5. Tratamiento

Según el MA de Tagin 2012⁴² la hipotermia tuvo el siguiente efecto protector para dicho desenlace: RAR 15,3% (IC 95% 9,8-20,8%), RRR 24,2% (15,5- 32,9%), NNT 7 (5-10), RR 0,76 (0,69-0,84), OR 0,54 (0,36-0,69), I² = 0%.

Desglosando según el tipo de enfriamiento empleado, los resultados fueron:

• Enfriamiento corporal total: RAR 15,7% (8,9-22,4%), RRR 24,6% (14,0-35,1%), NNT 6 (4-11), RR 0,75 (0,67-0,85), OR 0,53 (0,40-0,70), I² = 9%.
• Enfriamiento selectivo de la cabeza: RAR 14,5% (4,9-24,1%), RRR 23,4% (7,9-39,0%), NNT 7 (4-20), RR 0,77 (0,64-0,92), OR 0,55 (0,37-0,82), I² = 15%.

Los resultados para este desenlace fueron: RAR 8,9% (3,9-13,9%), RRR 25,3% (11,1-39,5%), NNT 11 (7-26), RR 0,75 (0,63-0,88), OR 0,66 (0,52-0,83), I² = 0%.

En cuatro de los ECA (Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), se indicaron las cifras de pacientes que fallecieron en relación a retirada del soporte vital, que fueron 82 de los 110 niños enfriados fallecidos (74,5%) y 108 de los 152 niños no enfriados que murieron (71%). Es importante tener en cuenta que los criterios de limitación del esfuerzo terapéutico no se especificaron en los artículos originales. Asimismo, dichas decisiones no fueron tomadas de forma ciega al tratamiento o no con hipotermia.

Los resultados para este desenlace fueron: RAR 31,9% (16,0-47,7%), RRR 12,3% (6,2-18,5%), NNT 8 (5-16), RR 0,68 (0,56-0,83), OR 0,57 (0,43-0,75), I² = 12%.

El MA de Tagin 2012 mostró que el tratamiento con hipotermia producía una RAR 11,9% (6,2-17,7%) para parálisis cerebral evaluada a los 18-24 meses. Otros datos del MA fueron: RRR 38,1% (19,7-56,4%), NNT 8 (6-16), RR 0,62 (0,49-0,78), OR 0,53 (0,39-0,72), I² = 33%.

Según el MA de Tagin 2012, para este desenlace el efecto fue: RAR 15,4% (9,9-20,8%), RRR 27,4% (17,7-37,0%), NNT 7 (5-10), RR 0,73 (0,65-0,82), OR 0,54 (0,43-0,67).

En el MA de Tagin 2012 encontramos que en el grupo tratado con hipotermia la RAR fue de -15,7% (-21,1/-10,3%) para este desenlace evaluado a los 18-24 meses. Otros datos fueron RRR -65,3% (-87,8/-43,0%), NNT -7 (-5/-11), RR 1,63 (1,36-1,95), OR 2,08 (1,61-2,7), I² = 0%.

Como se ha dicho, los resultados a más largo plazo (6-8 años) de los pacientes incluidos en dos de los más relevantes ECA de hipotermia (Gluckman 2005 y Shankaran 2005) han sido recientemente publicados (Guillet 2012 y Shankaran 2012). Los resultados de estos estudios no pueden integrarse en un MA, dado que presentan metodología diferente. A continuación se resume cada uno de los trabajos.

Guillet 2012⁸⁹. El objetivo de este trabajo fue determinar si los resultados de neurodesarrollo a los 18-22 meses predicen los resultados funcionales a los 7-8 años en los niños supervivientes del estudio CoolCap (Gluckman 2005). El tamaño muestral fue de 135 niños [234 pacientes participantes en el CoolCap menos 83 fallecidos (78 antes de los 18 meses y cinco entre los 18 meses y los 7 años) y 16 no evaluados a los 18 meses]. La estrategia predictiva a evaluar fue la valoración del neurodesarrollo a los 18-22 meses, cuyos resultados clasificaron en favorables o desfavorables (IDM de Bayley <70, puntuación en la Gross Motor Function Classification 3–5 o déficit visual cortical bilateral). La evaluación funcional a largo plazo se realizó por medio de la aplicación telefónica a los padres del instrumento WeeFIM, que valora cuantitativamente el auto-cuidado, la movilidad y la función cognitiva del niño. Se definió como desfavorable una puntuación inferior a -1 DE para la edad. De los 135 pacientes elegibles, se perdieron 73 para la evaluación a largo plazo, lo cual supone un porcentaje de pérdidas de 54%. Se compararon las características demográficas y los desenlaces a los 18 meses entre pacientes evaluados y no evaluados a más largo plazo, sin encontrarse diferencias significativas.

Las principales limitaciones de este trabajo fueron la alta tasa de pérdidas para el seguimiento, además de la utilización de una herramienta telefónica para la evaluación de los pacientes a largo plazo. Por otro lado, la relación de los resultados con nuestros desenlaces es indirecta y el estudio no aportó respuesta a nuestra pregunta. Por este motivo, la calidad de la evidencia aportada por este estudio fue catalogada como baja.

A continuación se resumen los resultados de este estudio.

• El desenlace a los 18 meses se relacionó fuertemente con una puntuación global en el WeeFIM a los 7-8 años de edad (P<0,001).
• Un resultado favorable a los 18 meses predijo una puntuación global en el rango de la normalidad en el WeeFIM a los 7-8 años: Sensibilidad 0,87 (0,77-0,93); Especificidad 0,56 (0,42-0,66); VPP 0,74 (0,66-0,8); VPN 0,74 (0,55-0,87).
• Un resultado favorable a los 18 meses predijo una movilidad normal de acuerdo al WeeFIM: Sensibilidad 0,87 (0,80-0,91); Especificidad 0,81 (0,62-0,93); VPP 0,93 (0,86-0,97); VPN 0,68 (0,52-0,78).
• No se encontró un efecto significativo de la hipotermia en las puntuaciones del WeeFIM (P=0,83).

Shankaran 2012⁹⁰. En este estudio se presentan los resultados de de mortalidad, déficit cognitivo y otros desenlaces de neurodesarrollo y conducta asociados a la hipotermia corporal total a los 6-7 años de edad en los participantes del ECA del NICHD NRN (Shankaran 2005). De los 208 pacientes incluidos en el ensayo clínico original, 18 (8,6%) se perdieron para el seguimiento a los 6-7 años, de modo que la muestra de este segundo estudio fue de 190 pacientes (97 enfriados y 93 no enfriados). Los pacientes perdidos para el seguimiento no fueron exactamente iguales a los seguidos en cuanto a algunas variables basales (raza y estado civil maternos, así como pH de cordón umbilical). El desenlace primario fue muerte o CI <70. La parálisis cerebral se clasificó de acuerdo al Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. La función motora se evaluó mediante el Gross Motor Function Classification System (GMFCS). La función cognitiva se midió mediante las escalas de Weschler para preescolares (versión III) y escolares (versión IV). El grado de discapacidad se clasificó en: severa (CI <55, GMFCS IV-V o ceguera bilateral), moderada (CI 55-69, GMFCS III, sordera bilateral o epilepsia refractaria) o leve (CI 70-84, GMFCS I-II).

La principal limitación del estudio, según reconocen sus propios autores, fue su falta de potencia para evaluar algunos desenlaces, debido a que el tamaño muestral del ensayo original no se calculó de acuerdo a los desenlaces a largo plazo analizados en este estudio de seguimiento. Por otro lado, aunque el porcentaje de seguimiento fue relativamente elevado, las pérdidas pudieron influir en los resultados, dado que algunas de las características basales difirieron entre pacientes seguidos y no seguidos. Por estos motivos, aunque este estudio cumplió algunos criterios de calidad, como el ajuste de covariables (p. ej. centro participante), la calidad global fue considerada moderada.

Para el desenlace principal muerte o CI <70 los resultados a los 6-7 años fueron: RAR 14,9% (1,0-28,9%), RRR 24,0% (1,5-46,4%), NNT 7 (3-105), RR 0,76 (0,58-0,99), OR 0,54 (0,31-0,57). La diferencia entre grupos perdió su significación estadística tras el análisis de regresión para ajustar por centro: RR 0,78 (0,61-1,01).

A continuación se presentan los resultados del efecto de la hipotermia en cuanto a cada uno de los desenlaces escogidos por los autores de esta guía, tras análisis de regresión para ajustar por centro participante.

Para el desenlace muerte o discapacidad moderada-grave, el RR fue 0,84 (0,66-1,06).

En el análisis post-hoc (Wyatt⁹⁵) del ensayo CoolCap (Gluckman 2005) se exploraron los factores determinantes de la efectividad de la hipotermia para el tratamiento de la EHI perinatal, incluyendo la gravedad inicial de la encefalopatía según la clasificación de Sarnat¹⁶. El desenlace primario fue la incidencia combinada de muerte o discapacidad severa a los 18 meses (definida como GMFCS 3-5, IDM de Bayley <70 o déficit visual cortical bilateral). Los datos de seguimiento estuvieron disponibles para este análisis secundario en 218 (108 enfriados y 110 controles) de los 234 pacientes (116 enfriados y 118 controles) incluidos en el ECA original (93%). El análisis se realizó por intención de tratar. Se incluyeron 8 RN con encefalopatía leve aleatorizados por error (5 enfriados y 3 control), y en 4 pacientes no había información registrada acerca del grado inicial de encefalopatía (así, el porcentaje de pacientes evaluados para este predictor fue del 85,4%).

Las limitaciones de este trabajo residieron fundamentalmente en su diseño a posteriori, que supuso un reducido tamaño muestral de los subgrupos, lo que condicionó la consideración de su calidad como moderada. Además, el seguimiento se limitó a los 18 meses de edad.

En este estudio se observó una reducción de la incidencia de resultado desfavorable con la hipotermia tanto en niños con EHI moderada o grado 2 [28 (45%) de 62 neonatos enfriados y 39 (57%) de 69 controles] como en aquellos con encefalopatía grave o grado 3 [28 (70%) de 40 RN enfriados y 32 (91%) de 35 pacientes control].

El MA más recientemente publicado sobre hipotermia terapéutica en RN con EHI (Tagin⁴²) consideró siete ECA como elegibles (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), incluyendo un total de 1.214 pacientes. La información acerca del periodo de revisión, los criterios de inclusión y exclusión, así como las intervenciones, se detallan en la Pregunta 4 de esta guía. El citado MA incluyó la evaluación del efecto de la hipotermia sobre el desenlace compuesto de muerte o discapacidad mayor a los 18-24 meses (véase definición operacional en la Pregunta 4) en dos subgrupos en función del grado inicial (en las primeras 6 horas de vida) de encefalopatía: moderada o grave. La gravedad de la encefalopatía se definió en base al examen clínico (Sarnat 1976) o el electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa), siendo este último criterio utilizado en tres de los estudios (Gluckman 2005, Azzopardi 2009 y Simbruner 2010). El trazado de fondo del EEGa se clasificó en moderadamente anormal (margen superior >10 µV y un margen inferior <5 µV) o severamente alterado (margen superior <10 µV).

Este MA cumplió criterios de calidad, por cuanto comprendió una búsqueda exhaustiva, detalló los estudios incluidos y excluidos, evaluó la calidad de cada uno de los ECA elegidos, realizó control de heterogeneidad y valoró el sesgo de publicación. Las principales limitaciones del MA o los ECA incluidos en él fueron el carácter no ciego en cuanto a la intervención (sí existente en relación a la evaluación de los desenlaces), el elevado porcentaje de pacientes con hipertermia en el grupo control, así como la relativamente limitada edad de seguimiento.

Los resultados del desenlace principal en función del grado de encefalopatía en el momento de la inclusión (durante las primeras 6 horas de vida) fueron los siguientes:

• EHI moderada: RAR 16,9% (IC 95% 9,3-24,5%), RRR 32,5% (17,9-47,1%), NNT 6 (4-11), RR 0,67 (0,56-0,81), OR 0,50 (0,36-0,69), I² = 0%.
• EHI grave: RAR 13,7% (6,2-21,2%), RRR 17,7% (8,0-27,4%), NNT 7 (5-16), RR 0,83 (0,74-0,92), OR 0,51 (0,35-0,74), I² = 0%.

Se identificó un MA (Pin 2009⁹⁶) que investigó la relación entre la gravedad de la EHI neonatal y los desenlaces de neurodesarrollo a largo plazo. Dicho trabajo incluyó aquellos estudios de RN a término (edad gestacional superior a 36 semanas) que cumplieran los dos primeros criterios esenciales de las recomendaciones de la International Cerebral Palsy Task Force (MacLennan 1999⁴), es decir, encefalopatía neonatal moderada o grave y acidosis metabólica severa. De acuerdo a dilucidar los resultados de neurodesarrollo del espectro completo de pacientes con EHI perinatal, se incluyeron también los estudios de neonatos con encefalopatía leve. La búsqueda abarcó desde la fecha más temprana posible hasta marzo de 2008. De acuerdo a identificar todos los estudios relevantes publicados hasta la fecha, nuestro grupo reprodujo la estrategia de búsqueda del MA de Pin 2009 desde marzo de 2008 hasta la fecha actual. Se seleccionaron 7 estudios (McShane 1987⁹⁷, Gray 1993,98 Yudkin 1994⁹⁹, Handley-Derry 1997¹⁰⁰, Hallioglu 2001¹⁰¹, Carli 2004¹⁰² y van Schie 2010¹⁰³), en los que la gravedad de la encefalopatía se graduó mediante la clasificación de Sarnat o modificaciones simplificadas, y se correlacionó con el pronóstico neurológico a largo plazo. Todos fueron trabajos de la era pre-hipotermia, e incluyeron un total de 242 sujetos (52 con encefalopatía leve, 118 con encefalopatía moderada y 72 con encefalopatía grave). El momento de evaluación del grado de encefalopatía neonatal no se restringió en ninguno de los estudios a las primeras 6 horas tras el nacimiento.

Los resultados a largo plazo se clasificaron en dos categorías:

• Resultado adverso: muerte, parálisis cerebral o déficit cognitivo / motor superior a -2 DE.
• Resultado favorable: resultados de neurodesarrollo normales o retraso leve sin repercusión en las funciones diarias.

La edad de las evaluaciones del neurodesarrollo de los estudios fue relativamente limitada, con un seguimiento de 1 o 2 años en la mayoría de los trabajos, y sólo dos de ellos (incluyendo globalmente a 11 pacientes) con resultados hasta edades comprendidas entre los 4 y los 8 años (Yudkin 1994 y Handley-Derry 1997). Por otro lado, el porcentaje de pérdidas para el seguimiento fue elevado, y no todos los estudios describieron las características de los pacientes sin evaluación de resultados disponible, lo cual pone en cuestión la representatividad de los resultados.

Otras limitaciones de los estudios incluidos en el MA fueron la presencia de sesgo de selección y de evaluación, dado que en muchos de los estudios el seguimiento no fue ciego. Por otro lado, la influencia de la gravedad de la encefalopatía neonatal en las decisiones de retirada del soporte vital pudo constituir un factor de confusión en el análisis de la mortalidad. Como ya se ha dicho, este MA no permitió conocer el valor pronóstico de la evaluación clínica de la EHI perinatal dentro del marco temporal de interés de las primeras 6 horas de vida.

En la tabla 12 del Anexo 7.2 se presenta la meta-estimación de la proporción de pacientes con dicho desenlace en función del grado de EHI perinatal sin tratamiento con hipotermia.

El análisis del riesgo de muerte o discapacidad grave para EHI grave frente a moderada mostró un OR de 26,59 (9,49, 74,52).

Dada la escasa representatividad de los estudios identificados, no se consideró la estimación de los riesgos de estos desenlaces desagregados.

Una fuente de información acerca del significado pronóstico de la gravedad de la EHI perinatal en las primeras 6 horas de vida la constituyen los grupos control de los ECA sobre hipotermia, en los que los pacientes fueron seleccionados y randomizados dentro de dicho marco de oportunidad terapéutica. El MA más reciente (Tagin 2012⁴²) incluyó 7 ECA (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011) y sus características se describen en las Preguntas 4 y 5. Debe tenerse en cuenta que el análisis incluyó exclusivamente a pacientes elegibles para hipotermia (neonatos con EHI moderada o grave), y no comprendió neonatos con encefalopatía leve que completaran todo el espectro de gravedad de la EHI perinatal. Tal como se ha comentado para los estudios de la etapa previa a la introducción de la hipotermia como tratamiento de la EHI, es importante considerar la influencia que pudo tener el grado de encefalopatía en la toma de decisiones acerca de si continuar o limitar los esfuerzos terapéuticos.

En la tabla 13 del Anexo 7.2 se presenta la meta-estimación de la proporción de pacientes con dicho desenlace en función del grado de EHI neonatal de acuerdo a nuestro reanálisis de los ECA de hipotermia.

El análisis del riesgo de muerte o discapacidad grave para EHI grave frente a moderada mostró un OR de 4,14 (2,40, 7,13).

La moderada discordancia observada entre los resultados de los pacientes de la era pre-hipotermia y los grupos control de los ECA de hipotermia pudo obedecer a sesgo de selección. Se desconoce si las diferencias en el momento de la evaluación de la gravedad clínica de la encefalopatía pudieron influir en dicha discrepancia de resultados.

Ni en el MA de Tagin 2012 ni en ninguno de los ECA de hipotermia incluidos en él se describen las proporciones de pacientes con dichos desenlaces desagregados en función del grado inicial de encefalopatía.

En la tabla 14 del Anexo 7.2, se ofrecen las meta-estimaciones de las proporciones de pacientes con dicho desenlace en función del grado inicial de EHI, tanto para los casos tratados con hipotermia como para los controles.

En la tabla 15 del mismo Anexo 7.2, se presenta la estimación de los riesgos de muerte o discapacidad mayor para EHI grave frente a moderada en pacientes tratados con hipotermia y pacientes manejados en normotermia.

Existe también un análisis secundario (Shankaran 2012¹⁰⁵) del ECA NICHD NRN (Shankaran 2005) en el que se examinó la evolución de la encefalopatía durante los primeros 3 días y al alta, así como su relación con los resultados de neurodesarrollo a largo plazo. El ECA original incluyó 208 RN (102 hipotermia y 106 control), de los cuales 3 (control) se perdieron para el seguimiento. Uno (hipotermia) se incluyó por convulsiones, pero no tenía examen neurológico completo al ingreso. En resumen, el tamaño muestral para este análisis post-hoc fue 204 (101 hipotermia y 103 control). Se empleó el examen neurológico de Sarnat modificado, que se aplicó en las primeras 6 horas, a las 24, 48, 72 horas, así como al alta. El desenlace principal fue muerte o discapacidad moderada o grave a los 18-22 meses. Los análisis se ajustaron por centro participante y también se comparó el tratamiento con fármacos que pueden influir en el examen neurológico (anticonvulsivantes, analgésicos/ sedantes, bloqueantes neuromusculares) entre pacientes recibiendo hipotermia y controles, sin que se encontraran diferencias. Además de las pérdidas mencionadas, para cada momento de evaluación hubo escasos pacientes sin examen neurológico, pero un número creciente de niños fallecidos para cada momento de evaluación.

Como limitaciones a la calidad del estudio, están su naturaleza post-hoc y el hecho de que no se distinguió entre encefalopatía leve y estado neurológico completamente normal. Por otro lado, al igual que en otros estudios similares, la encefalopatía grave persistente pudo ser un criterio de limitación del esfuerzo terapéutico, actuando como factor de confusión para el desenlace «muerte».

Los neonatos que recibieron hipotermia mostraron encefalopatía menos severa a las 24 horas [OR = 0,44 (0,25-0,77)] y a las 48 horas [OR = 0,49 (0,28-0,87)]. Sin embargo, los grupos fueron comparables en cuanto a la gravedad de la encefalopatía a las 72 horas [OR = 0,65 (0,38-1,14)] y al alta [OR = 0,58 (0,22-1,54)].

En los modelos de regresión logística controlando para grupo de tratamiento y grado de encefalopatía en el momento de la aleatorización, el grado de encefalopatía a las 72 horas mostró ser el predictor más significativo de muerte o discapacidad [OR encefalopatía moderada versus leve o ausente = 9,15 (2,85- 29,39), OR encefalopatía grave versus leve o ausente = 59,95 (14,61-245,96)]. La persistencia de encefalopatía significativa (moderada o severa) al alta fue infrecuente, ocurriendo en 19 de 143 casos (13,2%). Dicha condición asoció un riesgo aumentado de evolución desfavorable [OR = 8,47 (1,76-40,88)]. En niños sin encefalopatía significativa al alta, la presencia de signos neurológicos alterados (hipertonía, puños cerrados, movimientos anormales, ausencia de reflejo nauseoso y reflejo tónico asimétrico del cuello) incrementó el riesgo de muerte o discapacidad [OR = 2,69 (1,09-6,67)]. Asimismo, la necesidad de alimentación por sonda o gastrostomía se asoció a un mayor riesgo de evolución desfavorable [OR = 8,55 (2,73-26,82)]. No obstante, la sensibilidad de dichas alteraciones al alta para predecir evolución desfavorable fue baja.

No existen estudios que hayan evaluado la correlación entre el curso clínico de la EHI neonatal, con y sin hipotermia, y cada uno de estos desenlaces a largo plazo.

La RS del ALO (Chadhari 2008¹⁰⁶) incluye el outcome conjunto la variable combinada «muerte durante el periodo neonatal y la infancia», por lo que se ha preferido analizar los datos por separado de los 3 ECAs incluidos (Van Bel 1998, Benders 2006 y Gunes 2007) para este desenlace. Accediendo a los datos del artículo original, en el estudio de Benders 2006, se puede asegurar que 22 de 23 fallecimientos se producen en el periodo neonatal, al igual que en el de Van Bel se puede hacer en 3 de los 5 casos que recibieron ALO y en todos (5/5) del estudio de Gunes 2007. En el resto de los casos el fallecimiento se pudo producir en el periodo neonatal o algo ligeramente después.

Resumen de los fallecimientos en periodo neonatal (tratados vs no): Benders 2006 (13/17 frente a 10/15), Van Bel 1998 (2/11 frente a 5/11), Gunes 2007 (3/30 vs frente a 3/30).

No hay diferencias en el desenlace de muerte en el periodo neonatal.

No se encuentran diferencias en el metanálisis de los 3 ECAs (RR 0.92, CI 95% IC 95% 0,59 a 1,45) si bien los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 sólo registran el periodo neonatal y Gunes 2007 llega a un mínimo de 12 meses. En la ampliación del seguimiento los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 del artículo de Kaandorp 2012 hasta la edad de los 4-8 años encuentra una tendencia a menor mortalidad en el grupo tratado con ALO en el subgrupo de EHI leve-moderada (25% vs frente a 59%; p = 0,053).

Dos estudios recogen este desenlace (Gunes 2007 y Kaandorp 2012). Gunes 2007 lo hace a la edad de 18-21 meses y no encuentra diferencias (RR 0,73, CI 95% IC 95% 0,41 a 1,30). Kaandorp 2012 no encuentra diferencias a la edad de 4–8 años, si bien, aquellos con EHI leve-moderada (excluidos los casos más graves según el EEGa) tratados con ALO sí que parecen tener menor muertediscapacidad grave (RR 0.40 CI 95% IC 95% 0,17 a 0,94).

Gunes 2007 no encuentra diferencias (8/28 ALO frente a 12/28 control), ni tampoco Kaandorp 2012 (0/16 grupo ALO frente a 1/17 grupo control, p=0,36).

Gunes 2007 no encuentra diferencias (6/58 ALO frente 11/58 grupo control) ni tampoco Kaandorp 2012 (1/28 ALO frente a 1/26).

a) Convulsiones neonatales: el MA (Chadhari 2008) no encuentra diferencias (RR 0,93 IC 95% 0,75 a 1,16).

b) Alteraciones en la neuroimagen: un estudio (Benders 2006) señala este desenlace sin encontrar diferencias en los hallazgos con ecografía en el periodo neonatal temprano (RR 1,12 IC 95% 0,81 a 1,55), ni en los de la RM realizada en los supervivientes (RR 1,88 IC 95% 0,56 a 6,31).

Gunes 2007 y Kaandorp 2012 aportan este dato sin encontrar diferencias.

No se ha identificado ningún estudio con ALO que evalúe este resultado específicamente.

No evaluado de manera conjunta en el MA.

Se han encontrado dos artículos, si bien la administración de la EPO en uno de ellos se producen en el intervalo de las primeras 48 horas de vida:

Zhu C., 2009¹¹¹. Es un estudio randomizado aleatorizado, controlado y ciego (para la evaluación de los outcomes de las variables, pero no para el tratamiento). Las dosis utilizadas son de 300 U/kg/dosis/día en un grupo de 47 RN y de 500 U/kg/dosis/día en otro grupo de 29 RN durante 2 semanas. El grupo control es de 82 RN y no recibe placebo. La administración de la primera dosis de EPO se produce en cualquier momento en las primeras 48 horas con una mediana de 20 horas para la dosis de 300U/kg y de 24 h para la dosis de 500U/ kg de EPO. Incluye pacientes con EHI moderada–grave. El seguimiento es hasta los 18 meses de vida.

Elmadhdy H., 2010¹¹². Es un ensayo controlado, randomizado aleatorizado, no ciego para la administración del tratamiento, sí para la evaluación de los resultados. Se incluyen pacientes con EHI leve–moderada. Las dosis de EPO utilizadas son de 2500 U/kg/dosis vía subcutánea, 5 dosis, una cada día, iniciada la primera en las 6 primeras horas de vida. Se establecen tres grupos: 15 EHI-EPO, 15 EHI-no EPO, 15 sanos. El seguimiento se realiza hasta los 6 meses de vida.

Ningún estudio hace referencia a este desenlace de forma aislada, si bien el de Zhu 2009 señala 2/76 vs frente a 3/82 fallecimientos en el grupo tratado con EPO frente al control, por lo que no hay diferencias en el desenlace de muerte en el periodo neonatal.

Tanto Zhu 2009 con un seguimiento hasta los 18 meses como Elmahdy 2010 hasta los 6 meses, no encuentran diferencias en este desenlace. En el estudio de Zhu 2009 no hay tampoco diferencias para este desenlace entre las dos dosis de EPO utilizadas.

Sólo el estudio de Zhu 2009 da este desenlace de forma combinada, siendo menor en el grupo de EPO (RR 0,62, IC 95% 0,41 a 0,94). Desglosando el desenlace entre aquellos con EHI moderada y grave, las diferencias existían para aquellos con EHI moderada (RR 0,26, IC 95% 0,09 a 0,76), pero no para la grave (RR 0,67, IC 95% 0,30 a 1,52). En este mismo estudio, al comparar las dos pautas de EPO, no hubo diferencias.

Zhu 2009 señala menor discapacidad moderada-grave en el grupo tratado con EPO (RR 0,59, IC 95% 0,38 a 0,93), sin diferencias para las dos pautas utilizadas. Atendiendo al grupo con MDI<70, éste es menor en los tratados con EPO (RR 0,56, IC 95% 0,3 a 1,08) (p=0,048).

Elmahdy 2010, en las evaluaciones realizadas a los 6 meses de vida, encuentra menos test patológicos (Denver II) y exploraciones neurológicas patológicas: 27% frente a 71%, respecto a los controles (p=0,03).

Zhu 2009 encuentra una tendencia de menor parálisis cerebral en el grupo tratado con EPO (RR 0,51, IC 95% 0,23 a 1,11) alcanzando diferencias estadísticamente significativas para el subgrupo con EHI moderada (RR 0,23, IC 95% 0,04 a 1,47) (p = 0,039). Tampoco hay diferencias entre las dos pautas de EPO.

a) Convulsiones neonatales: Elmahdy 2010 encuentra menor incidencia de crisis a las 72 horas y 5 días en el EEG de los niños tratados con EPO.

b) Alteraciones en la neuroimagen: Elmahdy 2010 no encuentra diferencias.

c) Alteraciones en el examen clínico: Zhu 2009 encuentra mejores exámenes neurológicos en las escalas de Thompson evaluadas a los 7 días de vida (puntuaciones más bajas) y en los test NBAS a los 14 y 28 días de vida (puntuaciones más altas) en el grupo tratado con EPO, tanto en una pauta como en la otra.

No se ha identificado ningún estudio con EPO que evalúe este resultado específicamente.

No se ha identificado ningún estudio con EPO que evalúe este resultado específicamente.

Tanto Elmahdy 2010 como Zhu 2009 señalan la ausencia de efectos adversos el grupo tratado con EPO. En el estudio de Zhu 2009, el grupo control tuvo niveles de hemoglobina y reticulocitos inferiores a las 2 semanas de vida.

Se ha encontrado un artículo:

Singh D., 2005¹¹³. Estudio controlado aleatorizado, ciego a la evaluación de los resultados, pero no a la administración del tratamiento. No hay placebo. Incluye a 25 RN en el grupo de tratamiento frente a 20 en el control. Se administra 20 mg/kg de fenobarbital en las primeras 6 horas de vida. Los pacientes del grupo control reciben tratamiento con FB si tenían crisis (aunque en la discusión se destaca que siempre después de las 6 horas de vida). Incluye a pacientes con EHI leve, moderada y grave, aunque realizan un análisis post-hoc para el grupo de EHI moderada-grave. El seguimiento se limita a los 3 meses.

Aunque el estudio de Singh no establece la edad de muerte de los pacientes, se puede inferir que son en periodo neonatal, sin diferencias entre el grupo tratado con FB y el control. En un análisis post-hoc, que restringe el análisis a los casos de EHI moderada-grave, encuentra menor muerte neonatal con un RR 0,21 (0,05-0,87). p=0,01

El único dato de muerte dado por Singh 2005 es el de muerte al alta, que es el incorporado en el desenlace anterior.

El desenlace combinado sólo se señala para el momento de alta por Singh 2005 y no encuentra diferencias (RR 0,73 IC 95% 0,42 a 1,30).

Singh 2005 no encuentra diferencias ni al alta ni a los 3 meses.

Singh 2005 no encuentra diferencias.

a) Convulsiones neonatales: el artículo de Singh 2005 señala menos incidencia de convulsiones (sin EEG) en el grupo tratado con FB (RR 0,20 IC 95% 0,05 a 0,84).

b) Alteraciones en la neuroimagen: no se ha identificado ningún estudio con FB que evalúe este resultado específicamente.

c) Alteraciones en el examen clínico: asumiendo que el alta de los pacientes se produce en el periodo neonatal (este dato no es posible asegurarlo del artículo), no se encuentran diferencias en el artículo de Singh 2005.

Singh 2005 no encuentra diferencias entre ambos grupos a la edad de 3 meses (14/20 vs frente a 8/17, p = 0,15).

No se ha identificado ningún estudio con FB que evalúe este resultado específicamente.

En el estudio de Singh 2005 no hay efectos adversos asociados al FB (se estudió exclusivamente la necesidad de ventilación y la disfunción multiorgánica).

No se han encontrado artículos que respondan a la pregunta formulada para otros tratamientos farmacológico, incluidos el topiramato y el xenon.

La administración de ALO en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada–grave podría disminuir el desenlace combinado de muerte o discapacidad grave en el grupo de RN con EHI moderada.

Se ha puntuado la calidad de esta evidencia como baja, por la inclusión de pacientes con EHI leve en algunos estudios o exclusivamente graves en otro, además de las diferencias en el tiempo de seguimiento. El número de pacientes no es alto y la potencia estadística es del 18%. Además, la tendencia señalada para el grupo de EHI moderada incluye casos leves, y es un estudio post-hoc, con las limitaciones que ello conlleva^106-110.

La administración de altas dosis de EPO (2500 U/kg) en las primeras 6 horas de vida parece reducir la incidencia de convulsiones neonatales y mejorar el neurodesarrollo a corto plazo, sin efectos adversos de consideración en el grupo de RN con EHI leve-moderada¹¹⁰.

La calidad se ha calificado como «baja» por el seguimiento corto y la evaluación utilizada, que no está bien definida con un test de cribado a los 6 meses, así como el número de pacientes incluido en cada brazo, que es escaso. Se incluyen además pacientes con EHI leve.

La administración de EPO en las primeras 48 horas de vida no reduce la mortalidad aislada, aunque sí la combinación de muerte o discapacidad grave a largo plazo, independientemente de la dosis utilizada (300 U/kg frente a 500 U/kg), sin efectos adversos de consideración en el grupo de RN con EHI moderada–grave, sobre todo en los últimos¹¹¹.

La calidad se ha calificado como moderada, dado que es un ensayo clínico bien diseñado, con un número aceptable de pacientes, aunque, cara a la recomendación sobre EPO, es importante que la administración se produzca en las primeras 48 horas. Se mantiene la calidad moderada, pero el valor del RR roza el 1 (0,94). El análisis separando el grupo con EHI grave del grupo con EHI moderada fue un análisis post-hoc, y por tanto no fue tenido en cuenta.

La administración de FB en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada–grave no parece reducir la muerte o discapacidad a corto plazo, aunque podría reducir el número de convulsiones neonatales¹¹⁴.

La calidad se ha mantenido en baja, porque aunque el RR es de 0,2 para el desenlace de morbilidad neonatal (convulsiones neonatales), el diagnóstico de convulsiones se hace desde la clínica y, además, el grupo control también recibió el tratamiento de estudio (FB) en la evolución. Por otro lado, el seguimiento sólo llega a los 3 meses. Pueden existir dudas sobre la muerte neonatal en la EHI moderada-grave, porque aunque es un post-hoc, el RR es muy fuerte, con 0,21 (0,05-0,87) p = 0,01.

Los estudios realizados no son suficientes para establecer un balance favorable a la administración de ALO, ante la falta de mayor evidencia de ausencia de efectos adversos y beneficios más claros.

Los estudios realizados con EPO muestran una seguridad razonable ante la ausencia de efectos adversos y, aunque son necesarios más ECA, parece haber cierta evidencia del beneficio de su utilización, si bien es bastantes horas después de la ventana terapéutica.

La insuficiente evidencia del beneficio del FB no justifica su administración, a pesar de que los riesgos no son aparentemente importantes.

Quizás el balance beneficio-riesgo deba ser valorado de forma diferente para el grupo con EHI moderada que para el grave. En los RN con EHI grave, los beneficios del tratamiento farmacológico podrían superar a los riesgos de un neurodesarrollo muy patológico; sin embargo, si ya hay poca evidencia en general, todavía la hay menos para este subgrupo (EHI grave). Es el grupo de RN con EHI moderada en el que se encuentra algo más de evidencia de beneficio, pero a la vez es el grupo dónde la evolución es más incierta y cuyo balance riesgo-beneficio resulta más difícil en la actualidad, ante la falta de más evidencia.

Es por ello que para el tratamiento con EPO, aunque no es posible establecer una recomendación, teniendo en cuenta el balance de riesgos–beneficios, después de informar adecuadamente a los padres, se podría considerar si no ha sido posible iniciar la hipotermia en la ventana terapéutica, dado el alto riesgo de secuelas, sobre todo en el caso de la EHI grave, y administrar tratamiento con EPO dentro de las primeras 48 horas de vida. El estudio de Elmahdy utiliza dosis más altas, que pudieran alcanzar dosis neuroprotectoras más terapéuticas, según los estudios preclínicos, si bien en su estudio no incluye a RN con EHI grave; además, sólo el estudio de Zhu ha demostrado un beneficio en la muerte/discapacidad a los 18 meses. Este balance riesgo-beneficio resulta más difícil de establecer en el caso de la EHI moderada.

Los costes de los tratamientos farmacológicos presentados son claramente inferiores a los costes que supone el fallecimiento o la discapacidad a largo plazo de estos pacientes, si bien estos aspectos no han sido evaluados en ningún estudio.

No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúen específicamente estos tratamientos farmacológicos.

No se han considerado los valores y las preferencias de los pacientes para dirigir la fuerza de las recomendaciones.

a) Convulsiones neonatales: no se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

b) Alteraciones en la neuroimagen: el estudio del TP¹¹⁵ no encuentra diferencias en las lesiones en la RM entre el grupo tratado con TP frente al no tratado.

5.6.2.7. Desenlace supervivencia intacta

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.8. Desenlace coste efectividad

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

No se ha encontrado mayor incidencia de efectos adversos en los dos estudios de seguridad para el TP y la EPO¹¹⁴.

No se ha encontrado mayor incidencia de efectos adversos en los dos estudios de seguridad para el TP y la EPO¹¹⁵.

No hay un aumento de la incidencia de efectos adversos con la administración del fármaco topiramato junto con hipotermia frente a la utilización de hipotermia sola.

Se ha calificado como «muy baja» la calidad de la evidencia del desenlace de los efectos adversos para el fármaco topiramato, dado que sólo hay un estudio (Filippi 2010¹¹⁴), de cohortes, con un grupo de control que es histórico, en el que además se establecen numerosos subgrupos en las dosis utilizadas, con un grupo de pacientes escaso en ellos. Los rangos de temperatura utilizados en el grupo control y en el grupo de tratamiento con TP se superponen entre sí (30-33°C frente a 32-34°C) y son poco extrapolables a la práctica clínica en la actualidad, ya que el rango diana es 33-34°C. Además, puede haber incluido pacientes con EHI menos grave, como por ejemplo EHI leve.

Se ha calificado como «baja» la calidad de la evidencia del desenlace para el fármaco EPO porque sólo hay un artículo (Wu 2012¹¹⁵). Además, aunque es un artículo bien diseñado, el número de pacientes no es amplio, sólo 9 de los 24 reciben las 6 dosis establecidas, y la primera dosis se administra en un periodo de tiempo amplio (24 horas de vida), junto con la hipotermia, que se inicia entre la hora y 18 horas de vida. Excluye además algunos niños con EEGa gravemente alterado o niños con EEG normal en voltaje que podrían presentar clínica de EHI moderada.

Evans DJ¹¹⁶ realizó una RS evaluando el efecto del tratamiento con anticonvulsivantes en niños con asfixia perinatal sobre las variables muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico a los 12 meses o más (combinación de parálisis cerebral, retraso del desarrollo (CI<70), ceguera). Esta RS incluyó 7 estudios aleatorizados y controlados. No se registraron diferencias significativas en las tasas de discapacidad grave del desarrollo neurológico, entre los grupos experimentales y de control (Goldberg 1986, Ruth 1991, Hall 1998) (RR típico 0,61; IC 95% 0,30 a 1,22). Sólo un estudio incluido en la revisión (Hall 1998) encontró una reducción significativa del riesgo relativo del resultado combinado de discapacidad grave del desarrollo neurológico o muerte en el grupo tratado con fenobarbital (RR 0,30; IC del 95%: 0,10 a 0,93). El metanálisis, que combinó los resultados de estos tres estudios, tampoco reveló diferencias significativas en el riesgo del resultado combinado de muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico (RR 0,78; IC del 95%: 0,49 a 1,23).

No obstante, todos los estudios incluidos tenía insuficiencias metodológicas, como: escaso tamaño muestral, pérdidas significativas posteriores a la asignación al azar (23% en Hall, 13% en Kuzemko, 3% en Goldberg), posibles sesgo de intervención concomitante y evaluación de resultados sin cegamiento, por lo que la validez de estos resultados es limitada.

Sólo un estudio prospectivo ha examinado indirectamente esta cuestión, al ser su objetivo dilucidar la incidencia y el momento de las convulsiones en neonatos a término consecutivos con EHI que reciben hipotermia corporal total (Wusthoff 2011¹¹⁸). Este estudio incluyó solo 26 pacientes, 18 de los cuales (69,2%) recibieron drogas antiepilépticas. El pequeño tamaño muestral no permitió conocer si la presencia de convulsiones agrava el riesgo de muerte.

La RS (Evans DJ¹¹⁶), que incluía 7 ECA en RN mayores de 37 semanas de edad gestacional con asfixia perinatal, no encontró diferencias significativas entre las tasas de mortalidad de los grupos experimentales y de control en los cinco estudios que compararon barbitúricos con el tratamiento estándar: RR 1,13; IC 95% 0,59 a 2,17 (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004; Vargas-Origel 2004).

El ECA de Singh D¹¹³ refiere que la administración de fenobarbital durante las primeras 6 h de vida en pacientes asfícticos no reduce la mortalidad al alta (5/20 frente a 3/15, RR = 1,33 (0,36 a 4,92 IC 95%).

En el estudio de Van Rooij¹¹⁷ se aleatorizaron los pacientes en dos grupos: A, RN con crisis clínicas y subclínicas (n = 19) y B, RN con crisis clínicas (n = 14). La mortalidad fue menor en el grupo A que en el grupo B. En el A, 13 de 19 pacientes sobrevivieron y 6 fallecieron en el periodo neonatal (32%). En el grupo B, 7 de 14 sobrevivieron y 7 pacientes fallecieron en el periodo neonatal (50%). El RR de fallecer en el grupo A fue 0,63 (0,27 a 1,47). No obstante, de este estudio no puede extraerse resultados crudos exclusivamente para crisis eléctricas.

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

En la RS de Evans DJ¹¹⁶ tampoco se registraron diferencias significativas en las tasas de discapacidad grave del desarrollo neurológico entre los grupos experimentales y control: RR típico 0,61; IC 95%: 0,30 a 1,22 (Goldberg 1986; Ruth 1991; Hall 1998). Como señalábamos anteriormente, sólo el estudio de Hall 1998 mostró una disminución del desenlace combinado de muerte o discapacidad.

El segundo ECA de baja calidad, es un estudio aleatorizado, controlado de Singh¹¹³ con el objetivo de determinar si la administración de fenobarbital en las primeras 6 horas de vida en RN = 34 semanas con EHI disminuye los resultados adversos. Para ello se administró fenobarbital 20mg/kg IV a 25 RN con convulsiones clínicas. Grupo control de 20 pacientes. Define «discapacidad» como: alteración neurológica al alta (tono anormal, función cortical alterada y anomalías neonatales persistentes en los reflejos). Los resultados muestran una reducción del desenlace de discapacidad de 6/20 (30%) en el grupo de tratamiento frente a 9/17 (53%) en el grupo control: RR 0,57 (IC 95% 0,25- 1,27).

El único estudio que incluye como tratamiento la hipotermia en los pacientes con EHI moderada-grave es el estudio prospectivo no aleatorizado de Wusthoff CJ¹¹⁸. Este estudio determina la incidencia y el momento de aparición de las crisis eléctricas detectadas mediante EEG convencional (inicio 9,1±5.75 horas). Incluye una muestra representativa pequeña (n = 26). Se trataron 18 pacientes con antiepilépticos (69,2%) durante la hipotermia y se administró fenobarbital a 10 (38,5%) por sospecha de convulsiones clínicas antes de monitorizar a los pacientes con EEG. De estos 10, 7 tenían crisis eléctricas. Se detectaron crisis eléctricas en 17 (65,4%) pacientes y electro-clínicas en 9 (34,6%). En 4 (15,4%) se apreció estado epiléptico. Encontraron que 65% RN a término tenían crisis eléctricas durante o inmediatamente después del tratamiento. Concluyen que la hipotermia no afecta en la incidencia de aparición de convulsiones, ya que su incidencia en esta cohorte coincide con la descrita en la literatura del 22-64% en niños no tratados con hipotermia (Murray DM 2006; Shankaran 2005; Gluckman PD 2005). Dado el escaso tamaño muestral no se pudo apreciar si existía una correlación entre la presencia de crisis y lesión cerebral en la RNM.

La RS de Evans DJ¹¹⁶ valora el control de las crisis convulsivas como desenlace secundario, dos estudios compararon el fenobarbital vs control e informaron de las tasas de crisis convulsivas durante el periodo neonatal (Hall 1998; Vargas-Origel 2004); ninguno de ellos encontró diferencias significativas en las tasas. Goldberg 1986 comparó tiopental vs control e informó de: A) la proporción de RN que sufrieron crisis convulsivas durante los tres primeros días de vida, y B) a los tres días de vida. No se apreciaron diferencias significativas (RR = 1,03; IC del 95% 0,74 a 1,44 y RR = 1,06; IC del 95% 0,40 a 2,77, respectivamente). Vela 1987 al comparar fenobarbital con fenitoína refirió tasas similares de crisis convulsivas durante la primera semana. Kuzemko 1972 no encontró diferencias significativas en la proporción de niños que sufrieron crisis convulsivas después de los tres días de vida en los neonatos tratados con hidrato de cloral o con diazepam después del nacimiento. Todos estos estudios tienen un tamaño muestral muy pequeño (menor de 40 pacientes).

De los estudios incluidos en la RS, sólo Hall 1998 realizó una adecuada ocultación de la asignación, y ningún estudio utilizó un placebo. Sólo los estudios de Vela 1987 y Kuzemko 1972 fueron cegados. En los cinco estudios que no cegaron al cuidador existe el sesgo potencial asociado a las intervenciones concomitantes (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004 y Vargas-Origel 2004).

Van Rooij¹¹⁷ analizó el efecto del tratamiento (reducción de la duración de las crisis y disminución del daño cerebral en RNM a los 4-10 días) sobre las crisis subclínicas detectadas mediante aEEG en RN mayores de 37 semanas con EHI diagnosticada según criterios de Sarnat y Sarnat. Los pacientes no fueron tratados con hipotermia y se aleatorizaron en dos grupos, A (19 RN con crisis clínicas y subclínicas) y B (14 RN con crisis clínicas). Se inició el tratamiento según el protocolo: 1° fenobarbital, 2° midazolam, 3° lidocaína, 4° clonazepam, 5° piridoxina, 6° otros, si bien entre 2003-2005 la lidocaína fue el tratamiento de elección de segunda línea. De los 33 RN incluidos, 26 (78%) recibieron tratamiento con midazolam como 2ª línea. En el grupo A, 11 (58%) tenían EHI moderada y 8 (42%) grave. En el grupo B, 7 (50%) tuvieron EHI moderada y 7 (50%) grave. Las pérdidas fueron del 7%. Aunque la duración (media±DE) de las crisis fue menor en el grupo A (196±340 min) respecto del B (503±1.084 min), no fue estadísticamente significativa. La duración de las crisis fue mayor en los pacientes que presentaron EHI grave frente a EHI moderada, pero sin significación estadística. Un estado epiléptico estuvo presente en 12/19 (63%) pacientes del grupo A y en 10/14 (71%) del grupo B. El número total de fármacos antiepilépticos <3 en el grupo A fue de 5/19 (26%) y en el grupo B de 7/14 (50%). El número de pacientes con = 3 fármacos en el grupo A fue 14/19 (74%) y en el grupo B, 7/14 (50%). No hubo significación estadística. Aunque los pacientes que tenían mayor gravedad de EHI presentaron una mayor duración de las crisis, las diferencias no fueron significativas. Se realizó una RMN en 26 pacientes (79%), 15 en el grupo A y 11 en el grupo B, a los 4-10 días de vida. La gravedad del daño en RMN fue establecida mediante un escore que puntuaba el daño en GB, BPCI, SB (puntuación mínima 0; máxima 11). En ambos grupos la media fue de 4; RR 1,36 (0,79 a 2,35).

Concluyen que hay una tendencia a la reducción de la duración de las crisis (clínicas y subclínicas detectadas con EEGa) cuando son tratadas. A pesar de sus datos, sugieren que la detección precoz de las crisis eléctricas y clínicas y su tratamiento precoz disminuirían el daño cerebral.

El segundo ECA (Singh¹¹³) es un estudio aleatorizado, controlado, en el que el diagnóstico de convulsión fue clínico. Como segundo desenlace valoran la presencia de convulsiones 2 (8%) frente a 8 (40%); RR = 0,20; IC 95% 0,05 a 0,84; OR = 0,13; IC 95% 0,01 a 0,83. También las valoraron en el subgrupo de EHI moderada-grave: 2 (10%) frente a 8 (47%); RR = 0,21 [0,05 a 0,87]. En este estudio la administración de fenobarbital las primeras 6 h de vida en pacientes asfícticos disminuye la incidencia de convulsiones.