5. Diagnóstico de la EMI

Publicado 22 julio, 2018

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Guía de Práctica Clínica sobre el Manejo de la Enfermedad Meningocócica Invasiva

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Presentación 1. Introducción 2. Alcance y objetivos 3. Metodología 4. Revisión del problema 5. Diagnóstico de la EMI 6. Manejo prehospitalario de la EMI 7. Manejo hospitalario de la EMI 8. Manejo de la EMi en la UCI 9. Factores pronósticos y de gravedad de la EMI 10. Prevención y control de la EMI 11. Seguimiento después de la EMI 12. Campañas de sensibilización e información sobre la EMI 13. Estrategias diagnósticas y terapéuticas 14. Difusión e implementación 15. Líneas de investigación futura Anexos Listado completo de tablas y figuras Bibliografía

5.1. Signos y síntomas de alerta o red flag

Preguntas a responder:

En pacientes en edad pediátrica que acuden a la atención primaria (o a urgencias), ¿qué conjunto de signos y síntomas debe despertar sospecha de EMI?
– Fiebre
– Rigidez de cuello
– Dolor de cabeza
– Fotofobia
– Vómitos
– Mareos
– Respiración rápida
– Somnolencia
– Menos del 50% de la ingesta de líquidos habituales en 24 horas (< de 1 año)
– Llanto agudo extraño (< de 1 año)
– Color anómalo de la piel (pálido, terroso, moteado, azulado)
– Colapso vascular, hipotensión, shock
– Dolor en las piernas o negativa a caminar
– Erupción cutánea
– Alteración de la frecuencia cardíaca
– Manos y pies fríos

El diagnóstico clínico de la EMI depende del reconocimiento de signos y síntomas característicos de la enfermedad, como la presencia de fiebre acompañada de exantema, signos meníngeos o la disminución del nivel de conciencia¹⁰. No obstante, la EMI puede presentarse al inicio con características clínicas inespecíficas que son difíciles de distinguir de las de otras infecciones menos graves. Por este motivo, la identificación de un paciente pediátrico con posible EMI entre todos aquellos que se presentan con infecciones leves y autolimitadas supone un reto para los profesionales de atención primaria y urgencias. Un dato importante que debemos destacar es que solo la mitad de los casos se identifican en la primera consulta de atención primaria²². Por tanto, es de vital importancia que los clínicos dispongan de evidencia científica sobre qué signos o síntomas son útiles para discriminar la EMI de otras infecciones menos graves y evitar así un retraso diagnóstico y terapéutico potencialmente fatal.

La guía de práctica clínica (GPC) del NICE basa sus recomendaciones para esta pregunta en nueve estudios observacionales y una revisión sistemática. Según una serie de 448 pacientes pediátricos con EMI, de 0 a 16 años de edad, la enfermedad se manifiesta en las primeras 4-6 horas con signos y síntomas inespecíficos, como fiebre, letargo, rechazo del alimento, náuseas, vómitos e irritabilidad. Tres características clínicas de sepsis aparecieron de forma precoz: dolor de piernas (media 7 horas) en el 36,7% de los casos, manos y pies fríos (12 horas) en el 43,2% y coloración de piel anómala (descrita como palidez o con manchas) (10 horas) en el 18,6%. El 72% de los casos del estudio presentaron alguno de estos signos y síntomas. Los signos y síntomas clásicos de EMI, exantema hemorrágico, síntomas y signos meníngeos y compromiso del nivel de conciencia, aparecieron más tarde (media 13-22 horas)⁵.

GPC Serie
de casos
3

Un estudio prospectivo realizado en 190 pacientes de 3 meses a 15 años de edad que acudieron a urgencias con fiebre (>38 ºC) y exantema petequial encontró una prevalencia de EMI del 7% (13/190). Los pacientes con EMI tenían mayor probabilidad de encontrarse peor, de presentar signos de irritación meníngea y de tener petequias por debajo de la línea del pezón que los pacientes con exantema petequial y fiebre causados por una enfermedad no bacteriémica⁵.

GPC
Estudio de
cohortes
2+

Muy pocos estudios investigan la validez diagnóstica de los hallazgos clínicos en la EMI. La GPC del NICE incluye dos estudios de estas características. Uno de ellos fue realizado en pacientes de 1 mes a 16 años de edad con fiebre y hemorragias cutáneas al ingreso, el 15% (39/264) de los cuales tenía EMI. Según los autores del estudio, las siguientes características son predictores independientes de EMI: hemorragias cutáneas características, distribución generalizada de las hemorragias, diámetro de las hemorragias >2mm, mal estado general y rigidez de cuello. La sensibilidad y la tasa de falsos positivos fueron de 97% y 49%, respectivamente, para un paciente en edad pediátrica con uno o más de estos síntomas y signos; de 97% y 12% para un paciente con dos o más; y de 82% y 5% para un paciente con tres o más de estos síntomas y signos⁵.

GPC
Estudio de
pruebas
diagnósticas
II

El otro estudio de validez diagnóstica incluido en la GPC del NICE se realizó con pacientes menores de 15 años admitidos en urgencias con exantema que no desaparece por presión. La presencia de púrpura presenta los valores más elevados de sensibilidad (83%), especificidad (88%), valor predictivo positivo (VPP) (47%) y valor predictivo negativo (VPN) (98%), seguida de relleno capilar > 2 segundos, mal estado general y temperatura >38,5 ºC⁵.

GPC
Estudio de
pruebas
diagnósticas
II

A partir de una muestra retrospectiva de 1.331 pacientes de 1 mes a 14 años de edad con meningitis bacteriana confirmada, un estudio investiga la probabilidad de predeterminar la etiología mediante el análisis de una selección de síntomas clínicos y hallazgos de laboratorio. La agrupación de criterios diagnósticos que con más fuerza se asoció con el diagnóstico de meningitis meningocócica incluye presencia de exantema hemorrágico, ausencia de convulsiones, cefalea, y tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (LCR) negativa, con un VPP de 96,4% (IC95% 87,7 a 99,6) y un VPN de 38,5% (IC95% 35,8 a 41,3)²³.

GPC
Estudio de
pruebas
diagnósticas
II

Una de las lagunas en la investigación que la GPC del NICE identifica es la ausencia de estudios que determinen la validez diagnóstica de los síntomas y signos de la EMI en atención primaria, antes del ingreso en el hospital. Para responder a esta cuestión, un estudio posterior al periodo de búsqueda de la GPC del NICE investiga la frecuencia tanto de los síntomas y signos clásicos como de las características de alerta o red flag de la enfermedad (dolor de piernas, manos y pies fríos, y coloración anómala de piel) en una cohorte prospectiva de 407 pacientes menores de 16 años con infección leve autolimitada y fiebre, que acuden a una consulta de atención primaria. Los datos se comparan con los de un estudio previo realizado en 448 casos de EMI menores de 16 años. Exantema, somnolencia, irritabilidad y náuseas y vómitos fueron moderadamente sensibles (entre 72,6% y 85,5%) para el diagnóstico de EMI. Confusión, fotofobia, dolor de piernas y dolor o rigidez de cuello mostraron una especificidad elevada (entre 94,3% y 98,1%). Según los autores, las siguientes características clínicas presentaron valores de cociente de probabilidad positivo (CPP) de utilidad clínica en el diagnóstico de sospecha de EMI: confusión, 24,2 (IC95% 11,5 a 51,3); dolor de piernas, 7,6 (IC95% 4,9 a 11,9); fotofobia, 6,5 (IC95% 3,8 a 11,0); exantema, 5,5 (IC95% 4,3 a 7,1); dolor o rigidez de cuello, 5,3 (IC95% 3,5 a 8,3). Solo dos características clínicas tuvieron valores de cociente de probabilidad negativo (CPN) de utilidad clínica: somnolencia, 0,2 (IC95% 0,2 a 0,3) y exantema, 0,3 (IC95% 0,2 a 0,3). En el análisis por grupos de edad se observaron CPP superiores para fotofobia y rigidez de cuello en los pacientes menores de 1 año y con edades comprendidas entre 1 año y 4 años, en comparación con los pacientes de 5 a 14 años. La presencia de exantema tuvo un CPP superior en los pacientes pediátricos mayores (5 a 14 años). A diferencia de lo que se observa en otros estudios, la cefalea y la palidez no discrimina entre los dos grupos (EMI e infecciones leves), y la capacidad de discriminación de pies y manos fríos es limitada²². Los autores presumen que la interpretación subjetiva de los padres puede ser el motivo de que los pacientes pediátricos con infecciones febriles autolimitadas tuvieran con más frecuencia palidez y manos y pies fríos, que en estos pacientes no indican compromiso de la circulación periférica.

Estudio de
pruebas
diagnósticas
III

El resto de la evidencia científica incluida en la GPC del NICE procede de series de casos retrospectivas que describen la frecuencia de los diferentes hallazgos clínicos presentes en el momento del ingreso en el hospital del paciente pediátrico con EMI. Los estudios difieren en cuanto al intervalo de edad considerado, el espectro clínico (sepsis y/o meningitis), los criterios de selección (EMI confirmada y/o probable) y los métodos de recogida de información (cuestionario telefónico, historia clínica). En resumen, los resultados reflejan que es probable que en el momento del ingreso los pacientes en edad pediátrica con EMI tengan síntomas inespecíficos, como fiebre (71% a 100%), vómitos (34% a 82%), rechazo del alimento (42%) e irritabilidad (45%). Con frecuencia, aunque no en todos los casos, presentarán rigidez de cuello (11% a 87%), cefalea (27% a 86%) y somnolencia o letargo (28% a 89%). Una minoría tendrá convulsiones (4% a 21%). Es más probable que los más pequeños (menores de 2 años) presenten irritabilidad, rechazo del alimento, letargo y disminución del nivel de conciencia, mientras que los síntomas característicos de irritación meníngea (cefalea, rigidez de cuello, fotofobia), confusión, exantema hemorrágico y dolor en extremidades son más probables en pacientes pediátricos mayores⁵. En una serie de 103 casos, presentaron shock el 31% de los pacientes de 0 a 4 años de edad y el 35% de los pacientes entre los 5 y los 14 años de edad²⁴.

GPC Serie
de casos
3
Serie de
casos
3

En algunas series, el exantema hemorrágico característico solo está presente en aproximadamente la mitad de los pacientes con EMI antes de su ingreso en el hospital (48% a 80%). En una muestra hospitalaria de 107 pacientes con EMI menores de 16 años, el 49% tenía un exantema petequial, frente al 39% con un exantema no petequial⁵.

Los signos y síntomas más frecuentes de la EMI se enumeran en la tabla 3.

Tabla 3. Signos y síntomas de la EMI

Síntomas y/o signos NO ESPECÍFICOS	Síntomas y/signos MÁS ESPECÍFICOS
Frecuentes Fiebre – Náuseas – Vómitos – Letargo – Irritabilidad – Aspecto de estar enfermo – Rechazo del alimento – Cefalea – Dolor muscular o articular – Signos y/o síntomas respiratorios Menos frecuentes – Diarrea/dolor abdominal – Dolor de garganta – Coriza	– Exantema que no desaparece por presión – Tiempo de relleno capilar >2 segudos – Dolor de piernas – Manos/pies fríos – Confusión mental – Color anómalo de la piel – Hipotensión – Shock – Rigidez de cuello – Fontanela abombada – Fotofobia – Signo de Kerning – Signo de Brudzinski – Déficits neurológicos focales – Convulsiones
Síntomas y/o signos de ALERTA o RED FLAG:
– Dolor de piernas – Manos y pies fríos – Color anómalo de piel
Signos de SHOCK
– Tiempo de relleno capilar >2 segundos – Color anómalo de la piel – Taquicardia y/o hipotensión – Síntomas respiratorios o dificultad respiratoria – Dolor de piernas – Manos y pies fríos – Confusión mental/disminución del nivel de conciencia

Adaptada de la GPC del NICE (2010)⁵

Cuando se comparan los resultados sobre la presentación clínica inicial de la EMI, los distintos estudios coinciden en afirmar que el exantema hemorrágico patognomónico está ausente en un porcentaje considerable de los pacientes antes de acudir al hospital, que la mayoría de los casos tendrán síntomas clínicos inespecíficos y que los síntomas clásicos de meningitis pueden no estar presentes en los estadios iniciales de la EMI. En este sentido, y según la experiencia de uno de los expertos que han colaborado en la revisión de la presente guía, es relativamente frecuente que los adolescentes y adultos con EMI presenten odinofagia al comienzo de la enfermedad, acompañada en algunos casos de amigdalitis purulenta.

Al formular las recomendaciones para esta pregunta se ha tenido en cuenta la relevancia e impacto clínico del diagnóstico precoz en el pronóstico de la EMI. El grupo elaborador de la guía (GEG) considera primordial la educación sanitaria de los profesionales de atención primaria y hospitalaria para que aprendan a reconocer los signos precoces de la EMI y a distinguirla de los procesos febriles probablemente benignos.

Resumen de la evidencia

3	En las primeras 4-6 horas, la EMI se presenta con síntomas inespecíficos, como fiebre, letargo, rechazo del alimento, náuseas, vómitos o irritabilidad. Los siguientes signos y síntomas característicos de sepsis preceden en varias horas a los signos y síntomas clásicos: dolor de piernas (media 7 horas), manos y pies fríos (media 12 horas) y coloración anómala de piel (media 10 horas). Los signos y síntomas clásicos, como exantema hemorrágico, meningismo y compromiso del nivel de conciencia aparecen más tarde⁵.
2+	Los pacientes en edad pediátrica con EMI tienen más probabilidad de presentar peor estado general, de tener signos de irritación meníngea y de tener petequias por debajo de la línea del pezón que los pacientes en edad pediátrica con fiebre (>38 ºC) y exantema petequial por enfermedad no bacteriémica⁵.
II	Las siguientes características son predictores independientes de EMI en pacientes en edad pediátrica con fiebre y hemorragias en piel: hemorragias en piel características (OR 11,2; IC95% 2,5 a 50,7); distribución generalizada de las hemorragias en piel, (OR 5,1; IC95% 1,1 a 23,7); diámetro de las hemorragias en piel >2 mm, (OR 7; IC95% 1,5 a 32); mal estado general, (OR 14; IC95% 3,1 a 62,6); rigidez de cuello, (OR 6,9; IC95% 1,1 a 44,0). La sensibilidad y la tasa de falsos positivos fueron de 97% y 49%, respectivamente, para un paciente con una o más de las características mencionadas; de 97% y 12% para un paciente con dos o más; y de 82% y 5% para un paciente con con tres o más⁵.
II	La presencia de púrpura presenta los índices diagnósticos de EMI más elevados, con una sensibilidad del 83%, una especificidad del 88%, un VPP del 47% y un VPN del 98%, seguida de relleno capilar >2 segundos, mal estado general y temperatura >38,5 ºC⁵.
III	En atención primaria, los siguientes síntomas presentan CPP de utilidad clínica en el diagnóstico de EMI: confusión (CPP 24,2; IC95% 11,5 a 51,3), dolor de piernas (CPP 7,6; IC95% 4,9 a 11,9), fotofobia (CPP 6,5; IC95% 3,8 a 11,0), exantema (CPP 5,5; IC95% 4,3 a 7,1) y rigidez de cuello (CPP 5,3; IC95% 3,5 a 8,3)²².
II	El conjunto de hallazgos clínicos y de laboratorio que con más fuerza sugiere que el agente causal de una meningitis bacteriana es N. meningitidis incluye la presencia de exantema hemorrágico + ausencia de convulsiones + cefalea + tinción de Gram del LCR negativa, con un VPP de 96,4% (IC95% 87,7 a 99,6) y un VPN de 38,5% (IC95% 35,8 a 41,3)²³.
3	Frecuencia de los hallazgos clínicos presentes en un paciente en edad pediátrica con EMI^5,24: – Fiebre (71% a 100%) – Cefalea (27% a 86%) – Vómitos (34% a 82%) – Exantema hemorrágico (48% a 80%) – Somnolencia/letargo (28% a 89%) – Rigidez de cuello (11% a 87%) – Rechazo del alimento (42%) – Irritabilidad (45%) – Convulsiones (4% a 21%)
3	Es más probable que los pacientes menores de 2 años presenten irritabilidad, rechazo del alimento, letargo y disminución del nivel de conciencia. Meningismo, confusión, exantema hemorrágico y dolor en extremidades son más probables en pacientes pediátricos mayores^5,24.
3	En el momento del ingreso, aproximadamente el 49% de los pacientes en edad pediátrica con EMI tendrá un exantema petequial, mientras que el 39% presentará un exantema no petequial^5,.

Recomendaciones

√	Los profesionales sanitarios deberían formarse en el reconocimiento y manejo de la EMI.
D	La presencia de un exantema petequial generalizado o purpúrico, con relleno capilar >2 segundos, en un paciente en edad pediátrica con afectación del estado general, debe sugerir EMI y la necesidad de tratamiento urgente.
D	En el paciente pediátrico enfermo, la presencia de alguno de los siguientes signos y síntomas debe hacer sospechar al clínico la posibilidad de una EMI: – Exantema petequial (que no desaparece por presión) – Tiempo de relleno capilar >2 segundos – Color de piel anómalo – Disminución del nivel de conciencia – Dolor en extremidades – Manos y pies fríos – Fiebre – Dolor de cabeza – Rigidez de cuello – Fotofobia
D	Se debe permanecer alerta ante la posibilidad de EMI cuando se evalúe a pacientes con enfermedad febril aguda porque en las primeras 4-6 horas de comienzo del cuadro clínico la EMI se puede presentar con síntomas inespecíficos, como fiebre, letargo, rechazo del alimento, náuseas, vómitos, irritabilidad, signos y/o síntomas de infección del tracto respiratorio superior (coriza, dolor de garganta, etc.), diarrea, o dolor abdominal.
D	En la evaluación clínica inicial (atención primaria), se debe tener en cuenta que los siguientes síntomas son muy raros en el paciente en edad pediátrica con enfermedad febril leve: dolor de piernas, confusión, rigidez de cuello y fotofobia.
√	El profesional sanitario tendrá presente que los signos y síntomas de la enfermedad pueden variar y ser más específicos con el tiempo.
B	El conjunto de hallazgos clínicos y de laboratorio que con más fuerza sugiere que el agente causal de una meningitis bacteriana sea N. meningitidis incluye la presencia de exantema hemorrágico + ausencia de convulsiones + cefalea + tinción de Gram del LCR negativa.

5.2. Revaluación clínica como estrategia para mejorar el diagnóstico

Preguntas a responder:

En un paciente en edad pediátrica que accede a la atención primaria con síntomas sugestivos de EMI, ¿mejora el diagnóstico una segunda evaluación clínica específica (tras 4-6 horas) en busca de progresión de la enfermedad?
En un paciente en edad pediátrica que accede a la atención primaria con síntomas sugestivos de EMI, ¿una evaluación telefónica de la progresión de la enfermedad mejora el diagnóstico?

En ocasiones es difícil distinguir la EMI de infecciones febriles autolimitadas porque en las primeras 4-6 horas de evolución de la enfermedad la clínica puede ser inespecífica, sobre todo en los pacientes pediátricos más pequeños, con síntomas como fiebre, vómitos, rechazo del alimento e irritabilidad⁵. Adoptar una actitud de “esperar y ver” podría mejorar el diagnóstico de estos pacientes, ya que las características clínicas clásicas de meningitis y sepsis aparecen más adelante en el curso natural de la enfermedad. Por otra parte, la EMI progresa muy rápidamente. La mayoría de los casos ingresan en el hospital en un intervalo de 24 horas desde el inicio de la enfermedad, lo que deja muy poco margen para observar si el cuadro clínico evoluciona o no desfavorablemente.

No se identificó evidencia científica que responda a la pregunta. Tampoco la GPC del SIGN encuentra estudios al respecto y basa su recomendación en la formulada por otra GPC²⁵.

GPC
Opinión de
expertos
4

Los pacientes pediátricos en los que el diagnóstico de EMI es probable requieren tratamiento urgente que no debe demorarse por realizar una revaluación clínica⁶.

El GEG considera que el profesional sanitario debe de tener en cuenta el grado de ansiedad de los padres o cuidadores ante la enfermedad del paciente en edad pediátrica y su capacidad para comprender la información que se les transmite respecto a la pauta de actuación que se va a seguir, y determinar su capacidad para actuar ante una evolución clínica desfavorable. El GEG entiende que es necesario revaluar al paciente pediátrico cuando el diagnóstico de EMI no puede ser descartado, pero decide no establecer un intervalo de tiempo específico (4-6 horas) porque desde un punto de vista operativo puede no ser viable en nuestro medio.

Resumen de la evidencia

4	No debe demorarse el tratamiento urgente en los casos con una EMI probable a la espera de una segunda evaluación clínica que mejore el diagnóstico⁶.

Recomendaciones

D	En presencia de signos o síntomas clínicos sugestivos de EMI no debe demorarse el tratamiento a la espera de una segunda evaluación clínica.
√	Los pacientes en edad pediátrica con síntomas inespecíficos al inicio, en los que no se puede excluir la EMI a criterio del facultativo, deberían revaluarse en un periodo corto de tiempo (horas).
√	El profesional sanitario informará a los cuidadores sobre la necesidad de solicitar asistencia sanitaria si la situación clínica del paciente en edad pediátrica se deteriora antes de la revaluación planificada; por ejemplo, si las características del exantema cambian. Deben tenerse en cuenta el grado de preocupación de los padres o cuidadores, su capacidad para actuar si el paciente empeora y facilitar información sobre la disponibilidad horaria de los servicios de salud de la zona.

5.3. Pruebas de laboratorio no específicas

Preguntas a responder:

En población pediátrica con erupción (rash) petequial, las pruebas de laboratorio no específicas (proteína C reactiva, recuento de células blancas, gases en sangre), ¿pueden ayudar a confirmar o descartar el diagnóstico de EMI?

La presentación clínica clásica de la EMI es la presencia de un exantema que no desaparece por presión en un paciente en edad pediátrica con fiebre. Además de la meningococemia, existen otras muchas causas de etiología infecciosa de exantemas petequiales y fiebre en pacientes en edad pediátrica. Los profesionales sanitarios deben decidir qué pacientes con exantema y fiebre tienen EMI y por tanto precisan tratamiento antibiótico y medidas urgentes de soporte, y cuáles no. Las pruebas de laboratorio no específicas son parte del estudio diagnóstico de rutina de estos pacientes⁵.

No se encontraron estudios sobre precisión de las pruebas de laboratorio no específicas en el diagnóstico de la EMI que fueran posteriores al periodo de búsqueda bibliográfica de la GPC del NICE. La guía utiliza dos estudios observacionales prospectivos para responder a esta cuestión clínica. Fueron realizados en pacientes menores de 15 años que acudieron a un servicio de urgencias hospitalario con exantema petequial y exantema que no desaparece por presión, respectivamente. Ambos estudios analizan la validez diagnóstica del recuento de células blancas en sangre periférica. Comparados con los casos sin meningococemia, los pacientes con EMI presentan mayor probabilidad de tener recuentos superiores de células blancas en sangre periférica, “células en banda” y recuentos de neutrófilos elevados. Ninguna de las determinaciones mencionadas tiene la suficiente sensibilidad y especificidad para predecir el diagnóstico de EMI⁵.

GPC
Estudios de
cohortes
2+

Uno de los estudios citados aporta evidencia sobre la precisión diagnóstica de la proteína C reactiva. En atención hospitalaria, una determinación inicial de proteína C reactiva < 6 mg/L en un paciente en edad pediátrica con petequias y fiebre, prácticamente descarta el diagnóstico de EMI⁵.

GPC
Estudios de
cohortes
2+

NICE no identifica estudios sobre el rendimiento de la gasometría arterial en el diagnóstico de la EMI en pacientes pediátricos con un exantema petequial.

Resumen de la evidencia

2+	El valor medio del recuento de células blancas y número absoluto de células en banda en sangre periférica es significativamente superior en los pacientes en edad pediátrica con EMI, exantema petequial y fiebre que el observado en los pacientes en edad pediátrica con exantema petequial y fiebre sin enfermedad bacteriémica⁵.
2+	La probabilidad de tener un recuento de neutrófilos elevado es superior en los pacientes con EMI y exantema que no desaparece por presión (OR 2,7; IC95% 1,1 a 6,5) que en los pacientes con exantema sin EMI⁵.
2+	Precisión diagnóstica en pacientes en edad pediátrica con exantema petequial y fiebre⁵: Recuento de células blancas en sangre periférica > 15.000 células/ml: sensibilidad 67%; especificidad 85%; cociente de probabilidad positivo (CPP) 4,5; cociente de probabilidad negativo (CPN) 0,39. Número absoluto de células en banda en sangre periférica > 500 células/ml: sensibilidad 80%; especificidad 74%; CPP 3,0; CPN 0,27.
2+	Niveles de proteína C reactiva > 6 mg/L son muy sensibles (100%, IC95% 96 a 100), pero poco específicos (54%, IC95% 47 a 62) para el diagnóstico de EMI en pacientes en edad pediátrica con exantema que no desaparece por presión⁵.
2+	Cuando, en un paciente en edad pediátrica con exantema petequial y fiebre, el recuento en sangre periférica de células blancas y de células en banda (número absoluto) y el recuento de células blancas en líquido cefalorraquídeo (LCR) son todos normales, la probabilidad de EMI es baja⁵.

Los estudios que evalúan el rendimiento diagnóstico de los niveles de procalcitonina sérica, posteriores a la guía del NICE, se excluyeron del cuerpo de la evidencia porque no son directamente aplicables a la población diana de la guía. No obstante, el GEG considera oportuno mencionar que estudios recientes han evaluado la utilidad clínica de la procalcitonina sérica en el diagnóstico de la infección bacteriana invasiva en la infancia. Según una revisión sistemática reciente²⁶ sobre el rendimiento diagnóstico de los marcadores inflamatorios en pacientes pediátricos con síndrome febril sin foco, la proteína C reactiva y la procalcitonina demuestran características diagnósticas similares. Su papel en la práctica clínica diaria esta aún por determinar.

Recomendaciones

√	Se recomienda realizar las siguientes determinaciones si un paciente en edad pediátrica tiene un exantema petequial de origen no filiado y fiebre, o historia de fiebre: – Recuento de células sanguíneas – Proteína C reactiva o procalcitonina – Pruebas de coagulación – Hemocultivo – Glucosa en sangre – Pulsioximetría
C	Si un paciente en edad pediátrica tiene un exantema petequial de origen no filiado y fiebre, o historia de fiebre, pero ninguna de las manifestaciones clínicas de alto riesgo, se recomienda lo siguiente: – Iniciar el tratamiento específico de forma inmediata si la proteína C reactiva o el recuento de células blancas (especialmente los neutrófilos) está elevado, ya que esto indica mayor riesgo de tener EMI. – Tener en cuenta que, aunque con una proteína C reactiva y recuento de células blancas normales la EMI es menos probable, no es descartable. Ambos parámetros pueden ser normales en casos graves o de muy corta evolución. – Evaluar la progresión clínica monitorizando los signos vitales, el tiempo de relleno capilar y la saturación de oxigeno. Realizar controles al menos cada hora durante las siguientes 4-6 horas. – Tratar con antibióticos e ingresar en el hospital si la duda persiste.
√	La concentración sérica de procalcitonina puede utilizarse como marcador precoz de la EMI. Los cambios de concentración sérica de procalcitonina son más precoces y rápidos que los de la proteína C reactiva.
√	Si la valoración final es de bajo riesgo de EMI y el paciente es dado de alta, se recomienda advertir a los cuidadores que regresen si les parece que empeora (por ejemplo, si aparecen nuevas manchas o si lo notan excesivamente adormilado o irritable).

5.4. Diagnóstico del aumento de la presión intracraneal

Preguntas a responder:

En población pediátrica con sospecha o confirmación de meningitis bacteriana, una tomografía craneal computarizada, ¿puede demostrar de forma fiable un aumento de la presión intracraneal?

El examen del LCR obtenido mediante punción lumbar es esencial para identificar el agente causal y asegurar el manejo óptimo de los pacientes en los que se sospecha meningitis bacteriana. La punción lumbar (PL) está contraindicada cuando existe un aumento de la presión intracraneal (PIC) por el riesgo de herniación cerebral. La tomografía craneal computarizada (TAC) se ha postulado como una prueba que puede ser útil para identificar incrementos de la PIC en pacientes pediátricos en los que se sospecha meningitis bacteriana.

No se han identificado estudios posteriores al periodo de búsqueda que abarca la GPC del NICE. La recomendación del NICE se basa en tres estudios de baja calidad metodológica, con una muestra muy reducida de pacientes pediátricos con meningitis bacteriana y aumento de presión intracraneal (10, 14 y 15 casos, respectivamente), que posiblemente emplearon una tecnología actualmente obsoleta (año de publicación 1992, 1993 y 2001). La evidencia disponible, 50% (5/10), 36% (5/14) y 40% (6/15) de TAC normales en presencia de PIC llevó al grupo elaborador a formular una recomendación desfavorable⁵.

GPC Serie
de casos
3

Resumen de la evidencia

3	La TAC mostró signos de edema cerebral solo en 5/10 pacientes pediátricos (2 a 16 años de edad) con meningitis bacteriana y clínica de aumento de la PIC, confirmada mediante monitorización invasiva (>20 mmHg)⁵.
3	La TAC fue normal en 5/14 (36%) pacientes pediátricos diagnosticados de hernia cerebral⁵.
3	Un total de 6/15 (40%) pacientes pediátricos con meningitis bacteriana y signos clínicos de aumento de la PIC tuvieron un resultado de la TAC normal⁵.

Recomendaciones

D	Se recomienda determinar si es seguro o no realizar una punción lumbar en base a la valoración clínica y no según el resultado de la TAC craneal. La TAC no es un método fiable para identificar un aumento de presión intracraneal.
D	Si se ha realizado una TAC craneal, se recomienda no hacer punción lumbar si existen signos radiológicos de aumento de la presión intracraneal.
D	Se recomienda no retrasar la instauración del tratamiento por realizar una TAC.

5.5. Pruebas de confirmación microbiológica

Preguntas a responder:

En el caso de pacientes con sospecha de EMI, ¿qué pruebas diagnósticas realizadas precozmente son útiles para confirmar posteriormente la EMI?

– Hemocultivo
– Raspado de piel
– Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de sangre
– Frotis faríngeo
– Análisis rápido de antígenos en orina
– Análisis rápido de antígenos en sangre

El diagnóstico de confirmación microbiológica de la EMI requiere del aislamiento en cultivo o de la detección del ADN bacteriano de N. meningitidis en fluidos estériles, como sangre o LCR. En el caso de la EMI, el desarrollo de métodos de diagnóstico molecular ha sido especialmente beneficioso. Estos métodos son más sensibles que el cultivo, y su capacidad de detección no se ve afectada por la administración de antimicrobianos previa a la obtención de muestras. El último informe de la European Invasive Bacterial Diseases Surveillance Network (EU – IBD) reveló que, aunque el cultivo sigue siendo el método más utilizado para confirmar el diagnóstico de EMI, (47,9% en 2008 y 44,7% en 2009), los métodos moleculares se utilizan cada vez con más frecuencia. Así, en 2009, el 25% de los casos fueron confirmados por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en algunos países, como Irlanda (58,3%), el Reino Unido (51,6%) y Grecia (42,7%), el número de casos confirmados solo por PCR superó a los confirmados por cultivo. La rentabilidad diagnóstica de las diferentes técnicas y dianas diagnósticas actualmente disponibles es el objetivo que se plantea esta revisión.

El hemocultivo es la prueba diagnóstica de referencia en el diagnóstico de EMI.

GPC
Opinión de
expertos
4

Las dos GPC^5,6 que tratan específicamente la cuestión y los tres estudios identificados28-30 coinciden en afirmar que las técnicas de detección del genoma de N. meningitidis, ya sea en sangre completa, suero o LCR, incrementan el diagnóstico de certeza de EMI respecto al cultivo. Según la GPC del SIGN, el incremento en la proporción de casos de EMI con diagnóstico etiológico al realizar la PCR en tiempo real oscila entre el 30% y el 40%. La PCR se mantiene positiva hasta 9 días en pacientes que recibieron tratamiento antibiótico⁶.

GPC Estudio
observa-
cional
2++
GPC Serie
de casos
3

La GPC del NICE utiliza como evidencia cuatro estudios sobre la precisión diagnóstica de la Taqman™ PCR en tiempo real. Dos estudios prospectivos realizaron la prueba en sangre completa. Obtuvieron una sensibilidad del 88% (IC95% 68 a 97) y del 88% (IC95% 81 a 95), respectivamente, y una especificidad del 100% (IC95% 96 a 100). La sensibilidad del hemocultivo fue del 58% (IC95%, 37 a 78) y del 33% (IC95%, 24 a 42), respectivamente. Además, la PCR fue positiva y el hemocultivo negativo en el 29% (7/24) y el 55% (52/95) de los casos de EMI. En el primer estudio, la PCR se mantuvo positiva a las 72 horas del inicio del tratamiento, mientras que en el segundo la administración prehospitalaria de antibióticos no modificó su sensibilidad. El estándar de referencia lo constituyeron los hallazgos microbiológicos y, en su ausencia, criterios clínicos consensuados. Un tercer estudio prospectivo que comparaba la PCR Taqman en sangre completa frente a la PCR Taqman en suero mostró un incremento en la proporción de casos confirmados respecto al cultivo, del 47% en suero al 88% sangre, p< 0,0012. Por último, un estudio prospectivo que evaluó el rendimiento en LCR de una PCR dúplex en tiempo real para meningococo y neumococo mostró, para meningococo, una sensibilidad del 87% (20/23), superior a la del Gram (27%) y el cultivo (17%) de LCR.

GPC
Estudios de
pruebas
diagnósticas
Ib/II

La mayoría de las técnicas de PCR en tiempo real descritas en la literatura amplifican fragmentos del gen ctrA (operon capsular), exclusivo de N. meningitidis. Un estudio retrospectivo investigó la precisión diagnóstica de una diana molecular alternativa, 16S ADN ribosomal (rADN), aplicada al diagnóstico de pacientes con sospecha clínica de meningitis bacteriana aguda. Los autores plantean una estrategia diagnóstica secuencial. Primero realizan una múltiplex PCR en tiempo real que detecta el 16S rADN de N. meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Listeria monocytogenes en una única reacción. Las muestras con sonda 16S rADN universal positiva pero con sonda 16S rADN específica de meningococo negativa fueron analizadas mediante microarray de baja densidad y secuenciación de 16S rADN. Para N. meningitidis, la sensibilidad de la estrategia molecular fue del 92% (IC95% 72,5 a 98,6), superior a la del cultivo de LCR, 64% (IC95% 42,6 a 81,3). El valor predictivo negativo (VPN) fue de 97,7% (IC95% 90,7 a 99,6), mientras que el VPN del cultivo fue de 90,2% (IC95% 81,8 a 95,2)²⁸.

Estudio de
pruebas
diagnósticas
III

Otro estudio retrospectivo desarrolló y validó una técnica de detección rápida de N. meningitidis(gen ctrA) utilizando un nuevo método de amplificación de ADN denominado LAMP (siglas en inglés de loop-mediated isothermal amplification)^31,32, que reduce el tiempo de obtención de resultados y no requiere de un alto grado de infraestructura tecnológica como sucede con la PCR en tiempo real. La presencia de un reactivo de detección fluorescente permite identificar las muestras positivas por simple inspección visual (viraje del amarillo pálido al verde). Se analizaron 378 muestras (sangre completa, LCR, suero, frotis faríngeo, etc.), el 96% de las cuales procedían de pacientes menores de 13 años que acudieron a urgencias con signos o síntomas sugestivos de meningitis o septicemia. La sensibilidad de la prueba y el VPN en sangre y LCR respecto al estándar de referencia, PCR en tiempo real, fue del 100%. La especificidad en sangre fue del 98,5% y el valor predictivo positivo (VPP) del 80%. En LCR se obtuvo una especificidad del 94,7% y un VPP del 75%. Los autores estimaron que el test es capaz de detectar 6 copias del gen ctrApor reacción (6,6 × 106 a 1,2 × 103 copias ctrA/mL) en un tiempo máximo de 48 minutos (rango de 22 a 48 min). El estándar de referencia no incluyó criterios clínicos de diagnóstico en presencia de una PCR en tiempo real negativa. El número de muestras analizadas de auténtico interés clínico (sangre, LCR) fue pequeño²⁹.

Estudio de
pruebas
diagnósticas
III

Se identificó un estudio realizado en España que evaluó la utilidad de la amplificación de un fragmento de la secuencia de inserción IS1106 mediante PCR simple y posterior detección por hibridación colorimétrica. Se analizaron muestras de 43 pacientes (3 meses a 17 años) con diagnóstico al alta de EMI y muestras de 67 pacientes sin criterios clínicos de EMI. La PCR incrementó el diagnóstico de certeza con respecto al cultivo en un 37%³⁰.

Estudio de
pruebas
diagnósticas
III

No se encontraron estudios sobre el rendimiento diagnóstico del análisis de las lesiones cutáneas características de la EMI. Ambas guías^5,6 recogen evidencias al respecto. La tinción de Gram del raspado de las petequias detectó N. meningitidis en el 80% (n = 24) de los 30 casos en los que se realizó Gram del raspado, frente al 37% (11/30) de hemocultivos en los que se aisló meningococo. Al considerar todos los casos de EMI confirmada (n = 52), el Gram del raspado de las petequias no es significativamente más efectivo que los otros métodos⁵.

GPC
Estudios de
pruebas
diagnósticas
III

La proporción de casos confirmados de EMI mediante la tinción de Gram de biopsia cutánea (56%), hemocultivo (56%) y cultivo y/o Gram de LCR (64%) es similar⁵.

En pacientes con púrpura fulminante, la PCR en tiempo real de biopsia cutánea fue significativamente más sensible que el cultivo de biopsia cutánea (p< 0,0001)⁵.

Los estudios demuestran que la PCR en tiempo real es más sensible que el cultivo para confirmar el diagnóstico de EMI, y es además muy específica. El impacto clínico del diagnóstico molecular de la EMI es evidente. En un estudio de alta calidad incluido en la GPC del NICE la PCR en tiempo real incrementa hasta en un 55% la sensibilidad del hemocultivo. Otra gran ventaja es la rapidez en la obtención de resultados. Al elaborar las recomendaciones, además de las ventajas, el GEG también ha tenido en cuenta los principales inconvenientes de la PCR en tiempo real, comunes a todas las técnicas de diagnóstico molecular. Su elevado coste y la necesidad de personal específicamente entrenado limitan su disponibilidad en nuestro entorno a los laboratorios de referencia (Centro Nacional de Microbiología-Instituto de Salud Carlos III, hospitales de tercer nivel). El hemocultivo y la tinción de Gram y el cultivo del LCR se realizan de rutina en los laboratorios de microbiología del SNS.

McKenna et al.²⁹ han optimizado una técnica rápida de diagnóstico molecular que podría utilizarse en un entorno más próximo al paciente, pero son necesarios más estudios de calidad que evalúen su rendimiento en la práctica clínica. En este sentido, el GEG ha considerado necesario establecer una recomendación de investigación futura.

Al formular la recomendación respecto al estudio de las lesiones cutáneas para llegar al diagnóstico de EMI, el GEG ha tenido en cuenta que la PCR en tiempo real no se realiza de forma sistemática en nuestro entorno, con lo que la posibilidad de confirmar el diagnóstico se reduce de forma notable, y que un estudio microbiológico positivo de las lesiones cutáneas puede ser muy sugestivo de EMI. Considerando estos factores, y a diferencia de la GPC del NICE, no se ha formulado una recomendación en contra del uso de las lesiones cutáneas para llegar al diagnóstico de EMI.

Finalmente, fundamentándose en el hecho de que el meningococo coloniza la nasofaringe de forma asintomática en más del 10% de la población, y en ausencia de evidencia científica al respecto, el GEG ha decidido no formular una recomendación en relación al examen microbiológico del exudado faríngeo. El aislamiento del meningococo en el frotis faríngeo puede no ser indicativo de enfermedad invasiva. El diagnóstico de confirmación debe realizarse por la identificación del microorganismo en sitios normalmente estériles, como sangre o LCR.

Resumen de la evidencia

4	El hemocultivo es el estándar de referencia en el diagnóstico de confirmación de la EMI⁶.
3	El examen del LCR mediante microscopio, cultivo y PCR es importante a la hora de proporcionar información sobre la etiología de la meningitis, en particular en los pacientes sin las características clásicas de EMI⁶.
Ib/II	La sensibilidad de la PCR en tiempo real (sangre completa o suero) es superior a la del hemocultivo. La PCR en tiempo real es más sensible cuando se utiliza sangre completa que cuando se utiliza suero. La PCR se mantiene positiva 72 horas después del inicio del tratamiento antibiótico⁵.
2++/ 3	El incremento en la proporción de casos de EMI con diagnóstico etiológico al realizar PCR en tiempo real oscila entre el 30% y el 40%. La PCR se mantiene positiva hasta 9 días después de iniciarse el tratamiento⁶.
III	Una estrategia secuencial de diagnóstico molecular (PCR en tiempo real, microarray y secuenciación) centrada en una diana molecular alternativa, 16S ADN ribosomal, demostró una sensibilidad (92%; IC95% 72,5 a 98,6) superior a la del cultivo de LCR (64%; IC95% 42,6 a 81,3)²⁸.
III	Se estima que la técnica LAMP (loop-mediated isothermal amplification) es capaz de detectar 6 copias del gen ctrA por reacción (6,6 × 106 a 1,2 × 103 copias ctrA/mL) en un tiempo máximo de 48 minutos (rango de 22 a 48 min). La sensibilidad y el VPN en sangre y LCR fueron del 100%. La especificidad en sangre fue del 98,5% y el VPP del 80%. En LCR la especificidad fue del 94,7% y el VPP del 75%²⁹.
III/ 3	La amplificación de un fragmento de la secuencia de inserción IS1106 por PCR simple y posterior detección por hibridación colorimétrica incrementó el diagnóstico de confirmación de EMI en un 37% respecto al cultivo³⁰.
3⁶/ III	La PCR del LCR es más sensible que el cultivo en muestras tomadas antes y después del comienzo de la terapia antibiótica. Una PCR dúplex en tiempo real frente a meningococo y neumococo muestra, para meningococo, una sensibilidad del 87%, superior a la del Gram (27%) y el cultivo (17%)^5,6.
III	Se observaron diplococos gramnegativos en el raspado cutáneo en el 80% de los casos de EMI confirmada con petequias; solo el 37% de los mismos tuvieron un hemocultivo positivo. Al considerar todos los casos de EMI, el Gram del raspado de las petequias no fue más efectivo que el cultivo de sangre y LCR⁵.
III	La proporción de casos confirmados de EMI mediante el examen (tinción de Gram) de biopsia cutánea (56%), hemocultivo (56%) y cultivo y/o Gram de LCR (64%) es similar⁵.
III	La PCR en tiempo real de biopsia cutánea es significativamente más sensible que el cultivo de biopsia cutánea (p < 0,0001)⁵.

Recomendaciones

C	Para confirmar el diagnóstico en pacientes con sospecha de EMI debe extraerse sangre para realizar cultivo de bacterias.
D	Para confirmar el diagnóstico en pacienes con sospecha de EMI debe extraerse sangre para realizar PCR de meningococo (en sangre completa, con EDTA) en los laboratorios con capacidad técnica suficiente.
C	Debería realizarse punción lumbar a los pacientes con clínica de meningitis sin características de septicemia (púrpura), cuando no existan contraindicaciones.
D	El LCR debe remitirse al laboratorio de microbiología. Debería realizarse: – Microscopía – Cultivo de bacterias – PCR de meningococo en los laboratorios con capacidad técnica suficiente.
D	Ninguna de las siguientes técnicas es definitiva cuando se quiere confirmar o descartar EMI: raspado de piel, biopsia cutánea, aspirado de lesiones purpúricas o petequiales (obtenido con aguja y jeringuilla).
√	Las muestras deben recogerse lo antes posible, una vez que se establece la sospecha clínica y, preferiblemente, antes de instaurar tratamiento antimicrobiano. La recogida de la muestra no debe posponer la instauración del tratamiento antibiótico.

Bibliografía 5. Diagnóstico de la EMI

5 National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health, Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence. Bacterial meningitis and meningococcal septicaemia. Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people younger than 16 years in primary and secondary care. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2010.
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