5. Tratamiento de los síntomas vasomotores

En una revisión narrativa⁶⁷ se identificaron seis estudios que analizaban la relación entre el IMC y los síntomas vasomotores. Cinco de éstos hallaron que un mayor IMC estaba asociado con una mayor notificación de síntomas vasomotores. Cuando el IMC era analizado como una variable contínua, la odds ratio (OR) ajustada de síntomas vasomotres aumentaba de un 5% a un 10% por unidad de IMC. Cuando el IMC era analizado por categorías, las mujeres con un IMC >25 presentaban un riesgo 1,7 veces mayor de presentar síntomas vasomotores que aquellas con un IMC ≤22.

El aumento de la adiposidad se ha relacionado con una disminución de los síntomas vasomotores durante la menopausia, debido a la conversión de andrógenos en estrógenos en el tejido adiposo. Sin embargo, los últimos modelos de termorregulación, postulan que el aumento de tejido adiposo se asocia con una mayor probabilidad de síntomas vasomotres^68-70. Los resultados del estudio observacional Study of Women’s Health Across the Nation⁶⁸ (muestra de 1776 mujeres) también mostraron que un mayor porcentaje de grasa corporal se asoció con una mayor probabilidad de presnetar síntomas vasomotores (por aumento de la desviación estándar en el porcentaje de grasa corporal, OR 1,27, intervalo de confianza (IC) 95% 1,14 a 1,42) en modelos ajustados por edad y lugar.

En un ensayo aleatorizado (ECA) en el que se evaluó, de forma secundaria, la eficacia de la pérdida de peso (mediante ejercicio y dieta hipocalórica) sobre los sofocos, se concluyó que la reducción de peso, IMC y circunferencia abdominal se asociaba a una disminución modesta de los sofocos; sin embargo, esta asociación no era significativa cuando el análisis se ajustaba por posibles factores de confusión (OR 1,92; IC95% 0,95-3,89)⁷¹.

En una revisión narrativa⁶⁷ se identificaron diversos estudios observacionales que mostraban un aumento del riesgo de sofocos en mujeres fumadoras. La mayoría de estudios mostraban una mayor OR (rango de 1,5 a 2,0) en la asociación de fumar con síntomas vasomotores. Aunque el único estudio que controlaba por la exposición al humo de tabaco encontró que el tabaquismo activo no era un factor de predicción de los síntomas vasomotores.

La revisión sistemática Cochrane de Daley et at., de 2007⁷² identificó un sólo ECA⁷³ que incluía 25 mujeres (sedentarias, con síntomas vasomotores y de 48 a 63 años) y que comparaba una intervención de ejercicio físico (12 semanas de sesiones de ejercicio de intensidad moderada) frente al tratamiento hormonal. El estudio mostró en el análisis intragrupo que las dos intervenciones fueron efectivas en la reducción de los síntomas vasomotores, aunque el análisis entre gurupos observó que el grupo con terapia hormnoal experimentó significativamente menos sofocos en comparación con el grupo de ejercicio durante el seguimiento (diferencia media (DM) del número de sofocos cada 24 horas a las 36 semanas; 3,0 IC 95% 0,77 a 5,22).

Se ha identificado un ECA posterior con limitaciones metodológicas⁷⁴ que evalúa el efecto de los estrógenos y el ejercicio físico de moderada intensidad (bicicleta estática 3 veces/semana) sobre la calidad de vida. El estudio incluyó 44 mujeres sin obesidad que habían sido sometidas a histerectomía y que no recibían terapia hormonal. Las participantes fueron aleatorizadas en 4 grupos durante 6 meses: ejercicio y terapia hormonal, no ejercicio y terapia hormonal, ejercicio y placebo, no ejercicio y placebo. Se observó una disminución de los sofocos después de la intervención en todos los grupos pero sin diferencias entre ellos.

En un ECA también posterior (N=176) se ha evaluado la eficacia del ejercicio aeróbico (50 minutos, 4 veces/semana) frente a un grupo control sin ejercicio, en términos de frecuencia de los síntomas vasomotores, la calidad de vida⁷⁵, prevalencia de la sudoración nocturna⁷⁶ y calidad del sueño en relación con los sofocos nocturnos⁷⁷. Los resultados mostraron una mayor disminución de los síntomas vasomotores nocturnos⁷⁵, siendo el ejercicio significativamente más eficaz en la reducción de los sudores nocturnos^76,77.

La revisión sistemática de Lee et al., de 2009⁷⁸ identificó dos ECA (232 mujeres) que comparaban los efectos del yoga frente a andar o realizar ejercicio físico. El yoga no se mostró significativamente superior a la actividad física (diferencia de medias 0,34, IC 95% -0,27 a 0,96).

Algunos estudios observacionales muestran que los sofocos pueden desencadenarse por un aumento de la temperatura ambiente, el uso de ropas ajustadas, el consumo de bebidas calientes o alcohol o el estrés⁷⁹. Sin embargo, no se han identificado ECA que muestren si evitar estas situaciones o el consumo de estas bebidas disminuyen el riesgo de aparición de sofocos.

Se ha encontrado una reducción significativa en la frecuencia semanal de sofocos con la terapia hormonal (diferencia media ponderada (DMP) -17,92; IC 95% -22,86 a -12,99) frente a placebo. La intensidad de la sintomatología también se redujo significativamente en comparación con placebo (OR 0,13; IC 95% 0,06 a 0,27). La magnitud del efecto se relacionó con la intensidad de los síntomas y la duración del tratamiento. Se observó una mayor reducción de la sintomatología con los estrógenos combinados con gestágenos en comparación con placebo (OR 0,10; IC 95% 0,06 a 0,19), y con los estrógenos comparados con placebo (OR 0,35; IC 95% 0,22 a 0,56)⁸⁰.

Las dosis bajas o ultrabajas de estradiol (25 ∝g/d o 14 ∝g/d de estrógenos respectivamente), en parche o gel, comparadas con placebo mejoran los síntomas vasomotores en mujeres durante la etapa de la postmenopausia^96-99.

Tras 12 semanas de tratamiento, el estradiol transdérmico (gel 0,06% y 0,03%) fue significativamente más eficaz que placebo para aliviar la frecuencia de los sofocos en mujeres durante la etapa de la postmenopausia, siendo el efecto dosis-dependiente (2 ECA en fase 3 y 4, 221 mujeres en fase 3 y 351 en fase 4, 12 semanas⁹⁵

• Gel 0,06%:
  • 1,5 mg estradiol: DME -2,72; p<0,001.
  • 0,75 mg estradiol: DME -1,71; p<0,05.
• Gel 0,03%:
  • 0,375 mg estradiol: DME -3,82; p<0,001.
  • 0,27 mg estradiol: DME -1,45; p<0,05.

Se ha observado una eficacia comparable entre 17β-estradiol intranasal (300 ∝g/día) y 17β-estradiol transdérmico (50 ∝g/día)^101-102. La vía oral y la nasal y la vía oral y transdérmica han presentado una eficacia semejante.

Ambos regímenes mejoraron los síntomas vasomotres, aunque se observaron diferencias en otras medidas de resultado (riesgo de sangrado, problemas del sueño o función cognitiva)^112-115.

Las diferentes pautas de retirada del tratamiento hormonal no disminuyeron la recurrencia de los síntomas al final del tratamiento sino que parecen posponer su aparición.

La RS de Maclennan no mostró un aumento significativo del abandono del tratamiento a causa de los efectos adversos (dolor mamario, edema, dolores articulares y síntomas psicológicos), aunque la presencia de efectos adversos fue superior con la terapia hormonal en comparación con placebo (OR 1,41; IC 95% 1,00 a 1,99). Otros efectos adversos frecuentes fueron el sangrado vaginal con la terapia hormonal combinada continua y las náuseas⁸⁰.

En mujeres en la etapa de la postmenopausia relativamente sanas, la terapia combinada continua con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/d) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d), aumentó significativamente el riesgo de eventos coronarios (1 año de tratamiento, RA 4‰, IC 95% 3 a 7), tromboembolismo venoso (1 año de tratamiento, RA 7‰, IC 95% 4 a 11), ictus (3 años de tratamiento, RA 18‰, IC 95% 14 a 23), cáncer de mama (5,6 años de tratamiento, RA 23‰, IC 95% 19 a 29), trastorno de la vesícula biliar (5,6 años de tratamiento, RA 27‰, IC 95% 21 a 34) y muerte por cáncer de pulmón (5,6 años de tratamiento más 2,4 años de seguimiento, RA 9‰, IC 95% 6 a 13)⁸².

En mujeres en la etapa de la postmenopausia mayores de 65 años relativamente sanas, la terapia combinada continua con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/d) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d), aumentó significativamente la incidencia de demencia (4 años de tratamiento, Riesgo Absoluto (RA) 18‰ IC 95% 11 a 30)⁸².

En mujeres en la etapa de la postmenopausia con enfermedad cardiovascular, la terapia combinada continua con estrógenos (estrógenos equinos conjugados 0,625 mg/d) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d), aumentó significativamente el riesgo de tromboembolismo venoso (1 año con tratamiento, RA 9‰, IC 95% 3 a 29)⁸².

La TH combinada continua con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/d) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d) a largo plazo en mujeres en la etapa de la postmenopausia sanas (50-79 años), aumentó significativamente la incontinencia urinaria (de estrés, urgencia o mixta) tras 1 año de tratanmiento: HR 1,39 IC 95% 1,27 a 1,52 (1 ECA; 16608 mujeres; 5,2 años; 872 eventos más por 10000 mujeres-año; IC 95% 591 a 1153)⁸¹.

En mujeres en la etapa de la postmenopausia relativamente sanas, la terapia con estrógenos sin gestágenos (estrógenos equinos conjugados 0,625 mg/d), aumentó significativamente el riesgo de tromboembolismo venoso (1-2 años de tratamiento, RA 5‰, IC 95% 2 a 10; 7 años de tratamiento, RA 21‰, IC 95% 16 a 28), ictus (7 años de tratamiento, RA 32‰ IC95% 25 a 40) y trastornos de la vesícula biliar (7 años de tratamiento, RA 45‰ IC 95% 36 a 57). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al riesgo de sugrir cáncer de mama⁸².

La TH con estrógenos sin gestágenos (estrógenos equinos conjugados 0,625 mg/d) a largo plazo en mujeres sanas histerctomizadas (50-79 años), aumentó significativamente la incontinencia urinaria (de esfuerzo, urgencia o mixta) tras 1 año de tratamiento: Hazard ratio (HR) 1,53, IC 95% 1,37 a 1,71 (1 ECA, 10739 mujeres, 6,8 años; 1271 eventos más por 10000 mujeres-año, IC 95% 883 a 1660). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al riesgo de sufrir cáncer de mama⁸¹.

La TH combinada continua con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/d) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d) a largo plazo en mujeres en la etapa de la postmenopausia con enfermedad arterial coronaria no histerectomizadas (≤80 años), aumentó significativamente la incontinencia urinaria (de estrés o urgencia): (1 ECA, 2763 mujeres, 4,1 años, OR 1,6; IC 95% 1,3 a 1,71).⁸¹.

La TH con estradiol trasdérmico (0,014 mg/d) a largo plazo en mujeres en la etapa de la postmenopausia no histerectomizadas y con densidad mineral ósea normal, no modificó significativamente el riesgo de sufrir incontinencia urinaria (1 ECA, 417 mujeres, 2 años)⁸¹.

La TH con estrógenos asociados a gestágenos aumentó significativamente el riesgo de cáncer de pulmón en mujeres en la etapa de la menopausia (2 ECAs; RR 1,359; IC 95%: 1,031 a 1,791)⁸³.

No hay evidencias suficientes de que la TH tenga un impacto clínicamente significativo en la incidencia de cáncer colorrectal⁸².

En mujeres que usaron estrógenos solos¹²³ (ocho estudios de cohortes y cinco estudios de casos y control, 700000 mujeres) estimaron un OR de sufrir cáncer de mama de 1,16 (IC 95% 1,06 a 1,28) para usuarias de terapia hormonal; para menos de 5 años de uso (9 estudios) el OR era 1,16 (IC 95% 1,02 a 1,32) y para más de cinco años de uso (10 estudios), 1,20 (IC 95% 1,06 a 1,37). Para usuarias de terapia combinada (4 estudios de cohortes y cuatro de casos y control, 650000 mujeres) estimaron un OR de 1,39 (IC 95% 1,12 a 1,72); para menos de 5 años de uso (seis estudios) el OR era 1,35 (IC 95% 1,16 a 1,57) y para más de cinco años (seis estudios), 1,63 (IC 95% 1,22 a 2,18).

La terapia hormonal se asocia a un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular (1034 eventos; OR 1,32; IC 95% 1,14 a 1,53) y de tromboembolismo venoso (OR 2,05; IC 95% 1,44 a 2,92), así como de gravedad de accidente cerebrovascular (OR 1,31; IC 95% 1,12 a 1,54). El uso de terapia combinada con progesterona duplicaba el riesgo de tromboembolismo venoso¹²⁶.

El riesgo de sufrir tromboembolismos venosos fue superior para usuarias de terapia estrogénica oral (RR 2,1; IC 95% 1,4 a 3,1) y no para la terapia transdérmica (1 metanálisis)¹²⁷.

No se encontraron diferencias significativas respecto a la salud dental, medida por variables como el número de dientes naturales conservados y necesidad de dentadura postiza¹³⁰.

El metanálisis de los resultados mostró que la terapia con estrógenos asociados a gestágenos aumentó significativamente el riesgo de cáncer de pulmón (RR 1,359; IC 95% 1,031 a 1,791)¹²⁴.

Los gestágenos administrados vía oral o intramuscular reducen significativamente los síntomas vasomotores frente a placebo en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia^132-135 con antecedentes de cáncer de mama¹³⁶ o de cáncer endometrial¹³⁷.

Los estrógenos frente a gestágenos han mostrado una reducción similar de los síntomas vasomotores en mujeres en la etapa de la postmenopausia^142,143.

Se dispone de pocos estudios que permitan evaluar e individualizar los efectos secundarios de los gestágenos y se desconoce si el uso de un gestágeno específico influye en el riesgo de cáncer de mama o lo hace en mayor medida que otro¹³¹.

La progesterona oral (300 mg/d) se mostró significativamente más eficaz que placebo para reducir los síntomas vasomotores (escala de frecuencia y muy baja gravedad) en mujeres en la etapa de la postmenopausia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA; 114 mujeres; DME -28%; p=0,001)¹⁴¹.

La progesterona micronizada oral (300 mg/d) se mostró más eficaz que placebo para reducir los síntomas vasomotores (frecuencia y gravedad de los sofocos y sudores nocturnos) en mujeres en la etapa de la postmenopausia sin riesgo cardiovascular, tras 12 semanas de tratamiento, de forma significativa en la escala de síntomas vasomotores (1 ECA, 133 mujeres)¹⁴⁰:

• Puntuación (diaria) en la escala de síntomas vasomotores:
  • DME -4,3; IC 95 % -6,6 a -1,9.
• Frecuencia (diaria) de síntomas vasomotores:
  • DME -1,6; IC 95 % -2,4 a -0,8.
• Gravedad (diaria) de síntomas vasomotores:
  • DME -0,2; IC 95 % -0,4 a -0,0.

La progesterona micronizada oral (300 mg/d) se mostró más eficaz que placebo para reducir la frecuencia diaria de síntomas vasomotores muy baja (sofocos y sudores nocturnos) en mujeres en la etapa de la postmenopausia sin riesgo cardiovascular, con síntomas moderados-graves, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 46 mujeres, 12 semanas; DME -0,2; IC 95% -3,5 a -0,4)¹⁴¹.

La progesterona transdérmica (60 mg/d) se mostró más eficaz que placebo para reducir la frecuencia semanal de sofocos y sudores nocturnos en 68 mujeres en la etapa de la postmenopausia tras 24 semanas de tratamiento (1 ECA; 68 mujeres; DM -8 ; IC 95% -17 a 1; p=0,07)¹⁴⁴.

La progesterona transdérmica (40 mg/d) se mostró más eficaz que placebo para reducir los síntomas vasomotores en 84 mujeres en la etapa de la postmenopausia tras 24 semanas de tratamiento (1 ECA; 84 mujeres; DM -0,6; IC 95% -1,2 a 0,0; p=0,06)¹⁴⁴

Un metanálisis de los dos ECA (que incluyó 166 mujeres) no mostró diferencias en la media de síntomas vasomotores en las mujeres tratadas con terapia hormonal o con terapia hormonal y testosterona (diferencia de medias 0,09; IC 95% -0,8 a 0,6).

El tratamiento hormonal combinado con testosterona está asociado a un aumento en la incidencia de crecimiento del vello y de acné y a una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Estos efectos adversos pueden ser diferentes según la dosis y la vía de administración de la testosterona. No hay suficiente evidencia para determinar los efectos de la testosterona a largo plazo¹⁴⁵.

Los resultados de dos RS^148,149 y posteriores ECA^150-154 (13 ECA, 1749 mujeres) muestran que la tibolona, comparada con el placebo, reduce de forma significativa los sofocos y las sudoraciones nocturnas. La eficacia de la tibolona es similar a la de los estrógenos con o sin gestágenos^155-157. La dosis de 2,5 mg/día de tibolona es la óptima y ha sido la más utilizada en la mayoría de los ECA^155,156.

El ECA de Somunkiran et al. de 2007¹⁵² incluyó un total de 40 mujeres con menopausia postquirúrgica y comparó, con un diseño cruzado, el tratamiento con tibolona frente al tratamiento con 17beta-estradiol durante 6 meses. Ambos tratamientos mostraron mejoras comparables en la disminución de los síntomas vasomotores.

Los diferentes ECA no muestran a corto plazo efectos adversos importantes. Se ha descrito un aumento del riesgo de sangrados irregulares y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad. Algunos estudios muestran efectos adversos androgénicos (hirsutismo, piel grasa), pero sin mostrar resultados consistentes^155,156.

Un estudio de cohortes mostró un incremento significativo de la incidencia de cáncer de mama en el grupo de mujeres que recibían tibolona (RR 1,45; IC 95% 1,25-1,68)¹⁴⁸.

La tibolona resultó más eficaz que el placebo para aliviar los síntomas vasomotores en mujeres en etapa de la postmenopausia (2 ECAs, n=847; OR 0,42; IC 95% 0,25 a 0,69), siendo la reducción significativa con dosis de 2,5 mg/día de tibolona¹⁵⁸.

La tibolona ha resultado menos eficaz que la THS, a dosis equipotentes, para reducir la frecuencia de los síntomas vasomotores en mujeres en etapa de la postmenopausia (2 ECAs, n=545; OR 4,16; IC 95% 1,50 a 11,58)¹⁵⁸.

La presencia de sangrado vaginal irregular fue más frecuente con tibolona que con placebo (7 ECAs; n=7462; OR 2,75; IC 95% 1,99 a 3,80)¹⁵⁸.

La incidencia de sangrado vaginal irregular fue menor con la tibolona que la observada frente a TSH (estrógenos junto a gestágenos) (15 ECAs, n=6.342; OR 0,32; IC 95% 0,24 a 0,42)¹⁵⁸.

Se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 60 años en el seguimiento a largo plazo (un ECA; 3098 mujeres; OR 2,18; IC 95% 1,12 a 4,21)¹⁵⁸.

No hubo evidencia de diferencias de seguridad a largo plazo entre tibolona y terapia hormonal sustitutiva combinada¹⁵⁸.

En cuanto a su seguridad a largo plazo, un ECA con 3098 mujeres con cáncer de mama fue interrumpido prematuramente debido a un aumento del riesgo de recurrencia tumoral (OR 1,50; IC 95% 1,21 a 1,85); sin embargo otro ECA se asoció con una reducción del cáncer de mama frente a placebo (OR 0,32; IC 95% 0,13 a 0,79). No se detectó evidencia clara del efecto de la tibolona sobre el cáncer de endometrio con respecto a placebo.

La tibolona, a dosis de 2,5 mg/día durante 12 semanas, comparada frente a placebo, redujo de forma significativa el número diario de sofocos (1 ECA; 485 mujeres; -8,21 vs. -5,82, respectivamente; p<0,001). Del mismo modo, la tibolona redujo la intensidad de los sofocos (Diferencia de medias ajustada 1,14; error estandar 0,07; p<0,001)¹⁵⁹

Los pacientes tratados con tibolona presentan mayor frecuencia de sangrado vaginal irregular en comparación con placebo (1 ECA; 23% vs. 9%; p<0,001)¹⁵⁹

Los ISRS analizados mostraron una disminución de la frecuencia de los sofocos estadísticamente significativa frente a placebo, aunque modesta (diferencia media ponderada de -0,93; IC 95% -1,46 a -0,37; I2 = 21%)¹⁶¹.

La reducción de la intensidad o gravedad de los sofocos fue significativa con los ISRS frente a placebo, aunque heterogénea (diferencia de medias estandarizada de -0,34; IC 95% -0,59 a -0,10; I2=47%)¹⁶¹.

En cuanto a su seguridad, los efectos adversos de los ISRS cuando se utilizaron para tratar los sofocos fueron leves y aunque fueron más frecuentes, no difirieron significativamente con respecto al placebo¹⁶¹.

La paroxetina a dosis de 10 mg a 25 mg redujo la frecuencia de sofocos diarios en -1,66 (IC 95% -2,43 a -0,89) y la intensidad de los mismos en un 30% (IC 95% 13% al 41%) (2 ECA, 316 mujeres)¹⁶⁵. No se observaron diferencias significativas entre las distintas dosis de paroxetina (de 10 mg a 25 mg) y la reducción de sofocos diarios y su intensidad.

En mujeres sintomáticas después de la interrupción de tratamiento hormonal, la paroxetina de liberación controlada (12,5 mg-25 mg), comparada con placebo ha resultado efectiva (1 ECA; 64 mujeres)¹⁶⁶.

La paroxetina, a dosis de 7,5 mg/día, comparada con placebo, redujo la frecuencia de los sofocos en -0,97 (IC 95% -1,79 a -0,15) y en -1,46 (IC 95% -2,32 a -0,60) (1 RS; 2 ECA; 1174 mujeres)¹⁶¹.

La paroxetina a dosis de 7,5 mg, comparada con placebo, redujo la media semanal de sofocos al mes y a los tres meses del inicio del tratamiento (2 ECAs, 591 mujeres, valores acumulados no proporcionados, p<0,0001) así como la intensidad de los mismos en ambos periodos de seguimiento (2 ECAs, 591 mujeres, valores acumulados no proporcionados, p=0,0006 y p=0,0110, respectivamente)¹⁷⁰.

En comparación con otros ISRS, los resultados de eficacia comparada del metanálisis no muestran que paroxetina sea significativamente más eficaz para el tratamiento de los síntomas vasomotores frente a sertralina (-0,40; IC 95% -3.11 a 2,46), fluoxetina (-1,09; IC 95% -2,94 a 0,70), escitalopram (0,82; IC 95% -2,06 a 3,82) y citalopram (-0,69; IC 95% -2,47 a 1,14)¹⁶¹.

Aunque no existen datos concluyentes entre los estudios evaluados, se ha observado una mayor incidencia de náuseas al aumentar la dosis de paroxetina. En comparación con placebo, la paroxetina a 7,5 mg ha mostrado un mayor riesgo en la aparición de náuseas (paroxetina 3,8% vs. placebo 1,4%), fatiga (3,4% vs. placebo 1,5%) y mareos (2,0% vs. placebo 0,8%)¹⁷⁰. El riesgo de abandono del tratamiento con paroxetina es superior al del abandono del tratamiento con placebo (1 ECA; 165 mujeres; RR 3,08; IC 95% 0,71 a 13,30)¹⁶⁸. Asimismo, la paroxetina se ha relacionado con un aumento del riesgo de mortalidad en mujeres con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno¹⁶⁹, mientras que otros antidepresivos como fluoxetina, sertralina, venlafaxina o citalopram no han presentado un aumento significativo de este riesgo.

Tanto en mujeres con y sin historia de cáncer de mama, la fluoxetina a dosis de 20 mg/d no ha mostrado una reducción significativa en la frecuencia de sofocos en comparación con placebo¹⁶⁵.

En comparación con otros ISRS, la fluoxetina no ha mostrado ser significativamente más eficaz para el tratamiento de los síntomas vasomotores comparada con paroxetina (-1,09; IC 95% -2,94 a 0,70); sertralina (-0,69; IC 95% -3,64 a 2,12); citalopram (0,40; IC 95% -1,02 a 1,92) y escitalopram (1,914; IC 95% -1,11 a 5,06)¹⁶¹.

En mujeres sin historia de cáncer de mama, el aumento de la dosis a 30 mg no mostró beneficio en la reducción de sofocos¹⁷¹, aunque redujo la intensidad de los mismos en un 24% en comparación con placebo (1 ECA, p=0,2)¹⁷².

No se han observado diferencias significativas, en cuanto a efectos adversos, entre mujeres en tratamiento con fluoxetina y placebo¹⁷². El riesgo de abandono del tratamiento fue similar con la fluoxetina que con el placebo (1 ECA, 100 mujeres, RR 0,95; IC 95% 0,58 a 1,55).

La sertralina, a dosis de 50 mg/d a 100 mg/d, no redujo significativamente la frecuencia de sofocos frente a placebo (1 RS con metanálisis; 4 ECAs; 230 mujeres)^173,174.

La sertralina, a dosis de 50-100 mg/día, no redujo significativamente la frecuencia diaria de los sofocos, frente a placebo (diferencia media ponderada de -4,66; IC 95% -17,94 a 8,62 y -0,70; IC 95% -2,78 a 1,38) (3 ECAs, 219 mujeres^161,175,176.

En comparación con otros ISRS, sertralina no demostró ser significativamente más eficaz en el tratamiento de los síntomas vasomotores que paroxetina (-0,40; IC 95% -3,11 a 2,46); fluoxetina (-0,69; IC 95% -3,64 a 2,12); escitalopram (1,225; IC 95% -2,44 a 4,89) y citalopram (-0,29; IC 95% -3,32 a 2,57)¹⁶¹.

La venlafaxina no mostró efecto en la reducción de la frecuencia de sofocos (-0,49 sofocos diarios, IC 95% -2,40 a 1,41)¹⁶⁵, pero sí mostró un efecto moderado en la reducción de la intensidad de los sofocos (33%), en comparación con placebo^173,180. Los otros tres ECA no mostraron resultados consistentes^177-179.

En comparación con placebo, la venlafaxina se asoció a la aparición de forma significativa de sequedad de boca, estreñimiento, náuseas y disminución del apetito^180,181. Dos ECA compararon la eficacia de la venlafaxina con la de la clonidina y mostraron un riesgo de abandono del tratamiento mayor al del abandono del tratamiento con clonidina (2 ECA, 17 eventos de 70 mujeres, RR 1,89; IC 95% 0,90 a 3,96)^177,178.

La desvenlafaxina a una dosis de I00 mg redujo de forma significativa la frecuencia de sofocos en comparación con placebo a la semana 12 de tratamiento (6 ECAs, 1167 mujeres, diferencia de medias estandarizada- DME = -0,49; IC 95% -0,91 a -0,07, p=0,003) y en las 26 semanas de tratamiento (3 ECAs, 803 mujeres, DME = -0,74, IC 95% -1,05 a -0,44)¹⁸².

Desvenlafaxina a una dosis de 100 mg redujo la puntuación total a la Greene Climacteric Scale en comparación con placebo (3 ECAs, 794 mujeres, DM = -0,40, IC 95% -0,70 a -0,10)¹⁸².

Desvenlafaxina a dosis de 150 mg redujo el número medio de despertares nocturnos en comparación con placebo (3 ECAs, 749 mujeres, DM = -0,56, IC 95% -0,80 a -0,32)¹⁸².

La administración de desvenlafaxina a 100 mg incrementó el riesgo de efectos adversos (nauseas, estreñimiento, diarrea, boca seca, hipertensión, somnolencia, astenia, mareo, insominio, etc.) (2 ECAs, 940 mujeres, RR 1,22; IC 95% 1,08-1,38) y de discontinuidad del tratamiento en comparación con placebo (2 ECAs, 940 mujeres, RR 1,68, IC 95% 1,26-2,24)¹⁸².

En relación a la frecuencia de sofocos, en dos ECAs no se observaron diferencias significativas entre placebo y citalopram (-0,79 [IC 95% -1,82 a 0,24] y 1,20 [IC 95% -0,49 a 2,89]). En cuanto a las puntuaciones de intensidad de los sofocos, dos ECAs ofrecían resultados, pero sólo uno mostró reducciones significativas en términos de diferencia media ponderada (-1,09 [IC 95% -1,69 a -0,49]).

Citalopram, a cualquiera de las dosis comparadas, fue más eficaz que placebo en relación a la disminución en la puntuación de intensidad de los sofocos y en la frecuencia de los mismos, siendo las diferencias estadísticamente significativas en ambas medidas de resultado¹⁸³.

En comparación con otros ISRS, citalopram no ha mostrado ser significativamente más eficaz en el tratamiento de los síntomas vasomotores que fluoxetina (0,40; IC 95% -1,02 a 1,92), sertralina (-0,29; IC 95% -3,32 a 2,57), paroxetina (-0,69; IC 95% -2,47 a 1,14) y escitalopram (1,511; IC 95% -1,55 a 4,58)¹⁶¹.

Escitalopram no mostró diferencias significativas frente a placebo en la disminución de la frecuencia de los sofocos (Diferencia media ponderada [DMP]: -4,50; IC 95% -9,63 a 0,63; DMP: -1,18; IC 95% -4,01 a 1,65). Tampoco ha mostrado diferencias significativas en relación a la intensidad de los sofocos frente a placebo (Diferencia de medias estandarizada [DME]: -0,24; IC 95% -0,52 a 0,05).

En comparación con otros ISRS, escitalopram se mostró más eficaz para el tratamiento de los síntomas vasomotores, aunque sin alcanzar significación estadística, que citalopram (1,511; IC 95%; -1,55 a 4,58), fluoxetina (1,914, IC 95% -1,11 a 5,06), sertralina (1,225, IC 95% -2,44 a 4,89) y paroxetina (0,82, IC 95% -2,06 a 3,82)¹⁶¹.

La clonidina disminuyó la frecuencia de sofocos por día (-0,95, IC 95% -1,44 a -0,47) en comparación con placebo (4 ECA, 444 mujeres)¹⁶⁵.

En comparación con la venlafaxina (140 mujeres en mujeres con cáncer de mama), la clonidina redujo la intensidad de los sofocos entre un 55% y un 57%, y la venlafaxina entre un 39% y 49%, sin diferencias significativas entre ambas^177,178. Un ECA mostró que la calidad del sueño y el deseo sexual mejoraban a partir de la 8a semana de tratamiento, aunque sin cambios en el estado de ánimo¹⁷⁷.

El riesgo de abandono del tratamiento con venlafaxina se ha mostrado mayor al del abandono del tratamiento con clonidina (2 ECA, 17 eventos de 70 mujeres, RR 1,89; IC 95% 0,90-3,96). Entre los efectos adversos de la clonidina se han descrito sequedad de boca, somnolencia, fatiga o náuseas¹⁷⁸. La evidencia sobre estos efectos adversos, tanto a medio como a largo plazo, es insuficiente.

La gabapentina redujo el número de sofocos en un 26% (IC 95% de 10% a 40%) y, a dosis entre 900 mg/día y 2400 mg/día, redujo la frecuencia y la intensidad de los sofocos¹⁷³ frente a placebo.

La gabapentina redujo tanto la frecuencia (diferencia media ponderada frente a placebo = 23,72 [IC 95% 16,46-30,97]; p<0,001) como la intensidad de los sofocos (diferencia media ponderada frente a placebo = 27,26 [IC 95% 21,24-33,29]; p<0,001); aunque se constató una heterogeneidad significativa entre los estudios (12 = 97,8% y 95,6%, respectivamente)¹⁹⁴.

No se han observado diferencias entre el tratamiento con gabapentina a dosis de 900 mg/d o el tratamiento combinado con antidepresivos, ni en la disminución de la frecuencia ni la intensidad de los sofocos¹⁸⁶.

Atendiendo a la vía de administración, se comparó gabapentina en comprimidos (600 mg/d) frente a parche semanal de estradiol transdérmico a bajas dosis (25 mcg/d)¹⁸⁴. Tras 8 semanas, la reducción de la frecuencia e intensidad de los sofocos disminuyó en ambos grupos, respecto a los valores basales, aunque no hubo diferencias significativas de gabapentina frente a estradiol (frecuencia: 58,9% vs. 70,1% e intensidad: 60,6% vs. 68,2%, respectivamente, p>0,05) (n = 45).

Gabapentina se asoció a efectos adversos como somnolencia, vértigos y fatiga y estradiol a mastodinia, manchado vaginal y reacciones alérgicas locales. El cumplimiento fue superior en el grupo de gabapentina (95,6%) que en el grupo de estradiol (90,9%).

En los resultados agrupados de seguridad, los abandonos por efectos adversos fueron más frecuentes con gabapentina que con placebo (RR 2,09 [IC 95% 1,13-3,85]; p=0,02). El riesgo de efectos adversos, por síntomas agrupados, fue significativamente mayor con gabapentina que con placebo (fatiga/somnolencia: RR 4,78 [IC 95% 2,23-10,25]; p<0,001; 12 = 0%; y mareos/inestabilidad: RR 6,94 [IC 95% 3,19-15,13]; p<0,001; 12 = 63,1%).

Un estudio de cohortes reciente ha mostrado un riesgo aumentado de suicidio asociado con gabapentina, así como con otros antiepilépticos (lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina y valproato) en comparación con topiramato¹⁸⁵.

La metildopa se asocia a efectos adversos como somnolencia, sequedad de boca, hipotensión, pero no se dispone de evidencia al respecto ni a corto ni a largo plazo.

En comparación a placebo, el tratamiento con un extracto estandarizado de isoflavonas de trébol rojo a dosis de 40-80 mg, mostró muy bajal una reducción no significativa de 0,93 sofocos al día favorable al moderada tratamiento con isoflavonas (5 ECAs, 300 mujeres, DM -0,93, IC 95% – 1,95 a 0,10)¹²⁰. Un metanálisis de dos de los ECA anteriores (199 mujeres)^179,181 mostró una reducción no significativa del 20% en el número diario de sofocos favorable al tratamiento, en comparación a placebo (DM 20,15; IC 95% -12,08 a 52,38).

No se han encontrado diferencias significativas entre el extracto de isoflavonas de trébol rojo (Promensil®) y el placebo en la proporción de mujeres que experimentaron algún efecto indeseado (RR 0,95; IC 95% 0,65 a 1,40), ni en la incidencia de infecciones del tracto respiratorio, cefalea, mialgias, náuseas, artralgias, diarrea o pérdidas vaginales (1 RS; 169 mujeres; 12 semanas), así como en el grosor endometrial (evaluado por ecografía) (1 RS; 51 mujeres; 12 semanas; DM 0,06; IC 95% -4,94 a 5,06)¹²⁰.

Las isoflavonas de trébol rojo (extracto), a dosis de 80 mg/d, fueron significativamente más eficaces que placebo para reducir la frecuencia de sofocos (DME -65,3%; p<0,0001) y sudores nocturnos (DME -71,3%; p<0,0001) y mejorar la sintomatología de la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): DME -68,7%; p<0,0001) tras 3 meses de tratamiento. Tras la segunda fase del tratamiento se encontró una reducción de la frecuencia diaria de sofocos (isoflavonas de trébol rojo 3,3 ±4; placebo 9,3 ±5,2) y de sudores nocturnos (isoflavonas de trébol rojo 1,7 ±1,8; placebo 4,3 ± 2,6) significativamente superiores (p<0,0001) a las observadas en el grupo placebo y en la mejora de la sintomatología de la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): isoflavonas de trébol rojo 9,7 ± 9,4 vs. placebo 26,5 ± 14,9) (1 ECA, 12 semanas, 113 mujeres)²⁰¹.

Los resultados globales del metanálisis han mostrado una diferencia estandarizada media a favor de las isoflavonas de soja (en forma de suplementos dietéticos, extractos o concentrados) frente a placebo, en mujeres en la etapa peri o postmenopáusica: DME -0,39I; IC 95% -0,529 a – 0,254; I2 = 53,5% (1 RS/metanálisis, 19 EC, duración >12 semanas, 1415 mujeres)¹⁹⁸. El análisis por subgrupos según el tipo de isoflavona considerado, también ha mostrado diferencias significativas frente a placebo:

• DME -0,20; IC 95% -0,46 a -0,06 (suplementos dietéticos) (10 ECAs)
• DME -0,51; IC 95% -0,79 a -0,22 (extractos) (6 ECAs).
• DME -0,45; IC 95% -0,64 a -0,25 (concentrados) (3 ECAs).

Los suplementos proteicos de soja redujeron la intensidad de los sofocos (escala Kupperman) en una proporción significativamente mayor de mujeres (84%) que el placebo (60%), si bien, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en la frecuencia diaria de sofocos al final del tratamiento (RS; 1 ECA)¹²⁰. Cuatro de los ECA incluidos en la RS¹²⁰ y un ECA posterior²⁰⁴, mostraron una disminución de la frecuencia de sofocos (uno también de los sudores nocturnos) respecto a placebo. Dos ECAs incluidos en la RS¹²⁰ y un ECA posterior²⁰⁵ mostraron una disminución de la intensidad de los sofocos medida con la escala de Kupperman y uno con una escala subjetiva de 1 a 3²¹⁵. En otro ECA²¹⁷, los sofocos y sudores nocturnos fueron significativamente más frecuentes en mujeres que habían sido previamente tratadas con isoflavonas de soja (48,4%) que con placebo (31,7%); aunque ésta fue una variable secundaria del estudio. Los otros ECA incluidos en la RSI20 no mostraron diferencias significativas en variables de eficacia, en comparación con placebo^211,214 y con terapia hormonal²¹⁹. En mujeres tratadas con un suplemento proteico de soja frente a mujeres tratadas con placebo, la reducción fue del 57% (escala Kupperman) (RS; 1 ECA)²²⁴; en mujeres tratadas con un producto lácteo rico en soja (asociado o no al ejercicio físico) frente a un grupo control no especificado la reducción fue del 72% (RS; 1 ECA)²⁰⁷. Los suplementos proteicos de soja redujeron significativamente la frecuencia diaria de sofocos frente a placebo (45% vs. 30%) (-1,59; IC 95% -1,95 a -1,2; p<0,01) (RS; 1 ECA)²²⁵. Los suplementos dietéticos de soja mostraron resultados favorables, reduciendo la frecuencia y/o intensidad de los sofocos de forma significativa (RS; 6 ECAs)^207,225-229. Los siete ECA restantes no mostraron diferencias significativas frente al grupo control^230-236.

Los suplementos dietéticos de soja mostraron diferencias significativas favorables para mejorar los sofocos en mujeres en la etapa de la postmenopausia, aunque no se clarifica si se trata de la frecuencia ylo la intensidad de los mismos (RS; 2 ECAs).

En mujeres en la etapa de la postmenopausia, la dieta enriquecida en soja redujo de forma significativa la intensidad de los sofocos frente a una dieta normal (p=0,004), mediante un cuestionario realizado a las mismas (RS; 1 ECA)²²⁶.

En mujeres tratadas con suplementos proteicos de soja (-50%) y con terapia hormonal (estradiol + noretisterona) (-46%), frente a placebo (-29%) se encontró una mejoría significativa de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia (síntomas «somáticos» en la Menopause Rating Scale) (RS; 1 ECA)²²⁸.

El tratamiento con un concentrado de genisteína a dosis de 54 mg/día se asoció a una disminución significativa del número (56,4%) e intensidad (37,5%) de los sofocos en comparación con placebo a los 12 y 24 meses (1 ECA; 389 mujeres aleatorizadas en un estudio sobre metabolismo óseo; subanálisis de 236 mujeres con sofocos)²²². Los concentrados de genisteína a dosis de 30 y 60 mg/d redujeron significativamente la frecuencia diaria de sofocos (51,2% y 41,2%) en comparación con placebo (27,2% y 29,3%) respectivamente, si bien, no hubo diferencias significativas en cuanto a la intensidad de los sofocos, medida con Greene Climateric Scale o valorada por el investigador (RS; 2 ECAs; 264 mujeres; 12 semanas)¹²⁰.

En mujeres tratadas con un concentrado de genisteína a dosis de 54 mg/día y con tratamiento hormonal en comparación a placebo, se observó una disminución den 24% en los sofocos diarios frente al placebo y una reducción del 30% con el tratamiento hormonal en comparación a la genisteína (p<0,05)(1 ECA; 90 mujeres)²²¹.

Los extractos de isoflavonas de soja (naturales o sintéticos) se mostraron significativamente más eficaces que placebo para reducir la frecuencia de sofocos en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia: DM -20,62%; IC 95% -29,38 a -12,86; p<0,00001; 12=67% (1 revisión sistemática 1 metanálisis, 13 ECA, 6 semanas-12 meses, 1196 mujeres). La reducción de la frecuencia de los sofocos fue significativamente mayor con los suplementos de soja de mayor contenido de isoflavonas ylo con intervenciones de duración superior a 12 semanas; e independiente de la frecuencia basal de sofocos¹⁹⁹. Los resultados del metanálisis mostraron que los extractos de isoflavonas de soja (naturales o sintéticos) redujeron significativamente frente a placebo la gravedad (intensidad) de los sofocos en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia: DM -26,2%; IC 95% -42,23 a -10,15; p=0,001; 12 = 86% (1 RS 1 metanálisis, 10 EC, 12 semanas-12 meses, 988 mujeres)¹⁹⁹.

La terapia hormonal se mostró más eficaz que los extractos de isoflavonas de soja (estandarizados o concentrados) para aliviar los sofocos (frecuencia y gravedad) en mujeres en la etapa de la postmenopausia: DME -0,84; IC 95% -1,33 a -0,35; I2 = 84,7% (1 metanálisis de comparaciones indirectas ajustadas, 19 EC, 12-56 semanas, 759 mujeres)²⁰⁰.

Las isoflavonas de soja (extracto) combinadas con berberina se mostraron significativamente superiores a placebo para reducir la intensidad de los sofocos (DME -23,8%; p<0,001) y la sudoración nocturna (DME -50%; p<0,01) en mujeres en climaterio con dislipemia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 120 mujeres, 12 semanas)^202..

El S-(-) equol (suplemento de isoflavonas de soja) se mostró significativamente superior al placebo para reducir la frecuencia diaria de sofocos (DME -0,9 (-24,2%); p=0,009) y la intensidad de los mismos (escala CSE) (DME -0,2 (-16,2%); p=0,012) en mujeres japonesas en la etapa de la postmenopausia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 160 mujeres, 12 semanas)²⁰³. El contenido de isoflavonas de soja (suplemento) equivale a una ingestión diaria de 10 mg.

El S-equol (suplemento de isoflavonas de soja) no mostró diferencias significativas frente a isoflavonas de soja (extracto) para reducir la frecuencia diaria de sofocos en mujeres coreanas durante la postmenopausia, tras 8 semanas de tratamiento, independientemente de la dosis [DME -0,55; p=0,528 (S-equol 10 mg/d); DME -0,74; p=0,380 (S-equol 20 mg/d); DME – 0,17; p = 0,841 (S-equol 40 mg/d)] (1 ECA, 102 mujeres, 8 semanas)²⁰⁵.

Otro ECA mostró que las isoflavonas de soja (germen) fueron significativamente superiores a placebo para reducir la frecuencia semanal de sofocos y mejorar la sintomatología de la menopausia en mujeres chinas en la etapa de la postmenopausia, tras 24 semanas de tratamiento (1 ECA, 90 mujeres, 24 semanas)²⁰⁴.

• Frecuencia semanal de sofocos (p<0,01): DME: -16,5 (84 mg/d); DME: -20,7 (126 mg/d)
• Escala combinada de síntomas (KI) (p<0,01): DME: -23,2 (84 mg/d); DME: -22,1 (126 mg/d).

La combinación de isoflavonas de soja con Lactobacillus sporogenes no mostró diferencias significativas frente a la misma combinación con magnolia, para reducir la intensidad de los sofocos (DM 0,5%, no significativo) y la sudoración nocturna (DM 7,6%, no significativo) en mujeres en la postmenopausia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 634 mujeres, 12 semanas)²²³. El contenido de isoflavonas de soja equivale a una ingestión diaria de 60 mg.

Los extractos o suplementos dietéticos de linaza cuyo contenido equivale a una ingestión diaria de 25g (46 mg de lignanos) no mostraron o muy baja diferencias significativas frente a placebo, en la frecuencia o la intensidad de los sofocos (3 ECAs)²⁰⁶.

La linaza en forma de suplemento dietético no mostró diferencias significativas frente a placebo para reducir la frecuencia diaria de sofocos y sudores nocturnos (DME 1,2; no significativo), ni para mejorar la sintomatología de la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): DME -0,3; no significativo) en mujeres en la etapa de la postmenopausia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 12 semamas, 38 mujeres)²⁰⁸.

El suplemento dietético de linaza cuyo contenido equivale a una ingestión diaria de 90 mg (270 mg de lignano estandarizado o SDG, no mostró diferencias significativas frente a placebo para reducir la intensidad de los sofocos (DME -0,83; no significativo) y de otros síntomas vasomotores asociados a la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): DME -2,22; no significativo) en mujeres brasileñas en la etapa de la postmenopausia, tras 6 meses de tratamiento (1 ECA, 6 meses, 90 mujeres)²⁰⁶.

La linaza en forma de suplemento dietético no mostró diferencias significativas frente a placebo para reducir la frecuencia semanal de sofocos (DM -1%; p=0,9) y la puntuación en la escala combinada de sofocos (frecuencia e intensidad) (DM -1,4; IC 95% -0,7 a -3,5; p=0,29) en mujeres en la postmenopausia, tras 6 semanas de tratamiento (1 ECA, 6 semanas, 188 mujeres)²⁰⁷.

El contenido de linaza (suplemento dietético) equivale a una ingestión diaria de 7,5g (410mg de lignanos).

El extracto de linaza no mostró diferencias significativas frente a placebo para reducir la intensidad de los sofocos (DME -1,38; no significativo) y de otros síntomas vasomotores asociados a la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): DME -1,22; no significativo) en mujeres brasileñas en la etapa de la postmenopausia, tras 6 meses de tratamiento (1 ECA, 6 meses, 90 mujeres)²⁰⁶. El contenido de extracto de linaza equivale a una ingestión diaria de 1 g (100 mg de lignano estandarizado o SDG).

No se observaron diferencias significativas entre los extractos o suplementos dietéticos de linaza y los suplementos dietéticos de soja frente a placebo (3 ECAs)^232,235.

Los extractos de lúpulo no mostraron diferencias significativas frente a placebo en la intensidad de los sofocos (escala Kupperman)²³⁷.

El extracto ERr 731 de ruibarbo (Rheum rhaponticum) redujo significativamente la intensidad (Menopause Rating Scale) y la frecuencia de los sofocos y sudores nocturnos (reducción media de la puntuación: 2,5 vs. 1,2) comparado con placebo (RS; 1 ECA)²³⁸.

No se observaron diferencias significativas entre los dos preparados de linaza (extracto y suplemento dietético) para reducir la intensidad de los sofocos (DME -0,55; no significativo) y de otros síntomas vasomotores asociados a la menopausia (Escala combinada de síntomas (KI): DME -1,0; no significativo) en mujeres brasileñas en la etapa de la postmenopausia, tras 6 meses de tratamiento (1 ECA, 6 meses, 90 mujeres)²⁰⁶.

El contenido de linaza (extracto) utilizado equivale a una ingestión diaria de 1 g (100 mg de lignano estandarizado o SDG) y el de linaza (suplementos), a una ingestión diaria de 90 mg (270 mg de lignano estandarizado o SDG).

La incidencia global de efectos indeseados fue similar entre los grupos de intervención (36,7%) y control (38%), sin diferencias significativas entre ellos (RR 1,01; IC 95% 0,95 a 1,08). Sólo los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes entre el grupo de intervención (17,9% frente a 13,4%) (RR 1,28; IC 95% 1,08 a 1,50; 592 eventos)²³⁹.

Se observó una reducción no significativa del riesgo de cáncer de mama en el grupo con un elevado consumo de lignanos, con elevada variabilidad entre los diferentes estudios. La reducción de riesgo fue significativa en el subgrupo de mujeres en la etapa de la postmenopausia (OR 0,85; IC 95% 0,78 a 0,93)²⁴⁰.

Según los resultados del metanálisis²⁴³, Cimifuga Racemosa no modificó significativamente los parámetros de la función hepática (enzimas AST, ALT y g-GT) en ECA frente a placebo y tibolona, en mujeres en etapa peri y postmenopausica:

• DME 0,055 ±0,062 (SEM); IC 95% -0,066 a 0,176; p=0,37 (AST).
• DME 0,063 ±0,062 (SEM); IC 95% -0,058 a 0,185; p=0,31 (ALT).
• DME 0,073 ±0,063 (SEM); IC 95% -0,050 a 0,196; p=0,24 (g-GT).

La duración del tratamiento o la dosis administrada no influyeron en el efecto de Cimifuga Racemosa sobre la función hepática. La DME máxima encontrada (0,1) fue inferior al límite considerado relevante (0,2). Se concluyó que Cimifuga Racemosa producía un aumento de las enzimas hepáticas entre 5%-10%, que podría considerarse marginal y clínicamente no relevante.

Cimifuga Racemosa se mostró significativamente más eficaz que placebo para reducir la puntuación de la escala combinada de síntomas (MRS): p<0,001; y de la subescala de sofocos: p=0,007.

Cimifuga Racemosa no mostró diferencias significativas frente a placebo en la frecuencia diaria de sofocos en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia (DM 0,07; IC 95% -0,43 a 0,56; p=0,79; I2=47%) (1 revisión sistemática 1 metanálisis, 3 EC, 393 mujeres)²⁴¹.

Cimifuga Racemosa no mostró diferencias significativas frente a placebo en la intensidad de los sofocos en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia (DM 0,12; IC 95% -0,06 a 0,30; p=0,19; I2=42%) (1 revisión sistemática 1 metanálisis, 3 EC, 214 mujeres)²⁴¹.

Cimifuga Racemosa no mostró diferencias significativas frente a placebo en la sudoración nocturna (frecuencia) en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia (DM 0,27; IC 95% -0,16 a 0,70; p=0,21) (1 revisión sistemática, 1 metanálisis, 1 EC, 164 mujeres)²⁴¹.

Cimifuga Racemosa no mostró diferencias significativas frente a placebo para mejorar la sintomatología de la menopausia (escalas combinadas de síntomas KI, GCS y/o MRS) en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia (DME -0,10; IC 95% -0,32 a 0,11; p=0,34; 12=21%) (1 revisión sistemática, 1 metanálisis, 4 EC, 357 mujeres)²⁴¹.

Cimifuga Racemosa no mostró diferencias significativas frente a placebo en los efectos adversos en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia (RR 1,04; IC 95% 0,82 a 1,32; p=0,74) (1 revisión sistemática 1 metanálisis, 2 EC, 344 mujeres)²⁴¹.

Cimifuga Racemosa no modificó significativamente los parámetros de la función hepática (enzimas AST, ALT y g-GT), en EC frente a placebo y tibolona, en mujeres en la etapa de la peri y postmenopausia [DME 0,055 ± 0,062 (SEM); IC 95% -0,066 a 0,176; p=0,37 (AST); DME 0,063 ± 0,062 (SEM); IC 95% -0,058 a 0,185; p = 0,31 (ALT); DME 0,073 ± 0,063 (SEM); IC 95% -0,050 a 0,196; p=0,24 (g-GT)]. La duración del tratamiento o la dosis administrada no influyó en el efecto de Cimifuga Racemosa sobre la función hepática. La DME máxima encontrada (0,1) es inferior al límite considerado relevante (0,2). Se concluye que Cimifuga Racemosa produce un aumento de las enzimas hepáticas entre 5%-10%, que puede considerarse marginal y clínicamente no relevante (1 metanálisis, 5 EC, duración 3-6 meses, 1117 mujeres)²⁴³.

Cimifuga Racemosa se mostró significativamente más eficaz que placebo para reducir los sofocos (frecuencia y/o intensidad) y otros síntomas asociados a la menopausia, tras 12 semanas de tratamiento (1 ECA, 12 semanas, 304 mujeres)²²⁰.

• Escala combinada de síntomas (MRS): p<0,001.
• Escala de sofocos (subescala MRS): p=0,007.

Dos ECA (147 mujeres) que compararon hipérico con placebo mostraron una reducción en el número de sofocos (-0,88; IC 95% -1,24 a -0,52) (223-224), pero la intensidad sólo disminuyó en uno de ellos²⁵¹.

Un ECA doble ciego (301 mujeres) evaluó la eficacia de una combinación de Hierba de San Juan con Cimifuga Racemosa. A las 16 semanas, el grupo que recibió tratamiento mostró una reducción más marcada de una escala de síntomas de la menopausia (MRS: Menopause Rating Scale) en comparación con placebo, estadísticamente significativa²⁵².

Se han descrito posibles interacciones de hipérico con varios fármacos metabolizados por un enzima hepático (citocromo P-450) como carbamacepina, ciclosporina, anticonceptivos orales, nifedipina, etc., así como el riesgo de padecer un síndrome serotoninérgico al tomarse conjuntamente con antidepresivos^253,256.

Lepidium meyenii se mostró significativamente más eficaz que placebo para aliviar los síntomas asociados a la menopausia según las escalas combinadas de síntomas GCS: p<0,05²⁵⁷, p<0,001²⁵⁹; y la escala KMI: p< 0,001²⁵⁹, p< 0,05²⁵⁸ (1 revisión sistemática, 4 EC, duración 6 semanas-3 meses, 202 mujeres).

El tratamiento combinado chino de hierbas conocido como la «decocción ER» mostró mejoras estadísticamente significativas en los síntomas menopáusicos en comparación con tratamientos no hormonales, pero no comparando con tratamientos hormonales.

Panax ginseng se mostró significativamente más eficaz que placebo para reducir la sintomatología asociada a la menopausia en mujeres coreanas en el periodo de la postmenopausia, tras 12 semanas de tratamiento (puntuación media global en las dos escalas) (1 ECA, 12 semanas, 72 mujeres)²⁴⁶.

* Escala combinada de síntomas:

• DME -5,5; p = 0,032 (escala KI).
• DME -3,15; p = 0,035 (escala MRS).

Su eficacia para reducir los sofocos, presentó resultados variables frente a placebo en función de la escala de medida utilizada
* Escala de sofocos:

• DME -1,24; p = 0,046 (escala KI).
• DME -0,83; p = 0,120 (escala MRS).

Pimpinella anisum resultó significativamente más eficaz que placebo para reducir la frecuencia (DM -2,62; p<0,001) y la intensidad (DM – muy baja 33,34; p< 0,001) de los sofocos en mujeres de Irán, tras 8 semanas de tratamiento (1 ECA, 8 semanas, 72 mujeres)²⁴⁷.

El regaliz («Liquorice») resultó significativamente más eficaz que placebo para reducir la frecuencia diaria de sofocos, tras 8 semanas de tratamiento, pero no mostró diferencias significativas tras 12 semanas:
DM -1,3; p<0,001 (semana 8); DM -0,09; (no significativo) (semana 12) (1 ECA, 12 semanas, 90 mujeres)²⁴⁸.

La valeriana resultó significativamente más eficaz que placebo para reducir la frecuencia diaria (DME -2,92; p< 0,001) y la intensidad de los muy baja sofocos (DME -4,63; p<0,001) tras 8 semanas de tratamiento (1 ECA, 8 semanas, 76 mujeres)²⁴⁹.

La eficacia de la acupuntura en relación a la frecuencia de sofocos no mostró diferencias entre las intervenciones (3 ECAs, 125 mujeres).

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos, ya que en ambos casos se observó una mejora de los sofocos, tanto en su frecuencia (que disminuyó una media de 2,6 con acupuntura real frente a 2,5 con placebo) como en la puntuación de escala de síntomas (disminución media de 2,4 en ambos grupos) (1 ECA, 51 mujeres)²⁶⁶.

La intensidad de los sofocos se evaluó en dos ECA (76 participantes) mediante una escala analógica visual: un estudio no mostró diferencias entre los dos grupos mientras que en el otro, el grupo acupuntura mostró una reducción significativa respecto a los valores basales pero no frente a la acupuntura simulada. No se compararon estadísticamente los grupos de intervención.

Otro estudio encontró que la gravedad de los sofocos (utilizando la escala Menopause Rating Scale — MRS) disminuyó significativamente en el grupo tratado con acupuntura real una media de 3,2 ± 2,1 frente a 8,8 ± 2,3 (p = 0,001) en el grupo control²⁶⁷.

La evaluación de los sofocos mediante un índice que incluyó frecuencia e intensidad fue analizado como variable en tres ECA (188 participantes): en dos estudios no hubo diferencias entre los grupos en los valores finales o en el cambio respecto al basal; en un tercer estudio el grupo acupuntura se mostró superior a la acupuntura simulada en la reducción respecto al basal del índice de intensidad pero no para el índice de frecuencia.

Tras 12 semanas de tratamiento los resultados mostraron una mayor mejoría de los síntomas vasomotores en los grupos de acupuntura tradicional y simulada comparados frente al grupo control (Δ -3,5 ± 3,00 vs. -4,1 ± 3,79 vs. -1,2 ± 2,4; respectivamente; p=0,20) y una mejora significativa de los síntomas vasomotores según el cuestionario MENQOL (Δ -1,5 ± 2,02 vs. -1,8 ± 1,52 vs. 0,3 ± 0,64; respectivamente; p=0,04)²⁶⁸.

Los efectos indeseados fueron poco frecuentes y de escasa intensidad en los dos grupos de intervención.

Una RS muy similar evaluó los mismos estudios que la anterior y añadió cinco estudios adicionales en los que la acupuntura se comparó con un tratamiento activo (terapia hormonal o fitoestrógenos)²⁶⁹. Los estudios presentaron limitaciones en el diseño y la ejecución.

Los cinco estudios adicionales incluyeron un total de 455 participantes, fueron realizados en China y la valoración de la eficacia se realizó a través de la escala de Kupperman. En dos de los tres estudios la acupuntura se mostró significativamente superior a la terapia hormonal mientras que un tercero no observó diferencias entre las intervenciones.

Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos, ya que en ambos casos se mejoraron los sofocos, tanto en su frecuencia (que disminuyó una media de 2,6 con acupuntura real frente a 2,5 con placebo) como en la puntuación de escala de síntomas (disminución media de 2,4 en ambos grupos)²⁶⁶.

Un ECA posterior (167 participantes) de 12 semanas de duración que comparó 10 sesiones de acupuntura más consejos de autocuidado frente a consejos de autocuidado solo²⁷⁰, mostró mejores resultados para la acupuntura que para el grupo control con una disminución mayor en la frecuencia media diaria de los sofocos (-5,8 vs. -3,7) y de la intensidad de los mismos (3,2 unidades vs. 1,8), diferencias ambas estadísticamente significativas, pero el estudio presentaba importantes limitaciones metodológicas (no comparación con acupuntura simulada y no ciego).

La moxibustión es una técnica tradicional china consistente en la aplicación de calor generado por la combustión de un principio botánico (Artemisa vulgaris) en los puntos de acupuntura. Un ECA (51 mujeres) de cuatro semanas de duración mostró una reducción de la frecuencia y la intensidad de los sofocos con moxibustión en comparación con control (lista de espera)²⁷¹.

En un ECA (40 mujeres en etapas peri y postmenopáusica) se comparó el efecto de acupuntura láser frente a acupuntura simulada sobre la reducción de la frecuencia de los sofocos (diurnos y nocturnos), mediante sesiones quincenales durante 12 semanas²⁷².

Al final del tratamiento, el número de sofocos diurnos por semana disminuyó una media de 33,6% en el grupo placebo y 36,6% en el grupo de intervención; y en cuanto a la reducción en la frecuencia de los sofocos nocturnos la media fue de 30,0% y 29,8% respectivamente. Aunque las reducciones fueron significativas con respecto a los valores basales, no hubo diferencias significativas en cuanto a los cambios observados entre el placebo y el tratamiento activo²⁷².

En otro ECA (n=54 mujeres en etapas peri y postmenopáusica) se comparó el efecto de la acupuntura koreana frente a acupuntura simulada (7 semanas de tratamiento) sobre los sofocos, evaluando también el seguimiento a las 11 semanas²⁷³.

Se evaluaron como variables principales la escala de sofocos, la frecuencia y la gravedad de los mismos, no detectándose diferencias significativas entre los grupos, excepto la gravedad de los sofocos a las 7 semanas, en la que se obtuvieron reducciones medias de -1,0 ± 0,9 en el grupo sometido a acupuntura real y -0,4 ± 0,6 en el grupo placebo (p=0,0150).

En otro ECA (n=46 realizado en menopáusicas ovariectomizadas se comparó el efecto de acupuntura china+digitopresión auricular frente a tibolona oral durante 12 semanas, realizando un seguimiento 4 semanas después de finalizar el tratamiento²⁷⁴.

En todos los grupos la frecuencia e intensidad de los sofocos se redujo significativamente con respecto a los valores obtenidos antes del tratamiento, y se obtuvieron mejores resultados de eficacia en el grupo tratado con tibolona. Así, a las 12 semanas de tratamiento se observó entre el grupo de la intervención (3,8 ± 0,84) y el de tibolona (3,71 ± 0,65; p<0,05); sin embargo la reducción de los sofocos fue significativamente menor en el grupo de la intervención (10,32 ± 3,13) que en el grupo tratado con tibolona (7,48 ± 2,69; p<0,05).

Una RS evaluó las intervenciones psicoeducacionales para los síntomas vasomotores²⁷⁵ e incluyó dos ECA que evaluaron la eficacia de la terapia cognitivo-conductual en mujeres durante la postmenopausia sin historia de cáncer de mama^276,277. El primero de ellos aleatorizó 73 mujeres a recibir tratamiento hormonal con o sin terapia cognitivo-conductual adicional.

Al final del seguimiento de seis meses ambos grupos experimentaron una reducción de los síntomas vasomotores (escala de Kupperman) siendo más importante la reducción en el grupo que recibió ambas intervenciones²⁷⁷. El segundo estudio incluyó a 19 mujeres durante la postmenopausia (sin tratamiento hormonal) a recibir tratamiento cognitivo-conductual de forma inmediata o diferida durante ocho semanas. Dos de las ocho mujeres que recibieron la intervención diferida abandonaron el estudio (25%). Sólo el grupo de intervención inmediata presentó una reducción significativa de los síntomas vasomotores aunque no se compararon los dos grupos directamente²⁷⁶.

Un ECA más reciente (110 mujeres con sofocos y sudoraciones nocturnas) comparó la eficacia de la Reducción del Estrés Basada en la Atención Plena (Mindfulness-Based Stress Reduction – MBSR) frente a un grupo control para reducir el grado de molestia de los sofocos²⁷⁸. El MBSR es un programa estructurado que utiliza técnicas orientadas para aliviar el dolor y mejorar el bienestar físico y emocional ante un determinado trastorno o enfermedad y en este estudio se ofrecieron clases semanales de 2,5 horas durante 8 semanas, realizando un seguimiento durante 3 meses adicionales (total: 20 semanas). La variable principal incluía tanto sofocos como sudoraciones nocturnas y la intensidad diurna de los sofocos fue considerada como variable secundaria.

Los cambios observados en las molestias debidas a los sofocos mostraron diferencias significativas por brazo de tratamiento (interacción semana x brazo de tratamiento p = 0,042). Al finalizar el tratamiento (9^a semana) las molestias disminuyeron un 14,77% en el grupo de la intervención frente a 6,79% en el grupo control. A las 20 semanas la reducción total fue de 21,62% en el grupo de la intervención vs. 10,50% en el control. Los cambios ajustados para las condiciones iniciales en cuanto a la intensidad de los sofocos no difirieron entre los brazos de tratamiento (interacción semana x brazo de tratamiento p = 0,692).

De los tres estudios frente a placebo incluidos en la RS identificada, un estudio mostró una reducción de la severidad de los sofocos del 21,9% para la técnica de relajación y del 9% en el grupo control (lista de espera). No se compararon estadísticamente los resultados²⁸¹. Otro ECA (33 mujeres) evaluó la frecuencia de sofocos con una monitorización de 24 horas usando un transductor cutáneo y mostró una reducción significativa a las cuatro semanas del 38,9% para el grupo de relajación (control de la respiración) en comparación con el grupo de entrenamiento a la relajación muscular (4,2%) y el grupo control (aumento del 16,5%)²⁸². En un último estudio (27 mujeres), la intervención (relajación con sonidos de baja frecuencia) mostró una reducción en el número y frecuencia de síntomas en comparación con control a las dos semanas²⁸³.

Dos estudios compararon técnicas de relajación frente a una intervención activa. Un ECA (28 mujeres en etapa postmenopáusica) mostró una reducción significativa de la frecuencia de sofocos favorable a la relajación (54,5%) frente a técnicas de retroalimentación (incremento de 18,6%) a las seis semanas²⁸⁴. Un segundo ECA (58 mujeres) mostró una mayor reducción de los síntomas vasomotores valorados a través del índice de Kupperman (76,5% frente a 41,9%) y de una escala analógica visual (72,7% frente a 57,8%) en el grupo de tratamiento hormonal en comparación con el grupo que realizó técnicas de relajación²⁸⁵.

A las 12 semanas de tratamiento, en el grupo de mujeres sometidas a relajación aplicada (10 sesiones durante 12 semanas), la frecuencia diaria de sofocos disminuyó 5,0 puntos frente a 1,9 en el grupo control (p<0,001), disminución que se mantuvo a los 3 meses de seguimiento (p<0,001). La reducción de los sofocos en el grupo de la intervención fue del 55% (semana 12) y del 52% (a los 3 meses de seguimiento), mientras que en el grupo control fue de 20% y 18% respectivamente²⁸⁰.

Un ECA (69 mujeres) comparó la reflexología podal frente al masaje inespecífico en los pies no mostrando diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la intensidad de los sofocos y las sudoraciones nocturnas a las 19 semanas²⁸⁶.

Un estudio abierto que incluyó 60 mujeres durante la postmenopausia asignó de forma probablemente no aleatoria a recibir masajes de aromaterapia o control (lista de espera) durante 8 semanas (8 sesiones). Un total de ocho mujeres no completaron el estudio y se excluyeron del análisis (13,3%). A las ocho semanas el grupo que recibió aromaterapia mostró una puntuación global de la escala de Kupperman estadísticamente inferior (mostrando mejoría) al grupo control²⁸⁷.

Un ECA (51 mujeres) evaluó la eficacia de los suplementos de Vitamina E (400 UI/día) para el tratamiento de los sofocos en mujeres en etapa postmenopáusica. Se evaluó la intensidad y la frecuencia de los sofocos con una escala analógica visual (0 a 10). El tratamiento con Vitamina E redujo la frecuencia (3,19 ± 2,74 frente a 5 ± 3,34) y la intensidad (1,8 ± 0,87 frente a 2,37 ± 0,74) de los sofocos en comparación con placebo²⁸⁸.

Un ECA evaluó el beneficio de administrar suplementos de ácidos grasos omega-3 durante ocho semanas, en 91 mujeres de mediana edad (40 a 50 años) con sofocos. El estudio mostró una diferencia significativa en la reducción del número de sofocos al día respecto placebo -1,58 (IC 95% -2,18 a -0,98) pero no en la reducción de la intensidad 0,50 (IC 95% -1,20 a 0,20)²⁸⁹.

Un ECA incluyó a 100 mujeres en etapa postmenopáusica a recibir suplementos de isoleucina (5 g/día, 10 cápsulas diarias) o placebo durante 12 semanas. La reducción relativa de la frecuencia e intensidad de los sofocos fue superior en el grupo placebo aunque no de forma significativa²⁹⁰.

Un ECA piloto realizado en 54 mujeres en etapa postmenopáusica asignó a recibir una cápsula diaria de micronutrientes (vitaminas y minerales) o placebo durante 3 meses para evaluar la eficacia sobre diversos síntomas menopáusicos, entre ellos sofocos y sudoración nocturna²⁹¹.

Un 65% de las mujeres del grupo tratado con micronutrientes mostró una mejora casi completa de los sofocos a los 90 días de tratamiento frente a un 15% del grupo placebo (p=0,001). En cuanto a las sudoraciones nocturnas, a los 60 días de tratamiento el 85,7% de las mujeres en el grupo de la intervención mostró una mejora de moderada a buena frente a un 50% en el grupo placebo (p=0,04).