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8. Estrategias en depresión resistente

Guía de Práctica Clínica sobre el manejo de la Depresión en el adulto
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A pesar de los avances realizados en el tratamiento de los trastornos afectivos, uno de los mayores problemas de su manejo en la práctica clínica es la respuesta incompleta o la ausencia de respuesta al tratamiento. Otro inconveniente es que en la literatura científica no existe una definición universalmente aceptada del concepto de resistencia al tratamiento, lo que complica la interpretación de los hallazgos de los diferentes estudios y la realización de recomendaciones basadas en la evidencia. La guía del NICE del 2004, consideraba depresión resistente aquella que no respondía tras dos tratamientos farmacológicos a una dosis y tiempo adecuados. Esta definición fue también la propuesta por el estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) del US National Institute of Mental Health’s (NIMH), que puso de manifiesto que tras dos ensayos terapéuticos sin respuesta, la probabilidad de remisión disminuye considerablemente. Sin embargo, la actualización de la guía del NICE del 200913 se aleja de este concepto de resistencia, principalmente porque considera que su definición es arbitraria y no se apoya en la evidencia y porque la considera una etiqueta percibida como peyorativa tanto por los clínicos como por los pacientes. Por ello, propone considerar el tratamiento de la depresión que no responde como un nivel superior en el modelo escalonado de tratamiento (ver figura 1) más que una categorización basada únicamente en la no respuesta de los pacientes. Otras guías de práctica clínica, como la canadiense o la de la Asociación Británica de Psicofarmacología, también han adoptado un enfoque similar, basado en el abordaje de la ausencia de respuesta sin tener en cuenta solo el número de fracasos previos172,173. En esta guía, siguiendo las propuestas anteriores, consideramos depresión resistente, aquella que no responde al tratamiento farmacológico o lo hace de manera parcial. El grado de intensidad de dicha resistencia, y por lo tanto la estrategia a seguir, dependerá de factores como la respuesta al tratamiento tanto en episodios previos como en el actual, de la presencia de factores de riesgo, del perfil de síntomas y de la gravedad del cuadro. Existen diferentes estrategias para abordar la depresión resistente. Entre las no farmacológicas destacan la psicoterapia (normalmente en combinación con el tratamiento farmacológico) y la terapia electroconvulsiva. Las estrategias farmacológicas se pueden agrupar en las siguientes categorías: incremento de dosis, cambio a otro antidepresivo, combinación de antidepresivos y potenciación con otro agente farmacológico230.

8.1. Estrategias psicoterapéuticas en la depresión resistente

Pregunta para responder:

  • ¿Cuál es el papel de la psicoterapia como potenciación o alternativa en pacientes con depresión resistente?
La efectividad de la psicoterapia como tratamiento de la depresión que no responde al tratamiento ha sido menos investigada que las estrategias farmacológicas. Los estudios existentes se basan principalmente en la terapia cognitivo-conductual, por lo que la eficacia comparativa de las diferentes intervenciones psicoterapéuticas se desconoce en la actualidad. Trivedi et al.231 llevaron a cabo una revisión sistemática de ECA en la que se evaluó la utilidad clínica de la psicoterapia (cognitiva, interpersonal o de conducta) en el manejo de la depresión resistente, definida como remisión parcial o no remisión tras un tratamiento farmacológico a dosis adecuada durante al menos 6 semanas. Los autores incluyeron siete estudios en los que la psicoterapia fue utilizada como potenciación en cinco ocasiones y como sustitución en dos. Sin embargo, se ha desestimado uno de los ECA incluidos232 por ser de pequeño tamaño muestral y piloto del estudio identificado en la actualización de dicha revisión. Dos de los ECA incluidos pertenecen al ensayo multicéntrico STAR*D, que analizó el papel de la terapia cognitiva y de estrategias farmacológicas de potenciación o sustitución en la depresión resistente (HRSD ≥14) a un tratamiento inicial de 14 semanas con citalopram. El diseño del estudio permitió a los pacientes rechazar alguna estrategia de tratamiento antes de la aleatorización, por lo que menos de un tercio estuvieron de acuerdo con la verdadera aleatorización, lo que resultó en tamaños muestrales asimétricos de los brazos de tratamiento e inadecuado poder estadístico para detectar efectos pequeños o moderados en los brazos de terapia cognitiva. Aunque esto podría haber afectado negativamente a la validez interna, el tener en cuenta la preferencia del paciente mejora la aplicabilidad.
En el grupo de potenciación del ensayo STAR*D233, 180 pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento inicial con citalopram recibieron potenciación por medio de terapia cognitiva (n = 65) o tratamiento farmacológico (n = 117). Los primeros recibieron TCC a razón de 16 sesiones durante 12 semanas y continuaron con citalopram, mientras que el segundo grupo potenció el citalopram con bupropion o buspirona. Al finalizar el tratamiento no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en el porcentaje de remisión ni en las puntuaciones medias de la escala QIDS-SR.
ECA, 1+
En el brazo de sustitución de este mismo estudio233, los pacientes cambiaron el citalopram por 16 sesiones de TCC durante 12 semanas (n= 36) o por tratamiento con bupropion, sertralina o venlafaxina (n= 86). Al igual que en el brazo de potenciación, ambos grupos de tratamiento tuvieron un porcentaje similar de remisión, e iguales puntuaciones medias en la escala QIDS-SR.
ECA, 1+
En otro estudio se analizó el efecto de la potenciación con TCC tras la ausencia de mejoría con tratamiento farmacológico234. Para ello, 158 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia cognitiva + tratamiento habitual o sólo tratamiento habitual. La TCC se proporcionó en 16 sesiones durante 20 semanas, con 2 sesiones de refuerzo y el tratamiento habitual consistió en una cita de 30 minutos con el psiquiatra cada 4 semanas y continuación del tratamiento farmacológico previo. Si bien los participantes de ambos grupos mejoraron, los análisis post-tratamiento no mostraron diferencias significativas en las puntuaciones de la escala HRSD o BDI. La falta de homogeneidad de los pacientes incluidos en este estudio constituye una limitación metodológica a tener en cuenta.
ECA, 1+
Un ECA de pequeño tamaño muestral235 comparó la terapia dialéctica conductual (DBT) con estar en lista de espera para DBT, en pacientes con depresión resistente (definida como síntomas residuales tras un adecuado tratamiento antidepresivo durante al menos 6 semanas). Los pacientes del grupo de intervención recibieron 16 sesiones (con periodicidad semanal y de 90 minutos) de técnicas grupales de afrontamiento y pudieron mantener el tratamiento farmacológico y continuar con psicoterapia individual, siempre y cuando no fuese terapia cognitiva. Los pacientes en lista de espera continuaron con su tratamiento habitual. Al finalizar el tratamiento se observaron mejores resultados en el grupo de DBT, según las puntuaciones en la escala de HRSD o BDI. La calidad del estudio está limitada por el pequeño tamaño muestral y por el factor de confusión de permitir a los pacientes seguir con psicoterapia individual.
ECA, 1-
En otro ECA236, 44 pacientes con depresión resistente (definida como puntuaciones en la HRSD entre 8 y 15 tras 8-14 semanas de tratamiento con antidepresivos) potenciaron el tratamiento con 12 sesiones de terapia cognitiva o litio. Los pacientes del grupo TCC fueron reevaluados cada 4 semanas y los del grupo de litio, cada dos. Al finalizar el tratamiento se observaron menores puntuaciones en la escala HRSD en el grupo tratado con litio, aunque sin diferencias significativas en las puntuaciones del BDI. Una limitación de este estudio es que sólo incluyó pacientes con respuesta parcial al tratamiento antidepresivo inicial (HRSD entre 8 y 15), excluyendo a los no-respondedores (HRSD ≥ 16) y que debido a no calcular inicialmente el tamaño muestral necesario, careció de poder estadístico suficiente para detectar diferencias clínicamente importantes.
ECA, 1+
Un ECA de baja calidad237 evaluó la eficacia de la TCC como estrategia de sustitución en pacientes con depresión resistente (aunque no fue definido específicamente, los pacientes seguían teniendo síntomas depresivos tras 16 semanas de tratamiento farmacológico). Se aleatorizaron 37 pacientes para recibir terapia cognitiva o continuar con un antidepresivo. Los pacientes del grupo TCC recibieron 27 sesiones durante 104 semanas y los del grupo farmacológico, la medicación de elección. No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en la media de puntuaciones de la HRSD o BDI. Limitaciones del estudio fueron una baja tasa de retención (<35%), falta de poder estadístico y falta de definición operativa de la resistencia al tratamiento.
ECA, 1-
En la actualización de la revisión sistemática de Trivedi et al.231 se identificó un ECA de buena calidad238 que evaluó la terapia cognitiva como estrategia de potenciación del tratamiento habitual en 469 pacientes con depresión resistente pertenecientes a 73 centros de atención primaria. Los participantes fueron aleatorizados para recibir terapia cognitiva + tratamiento habitual o solo tratamiento habitual (que incluía tratamiento farmacológico), realizándose un seguimiento de 12 meses. Los pacientes del grupo de intervención (TCC) recibieron 12-18 sesiones de terapia cognitiva durante 6 meses. La depresión resistente al tratamiento se definió como aquella en la que tras una correcta adherencia al tratamiento farmacológico durante al menos 6 semanas, los pacientes presentaban criterios de trastorno depresivo mayor según la CIE-10 y una puntuación en la escala BDI ≥ 14. A los 6 meses y tras un análisis por intención de tratar, el grupo de TCC mostró una reducción de 12,9 puntos en la escala BDI, frente a 7,3 en el grupo control de tratamiento habitual. Las tasas de respuesta (reducción del 50% de la puntuación BDI respecto a la basal) y de remisión (BDI<10) fueron respectivamente del 46% y 28% para el grupo de intervención y del 22% y 15% para el grupo control, siendo las diferencias estadísticamente significativas.
ECA, 1+

Resumen de la evidencia

1+
 En pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento inicial con citalopram, la potenciación con terapia cognitiva o con un segundo antidepresivo (bupropion o buspirona) no presenta diferencias significativas ni en el porcentaje de remisión ni en las puntuaciones medias de la escala QIDS-SR233.
1+
 En pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento inicial con citalopram, su sustitución por 16 sesiones de TCC durante 12 semanas o por tratamiento con bupropion, sertralina o venlafaxina no presenta diferencias significativas ni en el porcentaje de remisión ni en las puntuaciones medias de la escala QIDS-SR233.
1+
 En pacientes con depresión resistente y con remisión parcial de síntomas depresivos, no se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones de la HRSD al comparar pacientes que recibieron una combinación de terapia cognitiva + tratamiento habitual o sólo este último234.
1-
 Un ECA de pequeño tamaño muestral que comparó la terapia dialéctica conductual (DBT) con estar en lista de espera en pacientes con depresión resistente, observó mejores resultados en las puntuaciones de la escala HRSD en el grupo de DBT. Ambos grupos pudieron mantener el tratamiento farmacológico y el de DBT, continuar con psicoterapia individual, siempre y cuando no fuese terapia cognitiva235.
1+
 La potenciación con 12 sesiones de terapia cognitiva en pacientes con depresión resistente obtiene peores puntuaciones en la escala HRSD que la potenciación con litio, aunque sin diferencias significativas en las puntuaciones de la escala BDI236.
1-
 En pacientes con depresión resistente no se encontraron diferencias significativas en la media de puntuaciones de la HRSD o BDI al comparar recibir terapia cognitiva como potenciación con continuar con un antidepresivo237.
1+
 En pacientes de atención primaria con depresión resistente, la combinación de terapia cognitiva + tratamiento habitual (que incluía tratamiento farmacológico) mostró una reducción de 12,9 puntos en la escala BDI, frente a 7,3 en el grupo control de tratamiento habitual. Las tasas de respuesta y de remisión fueron respectivamente del 46% y 28% para el grupo de intervención y del 22% y 15% para el grupo control, siendo las diferencias estadísticamente significativas238.

Recomendaciones

B
 En pacientes con depresión resistente al tratamiento farmacológico se recomienda el tratamiento combinado de antidepresivo y terapia cognitivo-conductual.

8.2. Estrategias farmacológicas en la depresión resistente

Pregunta para responder:

  • ¿Qué estrategias farmacológicas son más eficaces en pacientes con depresión resistente al tratamiento?
Se ha estimado que, aproximadamente, entre el 20 y el 30% de los pacientes con depresión no responden a un primer ensayo de tratamiento farmacológico, a pesar de administrarse con la dosis y duración adecuadas13. Cuando se emplean dosis inadecuadas o el tiempo de tratamiento es demasiado corto, la ausencia de respuesta se denomina pseudoresistencia230. En los casos de no respuesta o respuesta parcial a un tratamiento farmacológico se deberá verificar siempre la presencia de los factores expuestos en la tabla 17. Tabla 10 Las estrategias farmacológicas consideradas en este apartado son:

  • Incremento de dosis
  • Cambio a otro antidepresivo
  • Combinación de antidepresivos
  • Potenciación del tratamiento antidepresivo con otro fármaco:
    • Antipsicóticos
    • Litio
    • Anticonvulsivantes
    • Triyodotironina
    • Pindolol
    • Zinc
    • Benzodiacepinas

8.2.1. Incremento de dosis

Una revisión sistemática239 de once estudios que analizaban, entre otras estrategias, el incremento de dosis de antidepresivos en pacientes refractarios al tratamiento farmacológico, obtuvo los siguientes resultados:

  • En pacientes con respuesta parcial a 20 mg/día de fluoxetina durante 8 semanas, no se observaron diferencias en eficacia entre el incremento de dosis a 40-60 mg/día, la combinación con desimipramina o la potenciación con litio.
  • En pacientes no respondedores a un primer ensayo de 3 semanas de tratamiento con ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina), no se observó una mejoría significativa de los resultados al comparar el incremento de dosis con su mantenimiento, incrementándose la tasa de abandonos por efectos adversos.
  • En pacientes no respondedores tras 6 semanas de tratamiento con sertralina a dosis de 100 mg/día, la tasa de respuesta fue menor si se incrementaba la dosis a 200 mg que si se mantenía la dosis inicial o se potenciaba con 30 mg de mianserina.
RS, 1+
La guía NICE13 seleccionó nueve estudios en los que se comparaban diferentes dosis de fármacos tras una falta de repuesta a la dosis inicial, de los que sólo uno no fue incluido en la revisión anterior y que básicamente evaluaba la tolerabilidad de la duloxetina240. Para sus autores, hay poca evidencia de que el aumento de dosis mejore los resultados en comparación con el mantenimiento a igual dosis. Sin embargo, debido a que existen pocos estudios y a que es conocido que existen diferencias individuales en la metabolización hepática de los antidepresivos parece razonable considerar esta posibilidad, manteniéndose siempre dentro del rango terapéutico, en particular cuando la respuesta ha sido parcial y los efectos secundarios no son importantes. La guía de la Asociación Británica de Psicofarmacología también recomienda el incremento de dosis en estas circunstancias, sobre todo cuando el antidepresivo tiene una posible dosis-respuesta172.
ECA, 1+
Posteriormente, se ha localizado un ECA241 que evaluó la tolerabilidad y eficacia de dos modalidades de tratamiento en 474 pacientes con depresión grave y falta de respuesta (cambio < al 50% en la escala MADRS, tras dos semanas de tratamiento con 10 mg/día de escitalopram. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 20 mg/ día de escitalopram o 60 mg/día de duloxetina. A las 8 semanas, el tratamiento con escitalopram mejoró significativamente la puntuación en la escala MADRS y no hubo diferencias entre los grupos en porcentajes de abandono. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó la remisión con escitalopram (54%) que con duloxetina (42%) y no hubo diferencias en efectos adversos. El porcentaje de pacientes con al menos un efecto adverso fue del 62% con la dosis de 10 mg de escitalopram, frente a un 76% con 20 mg o un 78% con duloxetina. Algunas limitaciones de este estudio son la ausencia de un grupo placebo y de una comparación con un grupo de escitalopram a la dosis de 10 mg, para diferenciar la mejoría producida por una mayor duración, de la producida por el aumento de dosis o cambio de antidepresivo; y la posible existencia de conflictos de interés debido a la financiación y realización del estudio por parte de la empresa farmacéutica.
ECA, 1-

8.2.2. Cambio a otro antidepresivo

La guía NICE13 incluyó tres ECA en los que se comparaba continuar con nortriptilina, fluoxetina o venlafaxina o cambiar respectivamente a fluoxetina, mianserina o fluoxetina, sin encontrar evidencia de que una estrategia fuese mejor que otra en términos de eficacia (cambio en la puntuación de escalas autoaplicadas, tasa de respuesta o remisión) o tolerabilidad (efectos secundarios).
ECA, 1+
La guía NICE13 también incluyó cuatro ECA y un estudio abierto en los que se compararon diferentes estrategias de cambio de antidepresivos: cambiar a venlafaxina vs. cambiar a un ISRS (citalopram o paroxetina) y cambiar a fluoxetina más olanzapina vs. cambiar a fluoxetina242-246. Estos estudios sugieren cierta ventaja de la venlafaxina y el escitalopram, que aunque no puede considerarse importante clínicamente, podría ser relevante en pacientes que no responden al primer o segundo antidepresivo. Posteriormente a estos estudios, se han incluido cuatro nuevos artículos.
ECA, 1+
Ensayo abierto, 2+
Fang et al.247 realizaron un ECA con el objetivo de evaluar la eficacia y tolerabilidad del cambio o continuación del tratamiento antidepresivo en una población de 150 pacientes con trastorno depresivo mayor y al menos 2 fracasos consecutivos previos con antidepresivos. Los pacientes, que estaban a tratamiento previo con paroxetina, fueron aleatorizados a los grupos de continuación con paroxetina o cambio a venlafaxina XR o mirtazapina durante 8 semanas. El porcentaje de remisión (≤ 7 en la escala HRDS) fue del 42% para la venlafaxina, del 36% para la mirtazapina y del 47% para la paroxetina, sin diferencias significativas. Tampoco hubo diferencias significativas en las tasas de respuesta.
ECA, 1+
Rosso et al.248 llevaron a cabo otro ECA en 46 pacientes con trastorno depresivo mayor resistente a dos tratamientos con ISRS a dosis terapéuticas de al menos 4 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir duloxetina (120 mg/día) o bupropion retardado (300 mg/día) durante seis semanas. Un 60-70% de los pacientes respondieron al tratamiento y un 30-40% alcanzaron la remisión a la sexta semana, sin encontrar diferencias significativas entre los grupos. Las limitaciones de este estudio son el método de aleatorización y el pequeño tamaño muestral.
ECA, 1+
En otro estudio249, 566 pacientes con una reducción menor del 30% en la escala HRSD tras 4 semanas a tratamiento con escitalopram (10 mg/día) fueron aleatorizados a los siguientes grupos de tratamiento: brazo A) cambio a duloxetina (60-120 mg/día durante 12 semanas); brazo B) tras otras cuatro semanas más a tratamiento con escitalopram (10-20 mg/día), los no respondedores (reducción =50% en HRSD) cambiaron a duloxetina (60-120 mg/día durante 8 semanas y los respondedores continuaron con escitalopram. Mientras que las tasas de respuesta fueron similares entre ambos grupos, las de remisión fueron mayores significativamente en el grupo que cambió a duloxetina. El estudio tiene la limitación de que sólo un tercio de los pacientes mejoraron clínicamente tras 4 semanas de tratamiento con 10 mg/día de escitalopram, lo que hace pensar que, si bien esta dosis es la recomendada, podría ser baja en pacientes con depresión mayor moderadagrave. Este bajo porcentaje de pacientes que mostraron mejoría podría explicar también el relativamente alto porcentaje de respondedores cuando cambiaron a una dosis optimizada de escitalopram.
ECA, 1+
Por último, un estudio de diseño abierto250 aleatorizó 189 pacientes no respondedores al menos a un tratamiento con un antidepresivo (distinto de citalopram o desipramina) durante 4 semanas. Los pacientes recibieron en primer lugar citalopram o desipramina durante 4 semanas; aquellos que no respondieron fueron tratados durante otras 4 semanas con el mismo antidepresivo o cambiaron a la alternativa. En las primeras 4 semanas, los autores no observaron diferencias entre el citalopram y la desipramina en las puntuaciones de las escalas HRSD, MADRS y CGI. En las segundas 4 semanas, la tasa de remisión fue mayor entre los que no cambiaron de antidepresivo, (P=0,04), aunque los pacientes que cambiaron de fármaco obtuvieron mejores puntuaciones (P≤ 0,02) en las escalas HRSD y MADRS.
Ensayo abierto , 2+

8.2.3. Combinación de antidepresivos

En este apartado, la guía NICE13 incluyó siete estudios que comparaban los resultados de la administración de dos antidepresivos frente a monoterapia a dosis estándar o a altas dosis, ninguno nuevo respecto a la guía elaborada en 2004. Las combinaciones fueron:

  1. ISRS + mianserina vs ISRS251-253.
  2. Fluoxetina + desimipramina vs altas dosis de fluoxetina254,255.
  3. Antidepresivo + mirtazapina vs antidepresivo256.
  4. Sertralina + mianserina vs altas dosis de sertralina + placebo252.
Teniendo en cuenta estos estudios, la guía del NICE13 considera que la combinación de dos antidepresivos tiende a producir mejores resultados en la respuesta, la remisión y la media de las puntuaciones finales en comparación con un único antidepresivo a dosis estándar, si bien no hay suficientes pruebas con dosis altas. En ocasiones la combinación de fármacos se asocia con más efectos secundarios. Posteriormente a estos estudios solo se ha seleccionado un nuevo artículo.
ECA, 1+
Seguí et al.257 realizaron un estudio multicéntrico de diseño abierto no aleatorizado de 12 semanas de duración en el que incluyeron 79 pacientes diagnosticados de depresión mayor resistente a un tratamiento previo con duloxetina en monoterapia a las dosis máximas recomendadas (reducción <50% en síntomas depresivos, medidos con la escala de Hamilton, tras 8 semanas de tratamiento). Los pacientes recibieron una combinación de duloxetina (dosis inicial) y reboxetina (2-8 mg/día). A las 12 semanas se observó una reducción significativa en la puntuación de la escala HRSD del 65,5%, siendo el porcentaje de respuesta del 76% y el de remisión del 69%. La reducción en la escala CGI fue también significativa (68,5%). Los efectos adversos más comunes fueron boca seca, sudoración, estreñimiento y dificultades para orinar.
Series de casos ,3

8.2.4. Potenciación con antipsicóticos

NICE13 incluyó un total de ocho ECA que abordaban la potenciación de antidepresivos con antipsicóticos (aripiprazol, olanzapina, risperidona y quetiapina) en pacientes con depresión resistente. Nuestra actualización ha incluido 8 nuevos ECA y un estudio de diseño abierto posteriores.

Potenciación con aripripazol

Dos ECA incluidos en la guía NICE258,259 evaluaron la potenciación con aripiprazol de un tratamiento previo con un ISRS o venlafaxina, observando mejores resultados, aunque no significativos, tanto en puntuaciones en escalas de depresión, como en porcentajes de respuesta y de remisión (respectivamente, 36% y 25% en el primer grupo y 27% y 15% en el segundo). No se observaron diferencias significativas en la tasa de abandono precoz de tratamiento debido a efectos secundarios.
ECA, 1+
Un ECA realizado por Fava et al.260 evaluó la eficacia de dosis bajas de aripripazol como potenciador en pacientes con depresión mayor e inadecuada respuesta a uno, dos o tres ensayos farmacológicos con ISRS o ISRN, a dosis adecuadas y durante al menos 8 semanas. El estudio se dividió en dos fases de 30 días cada una y los 221 pacientes se aleatorizaron a los grupos fármaco-fármaco (FF), placebo-placebo (PP) y placebo-fármaco (PF). El grupo FF recibió 2 mg/día de aripripazol + un ADT durante los primeros 30 días, aumentando el aripripazol a 5 mg/día los 30 días restantes. El grupo PP recibió placebo y un ADT durante los 60 días y el grupo PF recibió placebo +ADT durante los primeros 30 días y placebo+ADT+ 2g/ día de aripripazol, los 30 días restantes. Los ADT concomitantes más comunes fueron la duloxetina, el escitalopram, la fluoxetina y la sertralina). La tasa de respuesta (medida con la escala MADRS) para el aripiprazol (2 mg/día) fue del 18,5% en la fase 1 y del 18% en la fase 2, mientras que para el placebo fue del 17,4% en la fase 1 y del 7,9% en la fase 2. La diferencia de respuesta entre el aripiprazol y el placebo de forma conjunta en las dos fases fue del 5,6% y la diferencia de remisión del 2,3%, sin significación estadística en ambos casos. Respecto a efectos adversos, el estreñimiento, la ganancia de peso y la boca seca fueron más comunes con el aripiprazol.
ECA, 1+
Fabrazzo et al.261 estudiaron 35 adultos con depresión mayor recurrente e historia de no respuesta a un ensayo adecuado con ISRS durante 6 semanas. Los pacientes tampoco respondieron adecuadamente a un tratamiento posterior con clomipramina durante 6 semanas, siendo tratados con 5 mg de aripripazol como potenciador de la clomipramina. Los resultados se midieron a las 4, 8 y 24 semanas del inicio de este tratamiento. Las puntuaciones en la escala HRDS disminuyeron significativamente en todas las semanas. Las tasas de respuesta en la semana 4, 8 y 24 fueron, respectivamente del 11%, 57% y 91%, mientras que las de remisión fueron del 0% en las semanas 4 y 8 y del 34% en la semana 24.
Serie de casos, 3
Potenciación con olanzapina

Dos ECA incluidos en la guía del NICE262,263 evaluaron la potenciación con olanzapina de un tratamiento previo con fluoxetina. Los resultados obtenidos en las escalas de depresión fueron mejores para el grupo de potenciación que para el grupo placebo, aunque sin diferencias significativas, al igual que para las tasas de respuesta o remisión (respectivamente, 41% y 27% en el primer grupo y 28% y 16% en el segundo). El porcentaje de abandono precoz del tratamiento debido a efectos adversos fue del 13,5% en el grupo de olanzapina y del 2,4% en el grupo placebo.
ECA, 1+
Trivedi et al.264 realizaron una evaluación de todos aquellos estudios realizados sobre la combinación de olanzapina y fluoxetina (COF) en el tratamiento de la depresión resistente. Se incluyeron cinco ensayos (publicados en cuatro artículos), de los que tres compararon COF con fluoxetina y olanzapina263,265, uno que la comparó con fluoxetina, olanzapina y nortriptilina262, y un último ensayo que comparó la COF con fluoxetina, olanzapina y venlafaxina242. Sin embargo, en el análisis se incluyeron sólo aquellos pacientes aleatorizados a los grupos COF, fluoxetina u olanzapina. El diseño de los estudios fue muy similar y un requisito fue que todos los pacientes tuviesen documentada la no respuesta al menos a dos tratamientos antidepresivos previos. En todos los ensayos hubo una primera fase abierta de unas 6-8 semanas de duración diseñada para verificar la resistencia. Aquellos pacientes que no presentaron mejoría tras esta primera fase fueron asignados aleatoriamente al grupo COF (n=462), fluoxetina (n=342) u olanzapina (n=342) durante 8-12 semanas de tratamiento doble ciego. La media de olanzapina y fluoxetina en estos estudios osciló respectivamente entre 9-13 mg/día y 37-52 mg/día. A las 8 semanas, los pacientes del grupo COF mostraron una mayor y significativa mejoría en las puntuaciones de la escala MADRS que el grupo de fluoxetina u olanzapina, siendo las tasas de remisión del 26% para el grupo COF y del 17 y 14% respectivamente, para los grupos de fluoxetina u olanzapina. Los efectos adversos de la combinación de olanzapina y fluoxetina fueron consistentes con los de sus componentes, apareciendo en ≥10% ganancia de peso, incremento del apetito, boca seca, somnolencia, fatiga, cefalea y edema.
ECA, 1+
Potenciación con risperidona

Tres ECA incluidos en la guía NICE266-268 evaluaron la potenciación con risperidona de un tratamiento previo con diversos antidepresivos. Las diferencias en los resultados de las escalas de depresión no fueron significativas entre el grupo de potenciación y el control (respectivamente, 35% y 23% en el primer grupo y 3% y 22% en el segundo). Tampoco se observaron diferencias significativas en la tasa de abandono precoz de tratamiento debido a efectos secundarios.
ECA, 1+
Fang et al.269 realizaron un ECA en el que evaluaron una estrategia de potenciación en pacientes con depresión mayor y fracaso previo en dos o más tratamientos con diferentes antidepresivos. Los 225 pacientes fueron aleatorizados para recibir paroxetina que fue potenciada con risperidona (RI), ácido valproico (AV), buspirona (BU), trazodona (TR) y triyodotironina (T3). El 86% de los pacientes completaron las 8 semanas de tratamiento. El porcentaje global de respuesta fue del 56,9% y el de remisión del 37,3%. Para cada uno de los fármacos, los respectivos porcentajes de respuesta y remisión fueron: RI: 46,7%-26,7%; AV: 61,5%-48,7%; BU: 56,5%-32,6%; TR: 61,7%-42,6%; T3: 58,3%-37,5%. Las diferencias entre los grupos no fueron significativas. Los efectos adversos más comunes fueron sequedad de boca, pérdida de apetito, ganancia de peso, náuseas y vómitos, temblor y cansancio. Las limitaciones del ensayo son que no dispone de un brazo comparativo con placebo, que el tamaño de la muestra es modesto para ver diferencias entre los grupos, las dosis fijas de tratamiento y la posible escasa validez externa al realizarse exclusivamente en población de China.
ECA, 1+
Potenciación con quetiapina

La guía del NICE incluyó un único ECA270 que evaluó la potenciación con quetiapina de un tratamiento previo con un ISRS o venlafaxina. Los porcentajes de respuesta y de remisión en el grupo de potenciación fueron respectivamente del 48% y del 28%, mientras que en el grupo control fueron del 31% y del 17%, sin significación estadística entre ellos. El primer grupo también obtuvo mejores puntuaciones en las escalas de depresión y en ningún caso hubo diferencias significativas en los resultados obtenidos. El porcentaje de abandono precoz del tratamiento debido a efectos adversos fue del 27,6% para el grupo de quetiapina frente al 6,9% en el grupo control.
ECA, 1+
Bauer et al.271 realizaron un estudio agrupado de dos ensayos anteriores272,273, en los que los pacientes recibieron quetiapina XR a las dosis de 150 o 300 mg/día, o placebo, como potenciación de su tratamiento antidepresivo. Ambas dosis de quetiapina redujeron de forma significativa la puntuación en la escala MADRS en comparación con el placebo, tanto en la primera como en la sexta semana. Las tasas de respuesta (reducción ≥ 50% en la escala MADRS) al finalizar el tratamiento fueron del 54%, 58% (p<0,01) y 46%, para la quetiapina 150, 300 y para el placebo, respectivamente, y las de remisión (puntuación total ≤ 8 en la escala MADRS) del 36% (p<0,01), 37% (p<0,001) y 24%, respectivamente. En comparación con el placebo, las dosis de quetiapina de 150 y 300 mg/día mejoraron de forma significativa las puntuaciones en las escalas HRSD, HAM-A, PSQI y CGI-S en la sexta semana. Limitaciones de este estudio son la utilización de una dosis fija y la falta de un comparador activo.
ECA, 1+
Otro ECA274 evaluó la eficacia y tolerabilidad de la quetiapina como coadyuvante en 58 pacientes con trastorno depresivo mayor, ansiedad comórbida y síntomas depresivos residuales que habían recibido previamente ISRS/venlafaxina a dosis terapéuticas durante ≥ 6 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quetiapina o placebo, además de ISRS/venlafaxina, completando el estudio el 62% de los pacientes que recibieron quetiapina y el 55% de los que recibieron placebo. Las tasas de respuesta y de remisión fueron mayores para la quetiapina que para el placebo, aunque no significativas (respuesta: 48% vs. 28%; remisión: 31% vs. 17%). Los efectos adversos para la quetiapina fueron similares a los previamente observados.
ECA, 1+
Un estudio de diseño abierto275 comparó la quetiapina con el litio como adyuvantes de un tratamiento antidepresivo en pacientes con depresión mayor que no habían alcanzado una tasa de respuesta después de 4 semanas de tratamiento a la máxima dosis recomendada. Los 20 pacientes incluidos fueron aleatorizados para recibir litio o quetiapina, además de continuar con el tratamiento antidepresivo previo y otra medicación concurrente (fundamentalmente, ansiolíticos e hipnóticos). Los síntomas depresivos, medidos por la escala HRSD, se redujeron significativamente en ambos grupos respecto al valor basal, aunque en mayor medida para la quetiapina.
Ensayo abierto , 2+
Potenciación con diferentes antipsicóticos

Yoshimura et al.276 incluyeron 45 pacientes (19 de ellos con síntomas psicóticos), diagnosticados de depresión mayor (n=31) o trastorno bipolar (n=14). Los pacientes fueron tratados con antidepresivos (sertralina, paroxetina, minalcipram o fluvoxamina; n=35) o estabilizadores del ánimo (litio o ácido valproico; n=10) durante al menos 4 semanas, sin conseguir una respuesta completa (reducción <50% en la escala HRDS). El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la potenciación del tratamiento previo con antipsicóticos atípicos (risperidona, aripiprazol, olanzapina, perospirona y quetiapina). Las puntuaciones en la escala de Hamilton al inicio, y 1, 2, 3 y 4 semanas de añadir el antipsicótico fueron, respectivamente: 19, 17, 14, 12 y 10, y la tasa de respuesta fue del 42%. No hubo diferencias entre los pacientes con depresión mayor o trastorno bipolar.  
Serie de casos ,3

8.2.5. Potenciación con litio

La guía NICE13 no incluyó ningún estudio nuevo respecto a la guía elaborada en 2004277, en la que se consideraron diez ensayos que evaluaron la eficacia del litio como potenciador de un tratamiento antidepresivo (clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina o citalopram). En comparación con placebo, los resultados mostraron diferencias significativas en la tasa de respuesta a favor del litio, aunque no en la tasa de remisión. La potenciación con litio fue peor tolerada por los pacientes, con un 30% de abandonos precoces frente al 17% en el grupo placebo, aunque los resultados fueron insuficientes para determinar si el mayor número de abandonos fue debido a los efectos adversos. Posteriormente a estos estudios, se han incluido dos nuevos artículos.
RS, 1+
En el primero278, parte del estudio STAR*D, 142 pacientes adultos con trastorno depresivo mayor no psicótico que no habían logrado la remisión o que no habían tolerado un tratamiento inicial con citalopram y una posterior estrategia de cambio o potenciación, fueron aleatorizados a un grupo de potenciación con litio o con triyodotironina (T3) durante 14 semanas. Al finalizar el tratamiento, el porcentaje de remisión fue del 16% con el litio y del 25% con la T3, diferencias no estadísticamente significativas. El litio se asoció más frecuentemente con efectos secundarios, y este fue el motivo del mayor abandono en este grupo.
ECA, 1+
En otro estudio279, veinte pacientes considerados resistentes al tratamiento farmacológico después de un algoritmo de varias fases (paroxetina, paroxetina y potenciación con litio y venlafaxina) recibieron 150 mg/día de clomipramina durante 1 mes. Los pacientes en los que no hubo respuesta recibieron potenciación con litio o con litio + T3. El tratamiento con clomipramina consiguió la remisión (MADRS ≤8) en cinco pacientes, tres fueron respondedores (reducción de MADRS ≥50%) y otros tres respondedores parciales (reducción de MADRS ≥25%). La potenciación con litio en 10 pacientes llevó a una remisión adicional, mientras que la potenciación con T3 en 6 pacientes no consiguió nuevas remisiones.  
Serie de casos ,3

8.2.6. Potenciación con anticonvulsivantes

Para la guía del NICE13, la falta de datos controlados y la elevada probabilidad de efectos adversos o de interacciones clínicamente importantes hacen que tanto la carbamazepina como el ácido valproico no puedan ser recomendados como tratamiento en la depresión mayor con respuesta inadecuada al tratamiento. En el apartado de potenciación con lamotrigina, la guía NICE13 incluyó 3 ECA y un estudio de diseño abierto.
RS de distintos tipos de estudios, 2+
Un ECA280 con 40 pacientes con depresión mayor (30 unipolar y 10 bipolar) y a tratamiento con paroxetina potenciaron el tratamiento con lamotrigina o placebo durante 9 semanas, sin que se observasen mejores resultados con la lamotrigina que con el placebo en las puntuaciones de la escala de Hamilton.
ECA, 1+
En otro estudio281, 23 pacientes con depresión (65% con depresión mayor) que habían fracasado al menos con un tratamiento antidepresivo previo, fueron aleatorizados para recibir lamotrigina o placebo, además de fluoxetina. No se observaron diferencias significativas en las escalas HRSD o MADRS entre ambos grupos a las 6 semanas.
ECA, 1+
Santos et al.282 aleatorizaron 34 pacientes con depresión que no habían respondido adecuadamente al menos a dos clases diferentes de antidepresivos durante al menos 6 semanas, para recibir lamotrigina o placebo, además de continuar con su anterior fármaco. Los resultados no mostraron ventajas de la potenciación con lamotrigina en la puntuación de las escalas de depresión.
ECA, 1+
Por último, en un estudio de diseño abierto, Schindler y Anghelescu283 aleatorizaron 34 pacientes con diagnóstico de depresión mayor y respuesta inadecuada a dos tratamientos farmacológicos previos, para recibir lamotrigina o litio. A las 8 semanas, no se encontraron diferencias entre los grupos en las puntuaciones de la escala HRSD, ni en los porcentajes de respuesta o remisión. Posteriormente a estos estudios, se han incluido dos nuevos artículos.
Ensayo abierto , 2+
Noventa y seis pacientes con depresión mayor no psicótica y repuesta inadecuada (HRSD ≥ 15) a un tratamiento previo con paroxetina durante 8 semanas fueron aleatorizados para recibir placebo o lamotrigina, como potenciadores de la paroxetina. El 68% de los pacientes completaron el estudio y el análisis se hizo por intención de tratar. Los resultados obtenidos a las 10 semanas de la aleatorización en las puntuaciones de las escalas MADRS,HRSD y CGI no mostraron diferencia significativas entre los grupos de tratamiento, aunque el análisis de algunas variables secundarias sugieren eficacia, particularmente en aquellos pacientes que completaron el estudio y en los que la depresión era más grave284.
ECA, 1+
Mowla y Kardeh285 realizaron un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado, en 53 pacientes con depresión mayor y no respuesta al menos a un ensayo de 8 semanas con un ISRS en dosis adecuada (fluoxetina, sertralina, citalopram). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis flexible de topiramato (100-200 mg/día) o placebo, además de continuar con el ISRS. Hubo 11 abandonos, seis en el grupo de topiramato, principalmente por efectos adversos, y 5 en el grupo placebo por falta de eficacia. El grupo de topiramato presentó una mejoría estadísticamente significativa en la escala de Hamilton de depresión respecto al grupo placebo, con una disminución en la puntuación del 32% frente al 6% en el grupo control. El número de respondedores en el grupo de topiramato fue de 12 (60%) frente a ninguno en grupo placebo y los pacientes a tratamiento con el topiramato mejoraron significativamente el humor, la suicidalidad, el insomnio, la agitación y los síntomas de ansiedad. Limitaciones del estudio son el pequeño tamaño muestral, el corto tiempo de seguimiento, la administración de diferentes ISRS en la potenciación y el no definir sus dosis.
ECA, 1-

8.2.7. Potenciación con triyodotironina

La guía NICE13 no incluyó ningún estudio nuevo respecto a la guía elaborada en 2004277, en la que únicamente se seleccionó un estudio con T3 como potenciador del tratamiento con desipramina o imipramina286. La comparación con placebo observó diferencias significativas en la tasa de respuesta, aunque no en la reducción de síntomas depresivos. Además, por sus efectos adversos, la triyodotironina debe ser empleada con precaución en pacientes con patología cardiovascular, debiendo ser cautelosos en su asociación con antidepresivos tricíclicos. En el apartado de potenciación con litio se hace referencia a dos nuevos artículos en los que también se evalúa la eficacia de la T3278,279.  
ECA, 1+

8.2.8. Potenciación con pindolol

En este apartado, la guía NICE13 no incluyó ningún estudio nuevo respecto a la guía elaborada en 2004277, en la que se evaluaron 6 estudios comparativos de la potenciación de un antidepresivo con pindolol o con placebo. Los autores concluyen que aunque existen datos de que al añadir pindolol se favorece el alcanzar la remisión del cuadro depresivo, el efecto no es evidente ni en el porcentaje de respuesta ni en la puntuación obtenida en las escalas. En los pacientes con resistencia al tratamiento no se observaron efectos en las valoraciones iniciales, no existiendo datos de valoraciones a más largo plazo. Por último, los datos fueron insuficientes respecto a la tolerabilidad de añadir pindolol a un antidepresivo, no conociéndose con claridad la dosis óptima y la duración del tratamiento. En la actualización no se ha incluido ningún estudio nuevo.
ECA, 1+

8.2.9. Potenciación con zinc

La guía NICE13 no incluyó ningún estudio en este apartado, seleccionándose un único estudio en esta actualización.

Siwek et al.287 realizaron un ECA con 52 adultos con depresión mayor unipolar y sin síntomas psicóticos. Los pacientes fueron clasificados como resistentes o no al tratamiento previo y aleatorizados para recibir imipramina + placebo o imipramina + zinc durante 12 semanas. En los pacientes no resistentes al tratamiento no se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones de las escalas CGI, BDI, HRSD y MADRS entre aquellos que recibieron imipramina suplementada con zinc o con placebo, mientras que en pacientes resistentes, el grupo potenciado con zinc obtuvo reducciones significativas en las puntuaciones, en comparación con el placebo.  
ECA, 1+

8.2.10. Potenciación con benzodiacepinas

El papel de las benzodiacepinas como potenciadoras del tratamiento antidepresivo fue revisado en la guía NICE13, sin incluir ningún estudio nuevo respecto a la guía elaborada en 2004277, en la que se evaluaron 5 estudios comparativos de la potenciación de un antidepresivo (maprotilina, nortriptilina, fluoxetina, imipramina o amitriptilina) con una benzodiacepina (flunitrazepam, lormetazepam, clonazepam, diazepam o clordiazepóxido). Los autores no encontraron pruebas concluyentes sobre la existencia de algún efecto de la adición de una benzodiacepina al tratamiento antidepresivo en términos de tolerabilidad y eficacia.
ECA, 1+

Resumen de la evidencia

Incremento de dosis
1+
 Existe poca evidencia de que el incremento de dosis, en ausencia de respuesta, sea más eficaz en comparación con el mantenimiento de dosis y el número de estudios que ha comparado estas estrategias es reducido13,172,239.
1+
 A pesar de que no existe evidencia concluyente se ha recomendado esta estrategia principalmente debido a la existencia de diferencias individuales en la metabolización hepática de los antidepresivos, siempre dentro del rango establecido y particularmente cuando se ha producido una respuesta parcial y los efectos secundarios son tolerados13,172.
1-
 En un ensayo se observó que el incremento de dosis de 10 mg a 20 mg de escitalopram aumenta el porcentaje de pacientes que responden o remiten, aunque con mayor tasa de efectos adversos241.
Cambio de antidepresivo
1+
 Tres estudios realizados en pacientes con depresión no respondedores a un primer ensayo de tratamiento farmacológico con nortriptilina, fluoxetina o venlafaxina, compararon la continuación del tratamiento con el cambio a fluoxetina, mianserina o fluoxetina respectivamente, sin encontrar evidencia de que una estrategia fuese mejor que la otra en términos de eficacia (cambio en la puntuación de escalas autoaplicadas, tasa de respuesta o remisión) ni tolerabilidad (efectos secundarios)13.
1+
 Existe cierta evidencia de eficacia de la venlafaxina y el escitalopram derivada de los estudios que comparan las estrategias de cambio y aunque esta diferencia podría no ser clínicamente relevante al tener en cuenta al global de los pacientes con depresión, podría ser importante en el caso de pacientes con depresión resistente13.
1+
 En pacientes con trastorno depresivo mayor y al menos 2 fracasos consecutivos previos con antidepresivos, la continuación con paroxetina o el cambio a venlafaxina XR o mirtazapina durante 8 semanas no produjo cambios significativos en los porcentajes de respuesta o remisión247.
1+
 En pacientes con depresión resistente a dos tratamientos con ISRS a dosis terapéuticas de al menos 4 semanas, el cambio a duloxetina o bupropion no produjo diferencia significativas entre los grupos, con porcentajes de respuesta del 60-70% y de remisión del 30-40%248.
1+
 En pacientes con poca o ninguna respuesta tras 4 semanas de tratamiento con 10 mg/día de escitalopram, el porcentaje de respuesta fue similar entre cambiar a duloxetina o continuar con 10-20 mg/día de escitalopram, mientras que el de remisión fue significativamente mayor en el grupo que cambió a duloxetina249.
3
 Pacientes no respondedores al menos a un tratamiento con un antidepresivo recibieron citalopram o desipramina durante 4 semanas y aquellos que no respondieron fueron tratados durante otras 4 semanas con el mismo antidepresivo o cambiaron a la alternativa. En las primeras 4 semanas no se observaron diferencias entre el citalopram y la desipramina en las puntuaciones de las escalas HRSD, MADRS y CGI, mientras que en las segundas 4 semanas, las tasas de remisión fueron mayores entre los que continuaron con el mismo antidepresivo250.
Combinación de antidepresivos
1+
 Existe cierta evidencia de que la combinación de antidepresivos (principalmente con mianserina y mirtazapina) tiende a reducir los síntomas en comparación con la continuación con el mismo antidepresivo, aunque los participantes que reciben la combinación presentan más efectos secundarios13.
3
 En pacientes con depresión mayor resistente a un tratamiento previo con duloxetina, la combinación de duloxetina a la dosis inicial y reboxetina redujo en un 66% la puntuación de la escala HRSD, siendo el porcentaje de respuesta del 76% y el de remisión del 69%257.
Potenciación con antipsicóticos
1+
 En pacientes con depresión resistente, la potenciación con aripiprazol de un tratamiento previo con un ISRS o venlafaxina, no obtuvo resultados significativamente mejores, ni en las puntuaciones de las escalas de depresión ni en los porcentajes de respuesta y de remisión; tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de abandono precoz de tratamiento debido a efectos secundarios258,259.
1+
 En pacientes con depresión mayor e inadecuada respuesta a uno o más ensayos con ISRS o ISRN, dosis bajas de aripripazol como potenciador no obtuvieron diferencias significativas con el grupo control, ni en la tasa de respuesta ni de remisión260.
3
 En pacientes con depresión mayor recurrente e historia de no respuesta a un ensayo con ISRS y posteriormente con clomipramina, el aripripazol como potenciador del tricíclico disminuyó significativamente la puntuación de la escala HRDS, siendo la tasa de respuesta del 91% y de remisión del 34% a las 24 semanas261.
1+
 La potenciación con olanzapina de un tratamiento previo con fluoxetina no obtuvo diferencias estadísticamente significativas con el grupo placebo en las escalas de depresión ni en las tasas de respuesta y de remisión, aunque los resultados fueron algo mejores. Sin embargo, el porcentaje de abandono precoz del tratamiento debido a efectos adversos fue mayor para el grupo de potenciación262,263.
1+
 Una revisión sistemática de cinco estudios evaluó la combinación de olanzapina y fluoxetina en pacientes con depresión resistente264. Aunque se incluían otros fármacos, sólo se incluyeron en el análisis aquellos pacientes aleatorizados a los grupos COF, fluoxetina u olanzapina. Tras una primera fase abierta de 6-8 semanas para verificar la resistencia, los pacientes sin mejoría fueron asignados aleatoriamente al grupo COF (n=462), fluoxetina (n=342) u olanzapina (n=342) durante 8-12 semanas. La media de olanzapina y fluoxetina osciló respectivamente entre 9-13 mg/día y 37-52 mg/día. A las 8 semanas, los pacientes del grupo COF mostraron una mayor y significativa mejoría en las puntuaciones de la escala MADRS que el grupo de fluoxetina u olanzapina, siendo las tasas de remisión del 26% para el grupo COF y del 17 y 14% respectivamente, para los grupos de fluoxetina u olanzapina. Los efectos adversos de la combinación de olanzapina y fluoxetina fueron consistentes con los de sus componentes, apareciendo en ≥10% ganancia de peso, incremento del apetito, boca seca, somnolencia, fatiga, cefalea y edema.
1+
 Tres ECA266-268 evaluaron la potenciación con risperidona de un tratamiento previo con diversos antidepresivos. Los resultados no fueron estadísticamente significativos, aunque el grupo de potenciación obtuvo mejores resultados en las escalas de depresión, con mejores porcentajes de respuesta y de remisión que el grupo control. Tampoco se observaron diferencias significativas en la tasa de abandono precoz de tratamiento debido a efectos secundarios.
1+
 En pacientes con depresión mayor y fracaso previo en dos o más tratamientos con diferentes antidepresivos, la potenciación con risperidona obtuvo un porcentaje de respuesta del 47% y de remisión del 27%, sin diferencias significativas con los obtenidos por el ácido valproico, buspirona, trazodona y triyodotironina269.
1+
 Un ECA de potenciación con quetiapina de un tratamiento previo con un ISRS o venlafaxina no obtuvo resultados significativamente diferentes con el grupo control, aunque las puntuaciones en las escalas de depresión y los porcentajes de respuesta y de remisión fueron mejores. El porcentaje de abandono precoz del tratamiento debido a efectos adversos fue del 28% para el grupo de quetiapina frente al 7% en el grupo control270.
1+
 Un estudio agrupado de dos ensayos previos en pacientes con depresión resistente evaluó la potenciación de su tratamiento con 150 o 300 mg/día de quetiapina o placebo. Tras seis semanas, ambas dosis de quetiapina redujeron de forma significativa la puntuación en la escala MADRS y obtuvieron mayores tasas de remisión que el placebo, mientras que únicamente la tasa de respuesta de la quetiapina 300 fue significativamente mayor que la del placebo271.
1+
 Otro ECA274 evaluó el papel de la quetiapina como coadyuvante en pacientes con trastorno depresivo mayor, ansiedad comórbida y síntomas depresivos residuales que habían recibido previamente ISRS/venlafaxina a dosis terapéuticas durante ≥ 6 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quetiapina o placebo, además de ISRS/venlafaxina, siendo las tasas de respuesta y de remisión estadísticamente similares, aunque mayores para la quetiapina que para el placebo.
2+
 Un estudio de diseño abierto275 comparó la quetiapina con el litio como adyuvantes de un tratamiento antidepresivo en pacientes con depresión mayor que no habían alcanzado una tasa de respuesta después de 4 semanas de tratamiento a la máxima dosis recomendada. La puntuación de la escala HRSD se redujo significativamente en ambos grupos respecto al valor basal, aunque en mayor medida para la quetiapina.
Potenciación con litio
1+
 La guía NICE13 incluyó diez ensayos en los que se evaluó la eficacia del litio como potenciador de un tratamiento antidepresivo (clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina o citalopram). En comparación con placebo, los resultados mostraron diferencias significativas en la tasa de respuesta a favor del litio, aunque no en la tasa de remisión. El porcentaje de abandonos fue mayor en el grupo de potenciación con litio.
1+
 En un estudio parte del STAR*D278, la potenciación con litio en pacientes con trastorno depresivo mayor que no habían logrado la remisión con citalopram y una posterior estrategia de cambio o potenciación, obtuvo un porcentaje de remisión menor que con T3. Además, se asoció más frecuentemente con efectos secundarios y con abandonos por este motivo.
3
 Veinte pacientes resistentes al tratamiento farmacológico recibieron 150 mg/día de clomipramina durante 1 mes. Aquellos sin respuesta recibieron potenciación con litio o con litio + T3. El tratamiento con clomipramina consiguió la respuesta en tres pacientes y la remisión en cinco. La potenciación con litio en 10 pacientes llevó a una remisión adicional, mientras que la potenciación con T3 en 6 pacientes no consiguió nuevas remisiones279.
Potenciación con anticonvulsivantes
1+
 Para la guía NICE13, la falta de datos controlados y la elevada probabilidad de efectos adversos o de interacciones clínicamente importantes hacen que tanto la carbamazepina como el ácido valproico no puedan ser recomendados como tratamiento en la depresión mayor con respuesta inadecuada al tratamiento.
1+
 En pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento con paroxetina280, fluoxetina281 o dos clases diferentes de antidepresivos282, la potenciación con lamotrigina obtuvo resultados similares que el placebo en las puntuaciones de escalas de depresión.
2+
 En un estudio de diseño abierto en el que se comparó la potenciación con lamotrigina o litio tras dos ensayos farmacológicos previos, no se encontraron diferencias ni en las puntuaciones de la escala HRSD ni en los porcentajes de respuesta o remisión283.
1+
 En pacientes con depresión mayor y respuesta inadecuada a un tratamiento previo con paroxetina durante 8 semanas no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de las escalas MADRS, HRSD y CGI entre los grupos de potenciación con lamotrigina o placebo284.
1-
 En un ensayo con alto riesgo de sesgo285, pacientes con depresión resistente fueron aleatorizados para recibir una dosis flexible de topiramato o placebo, además de continuar con el ISRS previo (fluoxetina, sertralina, citalopram). El grupo de topiramato presentó una reducción estadísticamente significativa en la escala de Hamilton de depresión y un mayor porcentaje de respuesta que el grupo placebo.
Potenciación con triyodotironina
1+
 La guía NICE13 incluyó un único estudio en el que la T3 se utilizó como potenciador del tratamiento con desipramina o imipramina. La comparación con placebo observó diferencias significativas en la tasa de respuesta, aunque no en la reducción de síntomas depresivos. Además, por sus efectos adversos, la triyodotironina debe ser empleada con precaución en pacientes con patología cardiovascular, debiendo ser cautelosos en su asociación con antidepresivos tricíclicos.
Potenciación con pindolol
1+
 La guía del NICE13 incluyó 6 estudios comparativos de la potenciación de un antidepresivo con pindolol o con placebo y aunque existen datos de que al añadir pindolol se favorece el alcanzar la remisión del cuadro depresivo, el efecto no es evidente ni en el porcentaje de respuesta ni en la puntuación obtenida en las escalas.
Potenciación con zinc
1+
 En pacientes con depresión mayor y antecedentes de resistencia al tratamiento farmacológico, el tratamiento con imipramina + zinc durante 12 semanas redujo significativamente las puntuaciones de las escalas CGI, BDI, HRSD y MADRS, en comparación con aquellos que recibieron imipramina + placebo287.
Potenciación con benzodiacepinas
1+
 No se han encontrado pruebas concluyentes sobre la existencia de algún efecto de la adición de una benzodiacepina al tratamiento antidepresivo en términos de tolerabilidad y eficacia13.

Recomendaciones

√
 Ante un paciente que no mejora con el tratamiento antidepresivo inicial para la depresión, se recomienda:

  • Revisión del diagnóstico.
  • Verificar el cumplimiento de la toma del tratamiento en dosis y tiempo adecuados.
  • Valorar la existencia de conciencia de enfermedad, motivación al cambio y existencia de posible comorbilidad.
√
 En pacientes con respuesta parcial tras la tercera o cuarta semana, se recomienda:

  • Esperar la evolución clínica hasta la octava semana.
  • Aumentar la dosis del fármaco hasta la dosis máxima terapéutica.
B
 Si a la tercera o cuarta semana de tratamiento el paciente no presenta respuesta, se podría seguir cualquiera de las siguientes estrategias:

  • Cambio de antidepresivo a otro de la misma o distinta familia.
  • Combinación de antidepresivos.
  • Potenciación con litio o antipsicóticos.
C
 Cuando la estrategia a seguir sea el cambio de antidepresivo, se sugiere valorar inicialmente un ISRS diferente u otro antidepresivo de segunda generación. En caso de no conseguir respuesta se podría valorar un antidepresivo con mayores efectos secundarios, como los tricíclicos o los IMAO.
C
 La combinación de ISRS y mirtazapina o mianserina podría ser una opción recomendable, teniendo en cuenta la posibilidad de efectos adversos.
C
 La potenciación con litio o con antipsicóticos, como la olanzapina, quetiapina, aripiprazol o risperidona, puede ser también una estrategia a considerar aunque teniendo en cuenta la posibilidad del incremento de los efectos adversos.
DGPC
 Cuando se utilice la potenciación o la combinación de fármacos:

  • Ser conscientes de que, habitualmente, estas estrategias incrementan los efectos adversos.
  • Seleccionar aquellos fármacos de los que exista información sobre su seguridad en uso combinado.
  • Documentar el fundamento de la elección de la estrategia.
  • Monitorizar cuidadosamente los efectos adversos.
√
 No existen datos suficientes para recomendar la potenciación con carbamazepina, lamotrigina, topiramato, valproato, ni con pindolol, hormonas tiroideas, zinc o benzodiacepinas.

8.3. Terapia electroconvulsiva

Pregunta para responder:

  • ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la terapia electroconvulsiva como tratamiento de la depresión?
La terapia electroconvulsiva (TEC) consiste en provocar una crisis comicial generalizada mediante una estimulación eléctrica del sistema nervioso central. Diversos estudios han mostrado que la TEC es eficaz en episodios depresivos graves y en depresión resistente y podría considerarse un tratamiento de primera línea en situaciones agudas de riesgo de suicidio o en pacientes con grave deterioro orgánico51,277,278. Sin embargo, y aunque la TEC lleva utilizándose en la práctica clínica desde hace más de 70 años, sigue siendo una técnica controvertida. Así, es percibida por muchos profesionales como una forma segura y efectiva de tratamiento de la depresión grave67, mientras que otros, de forma similar que algunos grupos de pacientes, la consideran una técnica obsoleta y potencialmente dañina289. La aplicación unilateral se realiza habitualmente en el hemisferio no dominante, con el objetivo de reducir efectos adversos de tipo cognitivo. Cuando el emplazamiento de los electrodos es bilateral, se realiza en la región bitemporal o temporofrontal, aunque en algunos estudios se ha utilizado la localización bifrontal con el ánimo de reducir efectos adversos. Los parámetros del estímulo pueden variar ampliamente (anchura del pulso de 0,3 a 1 msec, frecuencia desde 20 a 120 Hz, duración del estímulo entre 0,5 y 8 sec) y se ajustan individualmente a cada paciente. El número de sesiones sueles ser entre seis y doce, aunque no existe un número máximo, y habitualmente con un esquema de 2-3 sesiones semanales. La TEC no tiene contraindicaciones absolutas, aunque sí situaciones de riesgo relativo: presencia de lesiones cerebrales ocupantes de espacio (tumores o hemorragias) o cualquier otra situación en la que esté elevada la presión intracraneal, enfermedades cardiovasculares graves recientes, tratamiento con IMAO o litio y los riesgos propios de la anestesia general. Los efectos secundarios pueden ser inmediatos (cuadros confusionales, amnesia y cefalea) o a largo plazo (fundamentalmente, alteraciones cognitivas) y dependen de las condiciones previas del paciente, su susceptibilidad personal, la técnica utilizada (bi o unilateral), el número de sesiones empleadas y la frecuencia de administración288. Para abordar la eficacia y seguridad de la terapia electroconvulsiva en el tratamiento de la depresión mayor se efectuó una búsqueda de guías de práctica clínica (GPC), revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios primarios, realizándose una selección de artículos específicamente para esta técnica. Como en otros apartados, la GPC utilizada como referencia fue la del National Institute for Health & Clinical Excellence (NICE)13, procediéndose a una actualización de la misma e incluyendo la revisión sistemática y metanálisis de Dunne et al.290, en la que se compara la TEC bifrontal con la TEC bilateral y unilateral en el tratamiento de la depresión. No se seleccionó ningún estudio primario posterior a estas revisiones.

8.3.1. Eficacia y seguridad de la terapia electroconvulsiva en el tratamiento de la depresión

La GPC de tratamiento de la depresión en el adulto elaborada por NICE en 200913 no encontró nuevos estudios respecto a la previa277 que en la fase aguda comparasen la TEC real con la simulada, con antidepresivos o con tratamientos combinados. Además, las nuevas aportaciones sobre su utilización durante la fase de continuación tras un tratamiento agudo son muy limitadas. Por lo que respecta a la efectividad y seguridad de la terapia electroconvulsiva, sus conclusiones siguen siendo las mismas que las recogidas en la GPC elaborada en 2004277 y que se resumen a continuación:

  • Es un tratamiento efectivo en la depresión mayor grave del adulto, siendo más efectiva que la simulada.
  • La aplicación bilateral es más efectiva que la unilateral.
  • Presenta el riesgo de aparición a corto plazo de efectos secundarios de tipo cognitivo.
  • Es más efectiva que el tratamiento a corto plazo con algunos antidepresivos.
  • La combinación de TEC con farmacoterapia no ha mostrado tener mayor efecto a corto plazo que la TEC sola.
  • Estudios preliminares muestran mayor efectividad de la TEC que la estimulación magnética transcraneal repetitiva.
  • En pacientes que han respondido a la TEC, el tratamiento de continuación con antidepresivos tricíclicos y/o litio reduce la tasa de recaídas, en comparación con el placebo.
RS, 1+
En el caso de pacientes embarazadas, la guía de NICE de salud mental antenatal y postnatal recomienda la terapia electroconvulsiva ante depresión grave y cuando la salud física de la madre o del feto se encuentren en riesgo291
RS, 1+
8.3.1.1. Estudios comparativos de la terapia electroconvulsiva bilateral frente a la unilateral

La GPC del NICE13 actualizó la revisión sistemática y metanálisis de Geddes et al.292 con ocho nuevos ensayos clínicos aleatorizados (n=472). El resultado confirmó un pequeño efecto favorable a la TEC bilateral (bifrontal o bitemporal) frente a la unilateral, con una diferencia de medias estandarizada del tamaño del efecto de -0,23 (31 estudios, 1693 participantes). Los nuevos datos no cambian la conclusión de que la TEC bilateral es más efectiva que la unilateral, aunque el tamaño del efecto es pequeño. Un sub-análisis por dosis sugirió que la TEC unilateral a dosis altas (un 150% por encima del umbral convulsivo) podría ser al menos tan efectiva como la TEC bilateral con dosis estándar, aunque los datos fueron insuficientes para un análisis cuantitativo.
Metanálisis, 1+
Dunne et al. 2012290 realizaron un metanálisis con 6 ECA comparativos de TEC bifrontal (n=201) con TEC unilateral derecha (n=199). Los resultados mostraron una eficacia similar entre ambas técnicas (diferencia de medias estandarizada de -0,12).
Metanálisis, 1+
8.3.1.2. Efectos secundarios cognitivos

En este apartado, la GPC de NICE13 actualizó la revisión sistemática de Geddes et al.292 con nuevos ensayos clínicos aleatorizados que comparaban diferentes dosis de TEC bitemporal con TEC unilateral (6 estudios), entre TEC bifrontal y unilateral (4 estudios) y entre TEC bifrontal y bitemporal (1 estudio). Las conclusiones son que la TEC bilateral es más efectiva que la unilateral, aunque puede causar un mayor deterioro cognitivo. También se ha observado que la elevación del estímulo por encima del umbral convulsivo incrementa la eficacia de la TEC unilateral aunque a expensas de provocar mayor daño cognitivo y que la colocación unilateral de los electrodos en el hemisferio dominante produce mayor daño que si son colocados en el no dominante. En definitiva, la reducción del riesgo del deterioro cognitivo lleva aparejada una disminución de la eficacia, sin que los estudios más recientes aporten suficiente evidencia sobre cómo equilibrar el balance eficacia/efectos adversos cognitivos mediante la manipulación de la dosis y la colocación de los electrodos. En dos estudios se observó que la TEC a dosis altas con pulsos ultra breves (0,3 msec) no causa deterioro cognitivo y en otro, que este deterioro fue significativamente menor que con el pulso breve estándar (1,5 msec).
RS, 1+
En el metanálisis de Dunne et al. 2012290, cuatro ECA compararon la TEC bifrontal con la bitemporal, observando un menor descenso en el Mini-Mental State Examination (MMSE) con la técnica bifrontal, lo que se traduce en una diferencia de 1,38 puntos en el MMSE. Se comunicaron cambios en el MMSE en cinco ECA que compararon la TEC bifrontal con la unilateral derecha, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ambas técnicas.  
Metanálisis, 1+
8.3.1.3. Prevención de recaídas

La guía NICE13 evaluó cual era el tratamiento de mantenimiento más eficaz tras conseguir respuesta con la terapia electroconvulsiva. Se incluyeron dos ECA en los que el tratamiento de mantenimiento era la propia TEC asociada a nortriptilina versus continuación con nortriptilina293 o solo la TEC versus nortriptilina + litio294. A los 6 meses se observó una muy pequeña diferencia entre añadir TEC a un antidepresivo o mantener el antidepresivo solo, o entre administrar solo TEC o una combinación de nortriptilina y litio. Sin embargo, a los 12 meses, los pacientes que habían recibido TEC más nortriptilina experimentaron menos recaídas que los que continuaron tratamiento solo con nortriptilina. También incluyeron otros dos ECA en los que la estrategia de mantenimiento fue únicamente farmacológica: fluoxetina + placebo vs fluoxetina + melatonina295 y nortriptilina + litio vs placebo, nortriptilina vs placebo y nortriptilina + litio vs nortriptilina296, observando que sólo la nortriptilina más litio fue eficaz (en comparación con placebo) en la prevención de recaídas. A pesar de que sólo un estudio comparaba cada estrategia y que los tamaños muestrales eran pequeños, parece que el tratamiento combinado con nortriptilina y litio podría ser eficaz en la reducción de la probabilidad de recaída tras un tratamiento con éxito con TEC. Un último ECA, tras conseguir respuesta con TEC, aleatorizó los pacientes para recibir paroxetina o placebo (en aquellos con patología cardiovascular) o paroxetina o imipramina en aquellos sin ella, encontrando un beneficio de la paroxetina frente al placebo y frente a la imipramina297.
RS, 1+
Schaik et al.298 realizaron una revisión sistemática para evaluar la eficacia y seguridad de la TEC de mantenimiento en la prevención de recaídas. Se incluyeron todos aquellos ECA y estudios de cohortes, tanto prospectivos como retrospectivos, en los que al menos el 50% de los pacientes presentasen depresión mayor unipolar, con un tamaño muestral superior a cinco y con una media de edad de los participantes de 55 años o más. De los tres ECA incluidos, dos coincidían con los incluidos en la guía de NICE293,294. El tercero es un ECA299 con un diseño similar al de Navarro et al.293, observando a los dos años un porcentaje de recaída o recurrencia del 54% en el grupo de nortriptilina y del 17% en el de TEC + nortriptilina (p=0,0043). Los cinco estudios prospectivos son difíciles de comparar debido a que son diferentes los métodos de selección de pacientes, la medida de la depresión, la duración del tratamiento, el tratamiento farmacológico y el procedimiento para llevar a cabo la TEC. Aunque con cautela, se podría concluir que la TEC de mantenimiento podría ser efectiva en pacientes mayores resistentes a la medicación o aquellos con larga duración de la enfermedad298. La revisión también incluyó 14 estudios retrospectivos, con limitaciones metodológicas, tres de ellos con grupos pareados y el resto sin ellos. Todos los estudios mostraron mejorías tras la TEC de mantenimiento, tanto en resultados clínicos (recaídas), como de hospitalización298.
RS, 1+, 2+

Resumen de la evidencia

1+
 La terapia electroconvulsiva es un tratamiento efectivo en adultos con depresión mayor grave. Los parámetros del estímulo eléctrico influyen en la eficacia, siendo la aplicación bilateral ligeramente más efectiva que la unilateral. La TEC es una técnica segura y sus efectos secundarios sobre la memoria son habitualmente transitorios13.
1+
 Una actualización de la revisión de Geddes et al.292 con ocho ensayos clínicos aleatorizados mostraron un pequeño efecto favorable de la TEC bilateral (bifrontal o bitemporal) frente a la unilateral13. Un metanálisis con 6 ECA comparativos de TEC bifrontal con TEC unilateral derecha mostró una eficacia similar entre ambas técnicas290.
1+
 La TEC bilateral puede causar un mayor deterioro cognitivo que la unilateral. También se ha observado que la elevación del estímulo por encima del umbral convulsivo incrementa la eficacia de la TEC unilateral aunque a expensas de provocar mayor daño cognitivo y que la colocación unilateral de los electrodos en el hemisferio dominante produce mayor daño que si son colocados en el no dominante. En definitiva, la reducción del riesgo del deterioro cognitivo lleva aparejada una disminución de la eficacia13.
1+
 Se ha observado en dos estudios que la TEC a dosis altas con pulsos ultra breves (0,3 msec) no causa deterioro cognitivo y en otro, que este deterioro fue significativamente menor que con el pulso breve estándar (1,5 msec)13.
1+
 Cuatro ECA compararon la TEC bifrontal con la bitemporal, observando un menor descenso en el Mini-Mental State Examination (MMSE) con la primera. En cinco ECA que compararon la TEC bifrontal con la unilateral derecha, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambas técnicas290.
1+
 En prevención de recaídas tras tratamiento con TEC se observó una diferencia muy pequeña entre añadir TEC a un antidepresivo o mantener el antidepresivo solo, o entre administrar solo TEC o una combinación de nortriptilina y litio, a los 6 meses. Sin embargo, a los 12 meses, los pacientes que habían recibido TEC más nortriptilina experimentaron menos recaídas que los que continuaron tratamiento solo con nortriptilina293,294. En otros dos ECA, en los que la estrategia de mantenimiento fue únicamente farmacológica [(fluoxetina + placebo vs fluoxetina + melatonina295 y nortriptilina + litio vs placebo, nortriptilina vs placebo y nortriptilina + litio vs nortriptilina296], se observó que sólo la nortriptilina más litio fue eficaz en la prevención de recaídas, en comparación con el placebo. Un último ECA, tras conseguir respuesta con TEC, aleatorizó los pacientes para recibir paroxetina o placebo (en aquellos con patología cardiovascular) y paroxetina o imipramina en aquellos sin ella, encontrando un beneficio de la paroxetina frente al placebo y frente a la imipramina297
1+   2+
 Una revisión sistemática para evaluar la eficacia y seguridad de la TEC de mantenimiento en la prevención de recaídas incluyó 3 ECA y 19 estudios prospectivos y retrospectivos. De los tres ECA, dos mostraron una eficacia similar entre la continuación con TEC o con tratamiento farmacológico y el tercero299 un porcentaje de recaída o recurrencia muy superior en el grupo de nortriptilina respecto al de TEC + nortriptilina. El resto de estudios mostraron mejorías tras la TEC de mantenimiento, tanto en resultados clínicos (recaídas), como de hospitalización298.

Recomendaciones

A
 La terapia electroconvulsiva debería considerarse una alternativa terapéutica en pacientes con depresión grave, fundamentalmente si existe necesidad de una rápida respuesta debido a alta intencionalidad suicida, deterioro físico grave o cuando han fallado otros tratamientos.
√
 Se recomienda que la terapia electroconvulsiva sea administrada siempre por profesionales experimentados, tras una evaluación física y psiquiátrica y en un entorno hospitalario, siendo indispensable el consentimiento informado.
Q
 La decisión de utilizar terapia electroconvulsiva debería tomarse de forma conjunta con el paciente y/o la familia, teniendo en cuenta factores como el diagnóstico, tipo y gravedad de los síntomas, historia clínica, balance riesgo/beneficio, alternativas terapéuticas y preferencias del paciente.
Q
 En caso de ser necesaria la TEC, se recomienda hacer un especial énfasis en ofrecer toda la información necesaria, centrándose en la finalidad del procedimiento, los efectos secundarios y el plan de tratamiento.

8.4. Estimulación del nervio vago como tratamiento coadyuvante en la depresión resistente

Pregunta para responder:

  • ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la estimulación del nervio vago como tratamiento coadyuvante en la depresión resistente?
La estimulación del nervio vago (ENV) es una técnica invasiva consistente en la inserción subcutánea de un generador programable en la pared del tórax, de forma similar a un marcapasos cardiaco, que envía señales al cerebro a través del nervio vago izquierdo. El procedimiento se realiza en unos 30-60 minutos bajo anestesia local o general, y consiste en conectar el generador a un electrodo bipolar helicoidal colocado alrededor del nervio vago a nivel de la quinta o sexta vértebra cervical300,301. El paciente es portador de un imán, con tres posibles usos: proporcionar una estimulación a demanda, suspender temporalmente la estimulación o comprobar diariamente el funcionamiento del generador. El objetivo de la ENV en la depresión mayor es mejorar la regulación del estado de humor y de disminuir la depresión mediante impulsos que llegan al cerebro a través del nervio vago. Su historia se remonta a 1883, cuando Corning combinó la compresión carotidea con la estimulación eléctrica transcutánea del nervio vago para tratar crisis epilépticas. En 1938, Bailey y Bremen publicaron que la estimulación de la porción central del nervio vago aumentaba los potenciales eléctricos en la superficie orbitaria del lóbulo frontal y en 1951, Dell y Olson efectuaron ENV en gatos conscientes. En 1985, Zabara postuló que la desincronización cortical inducida por la estimulación vagal podría tener un efecto antiepiléptico y en 1988, Penry implantó un dispositivo para ENV en seres humanos. Posteriormente, estudios multicéntricos realizados en Estados Unidos y en Europa confirmaron la eficacia de la estimulación vagal en pacientes con epilepsia refractaria y en 1997 fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento coadyuvante para reducir la frecuencia de convulsiones en la epilepsia refractaria al tratamiento en adultos y adolescentes302. Estudios clínicos realizados en pacientes con epilepsia observaron que la técnica de estimulación del nervio vago podría mejorar su estado de ánimo303. Este hallazgo, junto al hecho de que el nervio vago permite el acceso a estructuras encefálicas, condujo a la realización de estudios para demostrar su efectividad en el tratamiento de la depresión304-307. En 2005, la FDA aprobó su utilización en pacientes mayores de 18 años para el tratamiento del trastorno depresivo mayor refractario, entendiendo por tal, aquel en que no hay una respuesta satisfactoria a dos o más tratamientos antidepresivos adecuados.  

8.4.1. Eficacia y seguridad de la estimulación del nervio vago

Se incluyen 34 estudios con un total de 2170 pacientes derivados de las revisiones sistemáticas de Daban et al. (18 estudios)308, NICE (24 estudios, de los que 18 corresponden a la revisión sistemática anterior)69 y Martin et al. (14 estudios, de los que 10 no fueron incluidos en las previas)309.  

Revisión sistemática de Daban et al. (2008)308
Daban et al.308 publicaron en 2008 una revisión sistemática en la que incluyeron 1251 pacientes (con depresión uni y bipolar) provenientes de 18 estudios. En el único ECA incluido306 no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de la escala HRSD entre el grupo que recibió ENV y el grupo simulado. Sin embargo, hubo una diferencia significativa a favor de la ENV cuando se evaluaron los pacientes con la escala IDS. En el resto de estudios, todos ellos de carácter observacional, se observaron unas tasas de respuesta y de remisión a corto plazo del 30,5% y 15,3%307 40% y 17%310 y 57% y 29%311, respectivamente. Otros autores encontraron porcentajes de respondedores del 40%312 y del 9%313. Se observaron también mejorías significativas en la puntuación HRSD311 y en la HRSD e IDS313, respecto a la basal. A los 12 meses se observaron tasas de respuesta y de remisión, respectivamente, del 46% y 29%305 y del 58% y 36%314. En otro estudio se encontró un porcentaje de respuesta del 27% en el grupo que recibió ENV y del 13% en el que recibió tratamiento habitual315. También se observaron mejorías significativas en la puntuación HRSD respecto a la basal316,317. Un estudio307 observó efectos adversos graves o clínicamente importantes en el 17%10/59 de los pacientes: dos pacientes empeoraron su depresión, y uno presentó un IAM. La manía o la hipomanía ocurrieron en el 2%2/112 de los pacientes que recibieron ENV. En los seis estudios a corto plazo, 2 pacientes abandonaron el estudio debido a efectos adversos y uno se suicidó. Otros síntomas referidos frecuentemente por los pacientes fueron ronquera, cefalea, dolor de garganta y dolor en el cuello. En general, los efectos adversos descritos por los estudios fueron los mismos, y de carácter leve y limitados en el tiempo.
RS de diferentes estudios , 1+, 3
Revisión sistemática del National Institute for Clinical Excellence (2009)318
El National Institute for Clinical Excellence (NICE)318 publicó en 2009 una nueva revisión sistemática que incluyó 24 estudios: dieciocho corresponden a la revisión sistemática de Daban et al.308 y los otros seis son dos ensayos clínicos aleatorizados319,320, un estudio controlado no aleatorizado321 y tres series de casos322-324.
Un ECA de 9 pacientes319 observó que la gravedad de los síntomas depresivos (medidos con la escala HRSD) se asoció con incrementos significativos de la señal en el lóbulo temporal derecho, ínsula derecha y giro frontal medio izquierdo. Otro ECA de 222 pacientes320 encontró una tasa de respuesta a los dos años del 33% en los pacientes con depresión unipolar y del 38% en los pacientes con trastorno bipolar.
ECA, 1+
Una serie de casos de 205 pacientes323 observó que un 77%23/30 de los pacientes respondedores tempranos mantuvieron la repuesta al tratamiento de ENV a los 24 meses de seguimiento.
Serie de casos, 3
Una serie de casos de 74 pacientes324 observó una mejora significativa de la puntuación en la escala HRSD en comparación con la situación basal, a los 12 meses de seguimiento y que el 55% de los pacientes eran respondedores en ese momento. Otra serie de casos de 9 pacientes322 no observó pacientes respondedores a una semana de seguimiento pero sí a los 12 meses o más, siendo el porcentaje de respondedores del 56% y el de pacientes en remisión del 44%.
Serie de casos, 3
Por último, un estudio controlado no aleatorizado de 18 pacientes321 observó un descenso significativo en el número de consultas psiquiátricas en el grupo que recibió ENV respecto del grupo tratado con fármacos y psicoterapia a los 12 meses del seguimiento.
Estudio cua- siexperimen- tal , 2+
Respecto a la seguridad de la técnica, los autores señalan lo ya dicho en la RS de Daban et al. Además, una serie de casos de 74 pacientes324 observó un porcentaje de suicidio del 2% en 61 pacientes a los 6 meses de seguimiento. A los 3 meses, un 1% habían presentado un episodio maníaco, un 1% habían empeorado la depresión, el 10% presentaba disnea y el 20% presentaba dolor (no descrito de otra manera). Los efectos adversos más comunes fueron la tos y la alteración de la voz (26% y 63% de los pacientes, respectivamente, a los 3 meses).
Serie de casos,3
Una serie de casos de 9 pacientes322 no registró efectos adversos graves, aunque el 100% presentó ronquera que disminuyó con el tiempo.
Serie de casos, 3
Revisión sistemática de Martin et al. (2012)309
Los autores realizaron una revisión sistemática y metanálisis para determinar la eficacia y seguridad de la técnica de ENV e incluyeron 14 estudios de los que ocho fueron realizados en pacientes con depresión306,307,310,313,321,325-327 y seis en pacientes con epilepsia (en ellos, la sintomatología depresiva fue medida antes y después de la intervención)303,304,328-331. Cuatro de los estudios ya habían sido incluidos en revisiones sistemáticas previas, tres en la de Daban et al.306,310,327 y uno321 en la de NICE.
El ECA realizado en pacientes con epilepsia303 incluyó 11 pacientes y no encontró significación estadística entre los dos grupos de estudio (alta o baja estimulación). El ECA de pacientes con depresión fue el realizado por Rush et al.306 y a él ya nos referimos anteriormente, no observándose diferencias significativas en las puntuaciones de la escala HRSD entre ambos grupos (ENV y simulado) aunque sí con la escala IDS.
ECA, 1+
El resto de estudios no controlados incluyó 492 pacientes, correspondiendo a todos los de depresión [excepto el ECA,306] y a sólo dos de epilepsia304,330. El tamaño del efecto para el nivel de depresión fue significativo a favor de la ENV para un modelo de efectos aleatorios, con una media de duración de la técnica de 34 semanas. El test de heterogeneidad entre estudios mostró una alta significación estadística. Restringiendo el análisis a pacientes con depresión refractaria al tratamiento estándar, el tamaño global del efecto fue mayor que con el conjunto de pacientes, con un test de heterogeneidad del 84%. La tasa de respuesta se evaluó en seis estudios, siendo del 31,8% para un modelo de efectos aleatorios y con una media de duración de la técnica de 20 semanas. El test de heterogeneidad obtuvo un valor del 66%. En pacientes con depresión refractaria al tratamiento estándar, la tasa de respuesta fue del 33,5%, con una heterogeneidad del 70%309.
Metanálisis 1+
Respecto a resultados de seguridad, el ECA de pacientes con depresión306 mostró 3 pérdidas, una por suicidio, otra por explantación del dispositivo debido a infección y la última, por ronquera. Además observaron alteraciones de la voz (30%), tos o carraspeo (20%), disnea (9%), disfagia (10%), dolor cervical (11%), parestesias (6%), vómitos (6%), afectación laríngea (9%), dispepsia (5%), infección de la herida (6%) y palpitaciones (2%).
ECA, 1+
De los 12 estudios no controlados sólo seis aportaron datos de seguridad. Los efectos adversos graves fueron:

  • Suicidio o intento de suicidio: incidencia acumulada del 4,6% (0,090 suicidios o intentos por 100 pacientes/semana durante el periodo de intervención).
  • Manía o hipomanía: incidencia acumulada del 2,7% (0,094 casos por 100 pacientes/semana).
  • Hospitalización debido a empeoramiento de la depresión: incidencia acumulada del 12,1% (0,225 casos por 100 pacientes/semana).

Otros efectos adversos a corto plazo fueron: alteración de la voz (67,3%), tos (23%), dolor en el lugar de la incisión (19%), dolor (16%), dolor cervical (15,5%), disnea (15,2%), disfagia (13,2%), cefalea (12%), faringitis (11,6%), dolor torácico (11%) e infección (5,6%).

Serie de casos,3

Resumen de la evidencia

1+

   

3
 Una revisión sistemática308 incluyó 18 estudios. El único ECA306 no observó diferencias significativas en las puntuaciones de la escala HRSD entre el grupo que recibió ENV y el grupo simulado. Estudios observacionales describen tasas de respuesta del 40%312 y del 9%313 y de respuesta y de remisión a corto plazo del 30%/15%307, 40%/17%310 y 57%/29%311, respectivamente. También se han observado mejorías significativas en la puntuación de la escala HRDS311,316,317 y en la HRDS e IDS313, respecto a la basal. A los 12 meses se observaron tasas de respuesta y de remisión del 46%/29%305 y del 58%/36%314, respectivamente. Otros autores encontraron un porcentaje de respuesta del 27% en el grupo que recibió ENV y del 13% en el que recibió tratamiento habitual315. En general, los efectos adversos descritos por los estudios fueron los mismos, de carácter leve y limitados en el tiempo. Un estudio307 observó efectos adversos graves o clínicamente importantes en el 17% de los pacientes.
1+
 Un ECA encontró una tasa de respuesta de la ENV a los dos años del 33% en los pacientes con depresión unipolar y del 38% en los pacientes con trastorno bipolar320.
3

 

2+
 Una serie de casos observó que un 77% de los pacientes con respuesta temprana mantuvieron la repuesta al tratamiento de ENV a los 24 meses de seguimiento323. A los 12 meses de seguimiento se observó una mejora significativa de la puntuación en la escala HRSD en comparación con la situación basal y que el 55% de los pacientes eran respondedores en ese momento324. Un estudio controlado no aleatorizado observó un descenso significativo en el número de consultas psiquiátricas en el grupo que recibió ENV respecto del grupo tratado con fármacos y psicoterapia a los 12 meses del seguimiento321.
1+
 Un ECA realizado en pacientes con epilepsia y depresión no encontró significación estadística entre los dos grupos de estudio (ENV de alta o baja estimulación)303.
1+
 Un metanálisis de estudios no controlados observó un moderado tamaño de efecto sobre la intensidad de la depresión a favor de la ENV, con una media de duración de la técnica de 34 semanas, aunque con alta heterogeneidad entre estudios. La tasa de respuesta fue del 31,8%, con una media de duración de la técnica de 20 semanas309.
1+

 

3
 Respecto a resultados de seguridad, en un ECA se observaron alteraciones de la voz (30%), tos o carraspeo (20%), disnea (9%), disfagia (10%), dolor cervical (11%), parestesias (6%), vómitos (6%), afectación laríngea (9%), dispepsia (5%), infección de la herida (6%) y palpitaciones (2%). En este estudio se produjeron 3 pérdidas, una por suicidio, otra por explantación del dispositivo debido a infección y la última, debido a la aparición de ronquera306. También se han observado casos de suicidio o intentos de suicidio, episodios maníacos, disnea, empeoramiento de la depresión y dolor. El efecto adverso más común fue la tos y la alteración de la voz324.

Recomendaciones

√
 Se desaconseja el uso de la estimulación del nervio vago fuera del ámbito de la investigación, debido a la naturaleza invasiva del procedimiento, la incertidumbre sobre su eficacia y a sus efectos adversos.

8.5. Estimulación magnética transcraneal como tratamiento coadyuvante en la depresión resistente

Pregunta para responder:

  • ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la estimulación magnética transcraneal como tratamiento coadyuvante en la depresión resistente?
La estimulación magnética transcraneal (EMT) fue introducida en 1985 como una técnica no invasiva de estimulación de la corteza cerebral, en la que a través de la generación de un potente campo magnético se consigue la despolarización selectiva de la corteza cerebral. La EMT puede ser de pulso único, utilizada en investigación para la localización de funciones cerebrales, o de pulsos regulares repetitivos (EMTr), usada con fines terapéuticos. A su vez, la EMT repetitiva puede aplicarse a frecuencias relativamente bajas, aplicando un estímulo cada segundo o menos (EMTr lenta o de baja frecuencia) o aplicando estímulos incluso por encima de 20 veces por segundo (EMTr rápida o de alta frecuencia). Los efectos moduladores sobre la excitabilidad cortical son distintos, teniendo la de baja frecuencia un efecto inhibidor, y la rápida, un efecto activador13. La aplicación inicial de la EMTr fue impulsada por los datos de neuroimagen funcional que mostraban una reducida actividad en la corteza prefrontal izquierda en pacientes con depresión. Más recientemente, diferentes investigadores han postulado la existencia de un desequilibrio en la actividad de los lóbulos frontales (hipoactividad en el lóbulo frontal izquierdo y excesiva actividad inhibidora en el lóbulo frontal derecho), lo que ha llevado a la utilización de una combinación de EMTr de baja frecuencia (supresión) en la corteza prefrontal derecha y una EMTr de alta frecuencia en la izquierda. La EMT es una técnica no invasiva que habitualmente se realiza de forma segura como procedimiento ambulatorio. Aunque existe variabilidad en los protocolos empleados, las sesiones de EMT suelen ser realizadas por un técnico entrenado y duran entre 30 y 60 minutos. La pauta habitual es de 5 sesiones semanales durante un periodo de 4 a 5 semanas (entre 20 y 30 sesiones).
 
8.5.1. La estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la depresión
La estimulación magnética transcraneal ha sido estudiada como tratamiento de la depresión, en comparación con la EMT simulada, en un importante número de ECA, sintetizados en 3 metanálisis y una revisión sistemática y que se describen a continuación.
En 2002 fue publicada una revisión Cochrane por Rodriguez- Martin et al.332, en la que se incluyeron 16 ECA (7 de ellos con depresión resistente al tratamiento farmacológico), de los que 14 formaron parte de un metanálisis. En comparación con la EMT simulada, la EMTr obtuvo diferencias a su favor en las puntuaciones de las escalas de depresión de Beck y de Hamilton tras dos semanas de tratamiento (aplicada en la corteza prefrontal izquierda con alta frecuencia), desapareciendo esta diferencia dos semanas más tarde. También observaron diferencias a favor de la EMTr cuando fue aplicada en la corteza prefrontal derecha a baja frecuencia y utilizando la escala de Hamilton. La diferencia general entre el tratamiento activo y simulado fue pequeña, aunque estadísticamente significativa, por lo que sus autores concluyeron que no hay pruebas sólidas para apoyar el beneficio de la EMT como tratamiento antidepresivo.
Metánalisis, 1+
Herrmann et al.333 publicaron en 2006 otro metanálisis de 33 ECA (de los que 10 estaban en el de Martin et al.), incluyendo 475 pacientes sometidos a EMTr y 402 a EMT simulada. Al entrar en el estudio la puntuación media en la escala MADRS fue de 27,05 en el grupo activo y 25,86 en el simulado, lo que se corresponde con una depresión grave. En el grupo que recibió EMTr se produjo una reducción del 33,6% en los síntomas depresivos (medida mediante las escalas HRSD y MADRS), mientras que en el grupo de tratamiento simulado dicha reducción fue del 17,4%, siendo la diferencia clínicamente significativa. Sin embargo, se observó una gran variabilidad en los resultados de los estudios individuales (con prueba de heterogeneidad significativa en el metanálisis).
Metánalisis, 1+
El National Institute for Clinical Excellence (NICE)334 publicó una revisión sistemática que incluyó la anterior revisión Cochrane332, siete ensayos clínicos aleatorizados335-341 y una serie de casos342. Los potenciales efectos adversos de la técnica fueron malestar en cuero cabelludo (0-41%), cefalea (10%), rigidez cervical (3%), pérdida de audición transitoria (11%), habiéndose descrito algún caso aislado de inducción de manía y convulsiones. La posterior guía de NICE13 consideró que la evidencia existente sobre la estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la depresión mayor grave planteaba cierta incertidumbre sobre la eficacia clínica del procedimiento, que podría depender de diferentes factores, como la intensidad, la frecuencia, la aplicación bilateral y/o la duración del tratamiento, por lo que la EMT debería realizarse sólo en estudios de investigación diseñados para investigar estos factores.
RS, 1+
Otro metanálisis publicado en 2010 por Slotema et al.343 incluyó 34 ensayos clínicos en los que se comparó la EMT con la EMT simulada en el tratamiento de la depresión mayor grave. De los 34 ECA, 10 estaban en las revisiones de Hermann y NICE, 11 ECA sólo en las revisiones de Hermann o NICE y 13 ECA eran nuevos). La media ponderada del tamaño del efecto de la EMTr (puntuaciones de las escalas de evaluación), en comparación con el tratamiento simulado, fue de 0,55 (P<0,001), favorable a la EMTr. También se observó que la monoterapia con EMTr fue más efectiva que la EMTr como tratamiento adyuvante de la mediación antidepresiva y que la terapia electroconvulsiva (TEC) fue superior a la EMTr en el tratamiento de la depresión (tamaño del efecto de 0,47, P=0,004). A pesar de las diferencias estadísticamente significativas, diferentes autores criticaron los métodos utilizados en los ensayos clínicos344-346. Así, el lugar de aplicación de la EMT fue la corteza prefrontal izquierda en más del 90% de los casos, pero los parámetros de estimulación fueron extremadamente variables y la gravedad de los pacientes incluidos fue generalmente baja, ya que sólo 3 de los 34 estudios incluyeron pacientes que no habían respondido a 2 o más antidepresivos en el episodio actual.
Metánalisis, 1+
Para intentar resolver algunos de estos aspectos, el National Institutes of Health americano patrocinó un estudio multicéntrico en el que se aleatorizaron 199 pacientes con depresión mayor (unipolar y no psicótica) sin tratamiento farmacológico347. En este ensayo, los parámetros de la EMTr se estandarizaron para maximizar la probabilidad de efectos antidepresivos (cinco veces por semana con EMT a 10 Hz, 120% del umbral motor, 3000 impulsos/sesión, durante 4-6 semanas) y se evitaron las limitaciones metodológicas clave (adecuación del enmascaramiento, validez del tratamiento simulado, formación de los evaluadores, fiabilidad de la evaluación de los resultados y ajuste con imagen de RMN para la colocación adecuada en el cuero cabelludo). Los resultados mostraron una diferencia significativa en la proporción de remitentes (14,1% de EMTr frente a 5,1% de EMT simulada, p = 0,02), aunque su número fue muy bajo, siendo el número necesario a tratar de 12. Es de destacar que en este estudio, como en los anteriores, la mayoría de los remitentes tenían baja resistencia al tratamiento antidepresivo farmacológico en el momento del ingreso al estudio.
ECA, 1+
8.5.2. La estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la depresión resistente
Pocos estudios han investigado el uso de la EMT en pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento. En general, es difícil extraer conclusiones debido a los pequeños tamaños muestrales, variabilidad en los criterios de inclusión y en los esquemas de tratamiento y altas tasas de abandono, aunque en general los resultados obtenidos fueron positivos.
Un ensayo doble ciego y controlado348 evaluó la EMTr de alta frecuencia en 45 pacientes con depresión mayor resistente a fármacos (de al menos dos tentativas con antidepresivos distintos de tricíclicos). Los pacientes recibieron 15 sesiones de EMTr o EMT simulada durante 3 semanas en combinación con 20 mg diarios de escitalopram. Después de la última sesión de EMT, los pacientes continuaron 9 semanas más con 20 mg de escitalopram. Tras 3 semanas de tratamiento, la EMTr mostró un efecto superior (clínica y estadísticamente) a la EMT simulada medida con la escala de Hamilton. No se observaron efectos secundarios.
ECA, 1+
Un último ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado349 evaluó la eficacia de la estimulación magnética transcraneal repetitiva, tanto unilateral como bilateral, en el tratamiento de la depresión mayor resistente. Setenta y cuatro pacientes de entre 18 y 85 años y con más de 21 puntos en la escala de Hamilton fueron aleatorizados para recibir EMTr unilateral, bilateral o EMT simulada. Tras la aleatorización se observó que seis pacientes habían fracasado en un tratamiento previo con TEC, siendo excluidos por presentar una forma de depresión resistente más grave y ser improbable que respondiesen a la EMT. La tasa de remisión (HRSD ≤ 10) difirió significativamente entre los tres grupos de tratamiento: bilateral 34,6%, unilateral 4,5% y simulada 5,0%. La tasa de remisión fue significativamente mayor en el grupo bilateral que el grupo de tratamiento simulado y que en el grupo de EMT unilateral, mientras que la tasa de remisión en el grupo unilateral no difirió del grupo de EMT simulada.
ECA, 1+
Tres estudios abiertos350-352 de pequeño tamaño muestral (entre 11 y 21 pacientes) mostraron efectividad de la técnica sin mostrar efectos secundarios de importancia.
Serie de casos,3
8.5.3. Comparación de la estimulación magnética transcraneal con la terapia electroconvulsiva

Berlim et al.353 realizaron una revisión sistemática y un metanálisis de ECA en los que compararon la estimulación magnética transcraneal y la terapia electroconvulsiva en pacientes con depresión mayor. Los autores incluyeron siete estudios354-360, con un total de 294 pacientes con depresión mayor, siendo aleatorizados a EMT y a TEC, con una media de sesiones de 15,2±4 y 8,2±2, respectivamente. Un 33,6% pacientes del grupo EMT y un 52% del de TEC alcanzaron la remisión al finalizar el estudio, siendo la diferencia significativa favorable a la TEC. El NNT calculado fue de 6, significando que uno de cada seis pacientes alcanzaría la remisión utilizando TEC en vez de EMT. La heterogeneidad no superó la esperada por azar y el riesgo de sesgo de publicación fue bajo. Los cambios en los síntomas depresivos (medidos con las escalas de Hamilton y MADRS) indicaron una diferencia significativa favorable a la TEC. No se observaron diferencias en las tasas de abandonos. Se realizó también un análisis por subgrupos, en el que los ECA que incluyeron muestras mixtas de pacientes con depresión mayor con y sin síntomas psicóticos mostraron mayores tamaños de efecto en remisión y en cambios de síntomas depresivos que aquellos estudios que únicamente incluyeron pacientes son síntomas psicóticos. El tamaño de las muestras fue pequeño, entre 26 y 75 pacientes, y las principales críticas, comunes a todos los estudios, fueron la utilización de baja energía y frecuencia, tanto con la TEC como con la EMT, incluso en pacientes con síntomas psicóticos, y no describir adecuadamente las técnicas de enmascaramiento. A pesar de estas limitaciones, el metanálisis muestra que la TEC es significativamente más eficaz que la EMT en el tratamiento de la depresión mayor, en particular para aquellos pacientes con depresión grave, rasgos psicóticos y alto grado de resistencia al tratamiento.
Metánalisis, 1+

Resumen de la evidencia

1+
 En una revisión sistemática en la que se comparó la EMT simulada con la EMTr en pacientes con depresión mayor y depresión mayor resistente, se observaron diferencias a favor de la EMTr en las puntuaciones de las escalas BDI y HRSD, únicamente tras dos semanas de tratamiento, desapareciendo esta diferencia dos semanas más tarde. Estas diferencias fueron pequeñas, aunque estadísticamente significativas332.
1+
 En pacientes con depresión grave, la EMTr produjo una reducción del 34% en los síntomas depresivos (mediante las escalas HRSD y MADRS), frente a un 17% en el grupo de tratamiento simulado. Aunque el efecto fue clínicamente significativo, los resultados presentaron una gran variabilidad333.
1+
 Una revisión sistemática concluyó que existe incertidumbre sobre la eficacia clínica de la EMTr en la depresión mayor grave, que podría depender de factores como la intensidad, la frecuencia, la aplicación bilateral y/o la duración del tratamiento. Los efectos adversos observados fueron en general de carácter leve334.
1+
 Otro metanálisis, con 34 ensayos clínicos incluidos, comparó la EMTr con la EMT simulada en el tratamiento de pacientes con depresión grave. La media ponderada del tamaño del efecto de la EMTr (puntuaciones de las escalas de evaluación), en comparación con el tratamiento simulado, fue de 0,55 (P<0,001), favorable a la EMTr. También se observó que la monoterapia con EMTr fue más efectiva que la EMTr como tratamiento adyuvante de la medicación antidepresiva y que la terapia electroconvulsiva fue superior a la EMTr en el tratamiento de la depresión343.
1+
 Los resultados de un estudio multicéntrico del National Institutes of Health americano mostraron una diferencia significativa, aunque muy baja, entre la EMTr y la EMT simulada en la proporción de remitentes. En este estudio, como en los anteriores, la mayoría de los remitentes tenían baja resistencia al tratamiento antidepresivo farmacológico en el momento del ingreso al estudio347.
1+
 En pacientes con depresión mayor resistente a fármacos la EMTr mostró un efecto superior (clínica y estadísticamente) a la EMT simulada medida con la escala de Hamilton, sin observarse efectos secundarios348.
1+
 En pacientes con depresión mayor resistente, la tasa de remisión fue significativamente mayor para la EMTr bilateral (35%) que para la unilateral o simulada (5%)349.
1+
 Una revisión sistemática y metanálisis de siete ECA comparó la EMT con la terapia electroconvulsiva en pacientes con depresión mayor. La tasa de remisión al finalizar el estudio fue del 34% para el grupo EMT y del 52% para la TEC, con una diferencia significativa favorable a la TEC. Los cambios en los síntomas depresivos (medidos con las escalas de Hamilton y MADRS) también fueron favorables significativamente a la TEC y no se observaron diferencias en la tasa de abandono. En resumen, la TEC es significativamente más eficaz que la EMT en el tratamiento de la depresión mayor, en particular en pacientes con depresión grave, con síntomas psicóticos y alto grado de resistencia al tratamiento353.

Recomendaciones

B
 En el momento actual no se recomienda la estimulación magnética transcraneal como tratamiento de la depresión debido a la incertidumbre sobre su eficacia clínica.

Bibliografía del apartado 08

 

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7. Tratamiento
9. Otros tratamientos