización de recursos sanitarios: los ingresos hospitalarios y la duración de los mismos, así como las consultas con el MAP fueron similares en los tres grupos. Sin embargo, el número de consultas externas y el número de consultas con otros especialistas distintos del psiquiatra fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento continuo que en los otros dos grupos (p≤0,05). La media de consultas externas (DE) fue 20,3 (10,8) en grupo con tratamiento continuo; 16,1 (11,9) en grupo con tratamiento discontinuo; y 13,9 (11,5) en el grupo sin tratamiento farmacológico. Y la media (DE) de consultas con otros especialistas distintos del psiquiatra fue 12,7 (8,3), 8,9 (7,7) y 7,2 (7,3) respectivamente. El número de prescripciones farmacológicas también fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento continuo que en los otros dos grupos (p≤ 0,05), siendo la media (DE) de 22,1(9,4), 11,6 (6,9), y 5,0 (6,1) en cada grupo respectivamente.

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En relación a los costes, no había diferencias significativas excepto para los costes de farmacia (€) que fueron superiores en el grupo de tratamiento continuo que en el grupo de tratamiento discontinuo (media (DE), 549 (805) vs 495 (2.382)). El mayor coste fue ocasionado por la terapia ocupacional en todos los grupos siendo significativamente (p≤0,05) menor en ambos grupos de tratamiento (media (DE): 2.288 (4.269) en tratamiento continuo y 2.132 (4.367)) que en el grupo sin tratamiento (media, DE: 3.314, 5.440). Por último, cuando comparaban los costes medios anuales que habían tenido los individuos antes del primer diagnóstico con los costes tras el diagnóstico, el mayor aumento de costes asociados se dio en el grupo que no tenía tratamiento (pasando de 3.071 euros anuales a 4.548 euros). Y el análisis mostró que el ahorro medio de costes totales fue significativo comparando el grupo con tratamiento continuo frente al grupo con tratamiento discontinuo (ahorro medio de 187,2 €, p<0,01) y fue incluso mayor cuando comparaban no tratamiento vs tratamiento continuo (ahorro medio de 739,2 €, p≤0,5). El grupo de participantes sin tratamiento farmacológico fue el que ocasionó mayor coste, probablemente debido al alto coste asociado con las terapias ocupacionales. Los autores concluyen que el análisis revela beneficios potenciales del tratamiento de manera continuada reflejándose en ahorros pequeños pero significativos en los costes asociados y sugiere que una estrategia basada solamente en aumentar la tasa de afectados tratados farmacológicamente sin atender a su adherencia al tratamiento es poco probable que reduzca los costes.

2+

Un análisis post-hoc de un estudio longitudinal se llevó a cabo para explorar variables predictivas de no adherencia y evaluar el impacto de la falta de adherencia al tratamiento de TDAH en la gravedad de los síntomas clínicos y la calidad de vida durante 12 meses143. La cohorte estaba formada por niños, niñas y adolescentes de centro Europa y Asia del este y la dividieron en dos grupos en función al grado de adherencia: no adherencia (si en al menos una de las visitas de seguimiento el clínico lo clasificó como tratamiento farmacológico nunca u ocasionalmente en la última semana) o «adherencia» (si el clínico consideró que siempre o casi siempre había tomado el fármaco para el TDAH en todas las visitas de seguimiento). Además, en las visitas de seguimiento, se midieron síntomas de TDAH mediante escalas evaluadas por el clínico (CGI y CSI4) y calidad de vida (escala CHIP-CE). Para el análisis, como medidas de resultado se usó: la respuesta (disminución de al menos un punto en las escalas de gravedad de síntomas), y cambios en la calidad de vida.

2+

Y encontraron que los sujetos del grupo «adherencia» tenían más probabilidades de tener respuesta al tratamiento: OR: 1,56 (IC95%: 1,14 a 2,02; p=0,004). Además, la reducción de puntuación en la escala de los síntomas fue significativa: -0,35 (IC95%: -0,51 a -0,20; p< 0,001) con la escala CGI y -2,98 (IC95%: -4,79 a -1,17; p< 0,001). Sin embargo no hubo diferencias significativas para la calidad de vida, aunque en todos los aspectos evaluados la tendencia era de mejoría para los que tenían «adherencia». Por todo esto, los autores concluyen que el estudio demuestra el efecto negativo que tiene la falta de adherencia a la medicación para alcanzar repuesta al tratamiento y mejoría de síntomas en niños/niñas recientemente diagnosticados. Sin embargo, no demuestra una asociación significativa con la calidad de vida aunque los resultados sí muestran la tendencia esperada.

2+

Un estudio retrospectivo que cruzó la base de datos de Medicaid con l base de datos escolar del distrito de Philadelphia, analizó los registros de 3.543 niños y niñas diagnosticados de TDAH en edad escolar con el fin de evaluar si la adherencia a la medicación estimulante se asociaba con mejoras académicas144. Calcularon para cada participante qué porcentaje de días de cada periodo «académicamente calificable» habían mantenido la medicación, y en función de este ratio, dividieron la población en aquellos con adherencia (ratio≥70%) y aquellos sin adherencia (ratio<70%). Comparando las calificaciones medias totales obtenidas en los periodos de «adherencia» (media: 2,18; DE: 0,71) con las obtenidas en los periodos de «no adherencia» (media: 1,99; DE: 0,75), encontraron mayor puntuación en las primeras (p≤0,001). En cuanto a la mejoría por estudiante, la calificación mejoraba 0,1 puntos en los periodos de adherencia con respecto a los de no adherencia (p≤0,001). Por esto, los autores concluyeron que la adherencia a la medicación estimulante se asocia con calificaciones más altas en niños y niñas con TDAH. Esta mejoría es más pronunciada en estudiantes con trastorno de comportamiento como comorbilidad y en aquellos que no hubieran recibido medicación estimulante durante los 3 meses previos al primer periodo calificable de seguimiento. A pesar de las diferencias estadísticamente significativas no está clara la significancia académica ya que la diferencia en puntuación media fue pequeña siendo (de 0,1-0,2 puntos).

2+

Anteriormente, un estudio retrospectivo utilizó los datos recogidos durante el estudio MTA con el objeto de evaluar la discrepancia o concordancia entre la adherencia que indican los padres o madres y la adherencia fisiológica, comparando los informes relatados por los padres o madres con mediciones realizadas en saliva145. También quisieron examinar hasta qué punto las mediciones de adherencia de una y otra manera predicen los resultados del tratamiento del TDAH. El estudio MTA había incluido 579 niños y niñas de 7 a 9 años diagnosticados de TDAH que estaban siendo tratados solamente con tratamiento farmacológico (MPH de liberación inmediata), con tratamiento conductual, con los dos combinados o con tratamiento comunitario. Para el presente análisis se centraron en los 289 sujetos con tratamiento únicamente farmacológico y con tratamiento combinado para los que se recogieron las muestras de saliva. Los individuos se clasificaban como «cumplidores», según los padres/madres, si en al menos el 80% de las visitas los padres o madres habían descrito una adherencia de al menos el 50%. Para que los sujetos se clasificaran de «fisiológicamente cumplidores» al menos el 50% de las muestras tenían una cantidad detectable de MPH. Como resultado, mientras que según los padres/madres sólo el 3,1% de los niños/niñas no habían tenido adherencia, según la detección fisiológica, el 24,8% no habían sido cumplidores. Es más, mientras que casi un 90% de los niños/niñas habían sido «perfectos cumplidores» (adherencia 100%) según los padres/madres, sólo el 53,5% de ellos habían tenido todas sus muestras de saliva con resultado positivo. En cuanto a los síntomas medidos por el profesorado y padres/madres mediante la escala SNAP, se vio que los síntomas disminuían con el tiempo y que los sujetos del grupo fisiológicamente cumplidores lograron mayor mejoría en el tiempo. El efecto principal de la buena adherencia era significativamente distinto en el grupo de solo tratamiento farmacológico respecto al de tratamiento combinado pero la mejoría en el tiempo no era significativamente distinta en ambos grupos en relación a la adherencia. La mejoría fue especialmente evidente en el grupo de tratamiento exclusivamente farmacológico con buena adherencia donde la puntuación media obtenida en la escala pasó de 2,05 (DE=0,42) a 0,88 (DE=0,52). Los autores del estudio concluyen que, aunque los test salivales tienen sus limitaciones dada la incertidumbre de la duración del fármaco en saliva y que la población de estudio tomaba MPH de liberación inmediata que en la mayoría de los casos ya se sustituye por MPH de acción prolongada (lo que podría cambiar sustancialmente las tasas de adherencia), los resultados sugieren que los clínicos deberían evaluar la adherencia a la medicación en aquellas personas con respuesta pobre antes de modificar la dosis. También sugieren que la adherencia o no adherencia puede ser más relevante en enfermos que están con tratamiento farmacológico exclusivo que en los que tienen también terapia conductual.

2+

En la revisión de la literatura, fundamentalmente se identificaron artículos que describían los patrones de uso, la prevalencia de la prescripción de tratamiento farmacológico, la adherencia o la tasa de abandono del tratamiento farmacológico112,146-149, artículos que evaluaban qué factores influyen en la adherencia al tratamiento150-153 y más en concreto, qué factores influyen en las decisiones de los padres o madres sobre la continuidad o interrupción del tratamiento farmacológico de sus hijos/hijas154,155 cómo influyen las decisiones de los padres o madres en la adherencia al tratamiento de sus hijos/hijas156 y en qué circunstancias toman los padres o madres unas decisiones u otras157, también cómo influyen las percepciones y aptitudes de padres/madres e hijos/hijas158, así como cómo influyen los propios adolescentes en la toma de decisiones sobre su tratamiento farmacológico para el TDAH159. Sin embargo, aunque es tan abundante la evidencia sobre qué porcentaje de individuos abandona y cuáles son los principales motivos de este abandono, es muy escasa la evidencia sobre el impacto que tiene la interrupción o el abandono de la medicación en los síntomas del TDAH, los efectos secundarios, etc.

Son pocos los estudios que evalúan el impacto que tiene la falta de adherencia a la medicación para el TDAH en el empeoramiento de los síntomas, el uso de recursos sanitarios, los efectos secundarios o el rendimiento escolar. Además, los estudios que hay tienen metodologías diversas y diferentes formas de medir y definir los grados de adherencia. En ocasiones la adherencia se mide revisando las bases de datos para detectar la continuidad de las prescripciones médicas o farmacéuticas de la medicación, en otras ocasiones la adherencia la describen los propios escolares o sus padres/madres y sólo en una ocasión la medición fue fisiológica. En ocasiones se define con un mínimo de días de medicación y en otras con un mínimo de prescripciones o de pastillas. Además algunos estudios son más estrictos que otros a la hora de marcar el punto de corte que diferencia a los «cumplidores» de los «no cumplidores». Por lo tanto las conclusiones que se pueden sacar al respecto son limitadas.

Resumen de la evidencia
1++ Con la interrupción pautada de los tratamientos farmacológicos / con el descanso vacacional de medicación las curvas de crecimiento de los niños y niñas recuperan su normalidad11,89.
2++ Hay evidencia que sugiere un posible efecto positivo en el desarrollo antropométrico de los niños y niñas cuanto mayores sean los periodos de descanso de la medicación. Y los periodos de descanso cortos pueden reducir los problemas de sueño y mejorar el apetito. No está claro si los síntomas de TDAH se intensifican o no durante los periodos de descanso140.
1+
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Los niños, niñas y adolescentes que permanecen en tratamiento farmacológico continuo tienen menor tasa de recaída que los que abandonan el tratamiento. Los individuos con mejor adherencia (fisiológicamente medida) logran mayores mejorías. No se demuestra una asociación significativa con la calidad de vida141-143.
2+ Parece que la adherencia al tratamiento farmacológico produce pequeños pero significativos beneficios económicos en cuanto al uso de recursos sanitarios y que una estrategia basada solamente en aumentar la tasa de individuos tratados sin preocuparse por su cumplimiento es poco probable que reduzca los costes sanitarios144.
2+ La adherencia a la medicación parece estar asociada con resultados académicos mejores aunque no parece una mejoría académicamente significativa145.
Recomendaciones
D Se recomienda no interrumpir el tratamiento farmacológico de niños, niñas y adolescentes para evitar las recaídas, lograr una mayor mejoría de los síntomas y una posible mejoría en los resultados académicos.
Conviene plantearse la opción de pautar un descanso del fármaco durante las vacaciones escolares si el desarrollo antropométrico de los niños, niñas o adolescentes se ve afectado por el tratamiento farmacológico.
Se recomienda utilizar estrategias de mejora de adherencia al tratamiento, dirigidas tanto al menor como a la familia.

Bibliografía  5. Intervenciones farmacológicas

11. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Attention deficit hyperactivity disorder. Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults. Great Britain: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrist; 2009.

47. American Academy of Pediatrics. ADHD: Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics. 2011;128(5).

89. National Institute for Health and Clinical Excellence. Attention deficit hyperactivity disorder. Attention deficit hyperactivity disorder. Evidence Update 45. July 2013. A summary of selected new evidence relevant to NICE clinical guideline 72 ‘Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults’ (2009)2013.

109. Catala-Lopez F, Hutton B, Nunez-Beltran A, Mayhew AD, Page MJ, Ridao M, et al. The pharmacological and non-pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: protocol for a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Syst Rev. 2015;4:19.

110. Storebo OJ, Ramstad E, Krogh HB, Nilausen TD, Skoog M, Holmskov M, et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev. 2015(11):Cd009885.

111. Childress AC, Spencer T, Lopez F, Gerstner O, Thulasiraman A, Muniz R, et al. Efficacy and safety of dexmethylphenidate extended-release capsules administered once daily to children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2009;19(4):351-61.

112. Castells X, Cunill R, Capella D. Treatment discontinuation with methylphenidate in adults with attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(3):347-56.

113. Castells X, Ramos-Quiroga JA, Rigau D, Bosch R, Nogueira M, Vidal X, et al. Efficacy of methylphenidate for adults with attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-regression analysis. CNS Drugs. 2011;25(2):157-69.

114. Takahashi N, Koh T, Tominaga Y, Saito Y, Kashimoto Y, Matsumura T. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of osmotic-controlled release oral delivery system methylphenidate HCl in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder in Japan. The World Journal of Biological Psychiatry. 2014;15(6):488-98.

115. Retz W, Rösler M, Ose C, Scherag A, Alm B, Philipsen A, et al. Multiscale assessment of treatment efficacy in adults with ADHD: A randomized placebo-controlled, multi-centre study with extended-release methylphenidate. The World Journal of Biological Psychiatry. 2012;13(1):48-59.

116. Rosler M, Fischer R, Ammer R, Ose C, Retz W. A randomised, placebo-controlled, 24-week, study of low-dose extended-release methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2009; 259(2):120-9.

117. Maneeton B, Maneeton N, Likhitsathian S, Suttajit S, Narkpongphun A, Srisurapanont M, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of lisdexamfetamine in child and adolescent ADHD: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1927-36.

118. Banaschewski T, Soutullo C, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Hodgkins P, et al. Health-related quality of life and functional outcomes from a randomized, controlled study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs. 2013;27(10):829-40.

119. Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Soutullo C, Johnson M, Zuddas A, et al. European, randomized, phase 3 study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. European Neuropsychopharmacology. 2013;23 (10):1208-18.

120. Maneeton N, Maneeton B, Suttajit S, Reungyos J, Srisurapanont M, Martin SD. Exploratory meta-analysis on lisdexamfetamine versus placebo in adult ADHD. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1685-93.

121. Adler LA, Dirks B, Deas P, Raychaudhuri A, Dauphin M, Saylor K, et al. Self-Reported quality of life in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and executive function impairment treated with lisdexamfetamine dimesylate: A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled, parallel-group study. BMC psychiatry. 2013;13.

122. Adler LA, Dirks B, Deas PF, Raychaudhuri A, Dauphin MR, Lasser RA, et al. Lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder who report clinically significant impairment in executive function: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Clinical Psychiatry. 2013;74(7):694-702.

123. Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D, Gorman DA. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in Children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: A systematic review and meta-analysis. Part 1: Psychostimulants, alpha-2 agonists, and atomoxetine. Canadian Journal of Psychiatry. 2015;60(2):42-51.

124. Ruggiero S, Clavenna A, Reale L, Capuano A, Rossi F, Bonati M. Guanfacine for attention deficit and hyperactivity disorder in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(10):1578-90.

125. Young J, Rugino T, Dammerman R, Lyne A, Newcorn JH. Efficacy of guanfacine extended release assessed during the morning, afternoon, and evening using a modified Conners’ Parent Rating Scale-revised: Short Form. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2014;24(8):435-41.

126. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(2):174-87.

127. Escobar R, Montoya A, Polavieja P, Cardo E, Artigas J, Hervas A, et al. Evaluation of patients’ and parents’ quality of life in a randomized placebo-controlled atomoxetine study in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(3):253-63.

128. Cunill R, Castells X, Tobias A, Capella D. Atomoxetine for attention deficit hyperactivity disorder in the adulthood: a meta-analysis and meta-regression. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(9):961-9.

129. Gorman DA, Gardner DM, Murphy AL, Feldman M, Belanger SA, Steele MM, et al. Canadian guidelines on pharmacotherapy for disruptive and aggressive behaviour in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional d efiant disorder, or conduct disorder. Can J Psychiatry. 2015;60(2):62-76.

130. Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D, Gorman DA. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: a systematic review and meta-analysis. Part 2: antipsychotics and traditional mood stabilizers. Canadian journal of psychiatry Revue canadienne de psychiatrie. 2015;60(2):52-61.

131. Fridman M, Hodgkins PS, Kahle JS, Erder MH. Predicted effect size of lisdexamfetamine treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in European adults: Estimates based on indirect analysis using a systematic review and meta-regression analysis. Eur Psychiatry. 2015;30(4):521-7.

132. Epstein T, Patsopoulos NA, Weiser M. Immediate-release methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD005041.

133. Epstein T, Patsopoulos NA, Weiser M. WITHDRAWN: Immediate-release methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016(5):Cd005041.

134. Boesen K, Saiz LC, Erviti J, Storebo OJ, Gluud C, Gotzsche PC, et al. The Cochrane Collaboration withdraws a review on methylphenidate for adults with attention deficit hyperactivity disorder. Evidence-based medicine. 2017;22(4):143-7.

135. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005;353(5):487-97.

136. Caisley H, Muller U. Adherence to medication in adults with attention deficit hyperactivity disorder and pro re nata dosing of psychostimulants: a systematic review. Eur Psychiatry. 2012;27(5):343-9.

137. Adler LD, Nierenberg AA. Review of medication adherence in children and adults with ADHD. Postgrad Med. 2010;122(1):184-91.

138. Van de Loo-Neus GH, Rommelse N, Buitelaar JK. To stop or not to stop? How long should medication treatment of attention-deficit hyperactivity disorder be extended? Eur Neuropsychopharmacol. 2011;21(8):584-99.

139. Graham J, Banaschewski T, Buitelaar J, Coghill D, Danckaerts M, Dittmann RW, et al. European guidelines on managing adverse effects of medication for ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011;20(1):17-37.

140. Ibrahim K, Donyai P. Drug Holidays From ADHD Medication: International Experience Over the Past Four Decades. J Atten Disord. 2015;19(7):551-68.

141. Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Anderson CS, et al. Maintenance of efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: Randomized-withdrawal study design. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2014;53(6):647-57.

142. Braun S, Russo L, Zeidler J, Linder R, Hodgkins P. Descriptive comparison of drug treatmentpersistent, -non persistent, and non drug treatment patients with newly diagnosed attention deficit/hyperactivity disorder in Germany. Clin Ther. 013;35(5):673-85.

143. Hong J, Novick D, Treuer T, Montgomery W, Haynes VS, Wu S, et al. Predictors and consequences of adherence to the treatment of pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder in Central Europe and East Asia. Patient Preference and Adherence. 2013;7:987-95.

144. Marcus SC, Durkin M. Stimulant adherence and academic performance in urban youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(5): 480-9.

145. Pappadopulos E, Jensen PS, Chait AR, Arnold LE, Swanson JM, Greenhill LL, et al. Medication adherence in the MTA: saliva methylphenidate samples versus parent report and mediating effect of concomitant behavioral treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(5):501-10.

146. Zetterqvist J, Asherson P, Halldner L, Langstrom N, Larsson H. Stimulant and non-stimulant attention deficit/hyperactivity disorder drug use: total population study of trends and discontinuation patterns 2006-2009. Acta Psychiatr Scand. 2013;128(1):70-7.

147. Christensen L, Sasane R, Hodgkins P, Harley C, Tetali S. Pharmacological treatment patterns among patients with attention-deficit/hyperactivity disorder: retrospective claims-based analysis of a managed care population. Curr Med Res Opin. 2010;26(4):977-89.

148. Wong IC, Asherson P, Bilbow A, Clifford S, Coghill D, DeSoysa R, et al. Cessation of attention deficit hyperactivity disorder drugs in the young (CADDY)--a pharmacoepidemiological and qualitative study. Health Technol Assess. 2009;13(50):iii-xi, 1.

149. McCarthy S, Asherson P, Coghill D, Hollis C, Murray M, Potts L, et al. Attention-deficit hyperactivity disorder: treatment discontinuation in adolescents and young adults. Br J Psychiatry. 2009;194(3):273-7.

150. O’Callaghan P. Adherence to stimulants in adult ADHD. Atten Defic Hyperact Disord. 2014;6(2):111-20.

151. Chen CY, Yeh HH, Chen KH, Chang IS, Wu EC, Lin KM. Differential effects of predictors on methylphenidate initiation and discontinuation among young people with newly diagnosed attention-deficit/ hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2011;21(3):265-73.

152. Chacko A, Newcorn JH, Feirsen N, Uderman JZ. Improving medication adherence in chronic pediatric health conditions: a focus on ADHD in youth. Curr Pharm Des. 2010;16(22):2416-23.

153. Atzori P, Usala T, Carucci S, Danjou F, Zuddas A. Predictive factors for persistent use and compliance of immediate-release methylphenidate: A 36-month naturalistic study. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2009;19(6):673-81.

154. Coletti DJ, Pappadopulos E, Katsiotas NJ, Berest A, Jensen PS, Kafantaris V. Parent perspectives on the decision to initiate medication treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012;22(3):226-37.

155. dosReis S, Mychailyszyn MP, Evans-Lacko SE, Beltran A, Riley AW, Myers MA. The meaning of attention-deficit/hyperactivity disorder medication and parentsGÇÖ initiation and continuity of treatment for their child. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2009;19(4):377-83.

156. Cormier E. How parents make decisions to use medication to treat their child’s ADHD: a grounded theory study. J Am Psychiatr Nurses Assoc. 2012;18(6):345-56.

157. Brinkman WB, Sherman SN, Zmitrovich AR, Visscher MO, Crosby LE, Phelan KJ, et al. Parental angst making and revisiting decisions about treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics. 2009;124(2):580-9.

158. Herbert SD, Harvey EA, Roberts JL, Wichowski K, Lugo-Candelas CI. A randomized controlled trial of a parent training and emotion socialization program for families of hyperactive preschool-aged children 7. Behavior Therapy. 2013;44(2):302-16.

159. Brinkman WB, Sherman SN, Zmitrovich AR, Visscher MO, Crosby LE, Phelan KJ, et al. In their own words: adolescent views on ADHD and their evolving role managing medication. Acad Pediatr. 2012;12(1):53-61.