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10. Líneas de investigación futura

Guía de Práctica Clínica sobre Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Perinatal en el recién nacido
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Como señalábamos al principio de esta GPC, tanto el diagnóstico como el tratamiento de los niños con EHI ha experimentado un avance muy importante en los últimos años. En cada pregunta clínica los autores de esta GPC han señalado las incógnitas actuales así como las líneas de investigación futura. Todas ellas se describen a continuación:

Factores de riesgo/comorbilidad

  • Se requieren ECA aleatorizados y enmascarados que evalúen las concentraciones de oxígeno y la saturación sanguínea más adecuadas para conseguir una mejor respuesta a las medidas de reanimación del RN asfíctico, menor mortalidad y mejor desarrollo neurológico a largo plazo.
  • Se precisan más estudios acerca del riesgo de muerte y morbilidad neurológica asociados a puntuaciones de Apgar 0, 1 y 2 en neonatos que reciben hipotermia terapéutica. Es preciso que los estudios diferencien con mayor precisión discapacidad moderada de grave y se muestren los resultados asociados a una puntuación de Apgar 0, 1 o 2 por separado. Los estudios no deberían excluir del análisis a los RN fallecidos en la sala de reanimación, a los que presentan signos clínicos de muerte aparente, ni a los que ingresan moribundos en las unidades de cuidados intensivos. Se debería mostrar el motivo del fallecimiento y, cuando sea debido a limitación del esfuerzo terapéutico, señalar los datos objetivos (clínicos, neuroimagen, electroencefalografía, marcadores bioquímicos) en base a los cuales se ha tomado la decisión.
  • Se requieren más estudios aleatorizados y controlados o de cohortes prospectivas con análisis multivariante de la diversidad de factores potencialmente adversos sobre el sistema nervioso en las primeras horas de vida y con la consideración del tiempo de exposición al potencial factor adverso. También es preciso que dichos factores se correlacionen con clasificaciones del neurodesarrollo graduadas y precisas.

Tratamiento

  • Aunque la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida tiene un demostrado efecto neuroprotector en el RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal moderada o grave y constituye la única intervención neuroprotectora que se emplea en la práctica clínica a día de hoy, dicho efecto beneficioso es relativamente modesto, de modo que, entre los pacientes tratados, la mortalidad es de alrededor de un 25%, y aproximadamente un 20% sobreviven con secuelas. Por este motivo, son necesarias más investigaciones que conduzcan a optimizar este tratamiento (por ejemplo, resolver la cuestión de si el enfriamiento debería ser más profundo o más prolongado). Asimismo, es muy deseable el desarrollo de nuevas intervenciones a aplicar en combinación con la hipotermia, con el objeto de mejorar el efecto neuroprotector. Además, a día de hoy no existen tratamientos neuroprotectores que puedan emplearse de forma segura en el RN prematuro con EHI. De cara a corroborar el beneficio a más largo plazo (6-8 años) de la hipotermia, es de gran importancia la publicación de los datos de seguimiento a dicha edad de todos los ECA realizados. Se está investigando mediante un ECA es si el enfriamiento pasado el «periodo ventana» de 6 horas es beneficioso en comparación con el mantenimiento de normotermia. Es de interés que en este estudio los RN de la población control reciben una vigilancia estricta de la temperatura, y la hipertermia es agresivamente prevenida o tratada.
  • Investigaciones futuras pueden ayudar a dilucidar si un enfriamiento más profundo o más prolongado pudiera acompañarse de un efecto neuroprotector más potente. Asimismo, es muy deseable el desarrollo de nuevas intervenciones a aplicar en combinación con la hipotermia, especialmente en el RN con EHI grave.
  • Por último, una limitación importante de los ECA de hipotermia es la dificultad en la prevención de la hipertermia descrita en los grupos control, que pudo acentuar el efecto protector asociado a la hipotermia. Dado que la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos ensayos resuelvan con mayor precisión si la gravedad de la encefalopatía condiciona la efectividad del tratamiento con hipotermia.
  • Dado que la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos estudios ayuden a dilucidar con mayor precisión el valor pronóstico de la categorización clínica de la EHI perinatal en ausencia de intervenciones neuroprotectoras y su papel en la selección de los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con hipotermia.
  • Dado que la hipotermia terapéutica constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos estudios ayuden a responder con mayor precisión esta pregunta, a excepción de análisis adicionales de los ECA publicados o estudios de seguimiento a más largo plazo.
  • Son necesarios ECA multicéntricos controlados y aleatorizados, ciegos que permitan determinar el efecto de los distintos fármacos sobre la mortalidad y el neurodesarrollo a largo plazo en RN con EHI moderada y grave. Estos ensayos, en cualquier caso, deberían realizarse en conjunción con el tratamiento con hipotermia. En los tratamientos analizados en esta guía, estaría justificado hacer ECAs con más pacientes, dado que son tratamientos cuya eficacia biológica ha sido demostrada en estudios preclínicos y experimentales de animales y existe cierta evidencia de beneficio en otros grupos de pacientes neonatales. Dado el elevado número de tratamientos que podrían ser utilizados como terapia coadyuvante con la hipotermia, es necesario establecer una secuencia ordenada a partir de ensayos experimentales que permita seleccionar de la forma más eficiente posible aquellos con más probabilidad de éxito en las últimas fases de los ECA. En este sentido, sería deseable una red multinacional que coordinara los potenciales ensayos terapéuticos y que difundiera aquellos tratamientos que no han sido exitosos en las fases más iniciales de su aplicación para ganar en eficiencia. La utilización de criterios de inclusión sencillos, con pautas homogéneas de administración de los tratamientos y evaluaciones de la discapacidad con pruebas similares facilitaría la comparación de resultados en futuros MA. Los RN con EHI moderada o grave serían los candidatos a participar en estos ECA ante la evidencia existente que la hipotermia terapéutica es beneficiosa en este grupo de pacientes. Dadas las limitaciones existentes por la estrecha «ventana terapéutica» en este grupo de niños, por debajo de las 6 horas después del nacimiento, sería recomendable establecer estrategias que permitan informar a los padres antenatalmente sobre la posibilidad de aplicar estas terapias en el caso de ser necesario.
  • Son necesarios ensayos clínicos multicéntricos, controlados, aleatorizados, ciegos y con una potencia suficiente para dilucidar el efecto de los distintos fármacos de forma concomitante con el tratamiento con hipotermia sobre la mortalidad y el neurodesarrollo a largo plazo en recién nacidos con EHI moderada y grave.
  • Existen algunos tratamientos cuya eficacia biológica ha sido demostrada en estudios preclínicos y experimentales de animales y existe cierta evidencia de beneficio en otros grupos de pacientes neonatales, por lo que sería deseable su inclusión en estudios de farmacocinética y seguridad. De la misma forma, tratamientos como la EPO o topiramato que apuntan evidencia de seguridad, son potenciales candidatos para ser incluidos en ensayos multicéntricos que determinen desenlaces de muerte y discapacidad a largo plazo. Dado el elevado número de tratamientos que podrían ser utilizados como terapia coadyuvante con la hipotermia, es necesario establecer una secuencia ordenada a partir de ensayos experimentales en el laboratorio y en animales que permita seleccionar de la forma más eficiente posible aquellos con más probabilidad de éxito en las últimas fases de los ensayos clínicos. En este sentido, sería deseable una red que coordinara los potenciales ensayos terapéuticos y que difundiera aquellos tratamientos que no han sido exitosos en las fases más iniciales de su aplicación para ganar en eficiencia. La utilización de criterios de inclusión sencillos, con pautas homogéneas de administración de los tratamientos y evaluaciones con test de la discapacidad similares facilitaría la comparación de resultados en futuros metanálisis. Los RN con EHI moderada o grave serían los candidatos a participar en estos ensayos ante la evidencia existente que la hipotermia terapéutica es beneficiosa en este grupo de pacientes. Dadas las limitaciones existentes por la estrecha «ventana terapéutica» en este grupo de niños, por debajo de las 6 horas después del nacimiento, sería recomendable establecer estrategias que permitan informar a los padres antenatalmente sobre la posibilidad de aplicar estas terapias en el caso de ser necesario.
  • Se precisan estudios aleatorizados, controlados, enmascarados adecuadamente y con una adecuada potencia (tamaño muestral) que examinen si el tratamiento de las crisis eléctricas tiene un impacto beneficioso o no sobre la morbimortalidad neurológica en neonatos con EHI en tratamiento con hipotermia.
  • Se necesitan más estudios que evalúen el estrés y malestar asociado a la hipotermia terapéutica, así como el impacto de ambos sobre la estabilidad fisiológica y la morbimortalidad neurológica. También es preciso conocer si el empleo de derivados opiodes de manera sistemática en niños con EHI tiene un efecto neuroprotector. Se recomienda que los estudios que evalúen la eficacia neuroprotectora de la hipotermia señalen esta variable y ajusten los resultados por esta variable.

Estudios pronósticos

  • El número de pacientes valorados con EEGa tratados con hipotermia todavía es escaso. Futuros trabajos que evalúen la capacidad predictiva deberían incluir pacientes con esta terapia, evaluados en diferentes momentos de vida y con seguimiento neurológico a largo plazo. Así mismo los resultados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo sensibilidad y especificidad. En el presente son necesarios estudios riguroso en los que se incluya una evaluación formal del desarrollo a largo plazo. Es importante que los trabajos incluyan el porcentaje de paciente que fallece por limitación terapéutica para poder valorar mejor la capacidad predictiva del EEGa en todos los desenlaces que incluyan muerte. Se debe explorar en futuros estudios el potencial impacto en su estrés parental de la monitorización de la actividad electrocortical mediante el EEGa durante el cuidado intensivo de su hijo.
  • El número de pacientes valorados con RM cerebral tratados con hipotermia todavía es escaso. Futuros trabajos que evalúen la capacidad predictiva deberían incluir pacientes con esta terapia, evaluados en diferentes momentos de vida y con seguimiento neurológico a largo plazo. Es muy importante poder analizar de forma separada la RM realizada en los primeros días de vida de la realizada pasada la primera semana, ya que la RM precoz suele ser utilizada por los clínicos para apoyarse en la toma de decisiones y para poder dar información pronóstica a las familias. Aunque en el presente MA se ha analizado el valor pronóstico de la RM convencional en la práctica clínica suele evaluarse junto con otras secuencias, como son la HMRS y la difusión (en estudios precoces probablemente incrementarían el valor predictivo de esta técnica de imagen). Así mismo, los resultados publicados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo sensibilidad y especificidad. En el presente son necesarios estudios rigurosos y con una metodología más precisa, así como desenlaces uniformes y con especificación de la gravedad, de acuerdo a clasificaciones estandarizadas de la gravedad de la discapacidad, como el GMFCS o la puntuación en la escala de Bayley. Es importante que los trabajos incluyan el porcentaje de pacientes en los que los hallazgos de RM ayudaron a establecer la limitación terapéutica, para poder valorar mejor la capacidad predictiva de la RM en todos los desenlaces que incluyan muerte. Se debe explorar en futuros estudios el potencial impacto en su estrés parental de la RM durante el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos.
  • La investigación en biomarcadores con capacidad predictiva en RN con EHI durante los últimos 20 años es alentadora, pero está limitada por los tamaños muestrales pequeños (por proceder la población estudiada de hospitales únicos y no de estudios multicéntricos), existir heterogeneidad de los momentos de determinación, utilizarse medidas clasificación del neurodesarrollo impreciso, y el no enmascaramiento en muchas ocasiones y tener los estudios un riesgo considerable de sesgo. Así mismo, los resultados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo S y E y, en ocasiones, se aportan sólo niveles sin medidas de capacidad diagnóstica/pronóstica. En el presente son necesarios estudios rigurosos y con una metodología más precisa, así como desenlaces uniformes y con especificación de la valoración del desarrollo: puntuación en escalas de desarrollo, y retraso significativo del desarrollo evaluado con pruebas estandarizadas.
9. Difusión e implementación
Anexos