1. Introducción

El término asfixia perinatal se refiere a la interrupción del intercambio gaseoso que tiene lugar específicamente alrededor del nacimiento, que se manifiesta en el feto o en el recién nacido (RN) como hipoxemia, hipercapnia y acidosis láctica por hipoperfusión tisular^1-4. Los mecanismos patogénicos subyacentes son la hipoxemia (disminución de la cantidad de oxígeno en la sangwre) y la isquemia (disminución de la perfusión de sangre). El conjunto de datos obtenidos en modelos experimentales sugieren una mayor relevancia de la isquemia frente a la hipoxia cerebral en la génesis de los efectos deletéreos sobre el sistema nervioso central (SNC).

La academia Americana de Pediatría, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología, y el Grupo de Trabajo Internacional para la Parálisis Cerebral han recomendado no utilizar el término de asfixia al nacimiento, excepto que exista una clara evidencia de relación causal del estado del recién nacido con los eventos intraparto¹. Cuando el episodio de hipoxia-isquemia asociado a la asfixia es suficientemente grave para dañar el cerebro del RN, éste presenta obligatoriamente en las primeras horas de vida una encefalopatía neonatal, que, por la naturaleza y el momento de su origen, denominamos encefalopatía hipóxicoisquémica (EHI) perinatal. El término “encefalopatía” denota una disfunción neurológica aguda de gravedad variable que se caracteriza por dificultad para despertar o mantener la vigilia, dificultad para iniciar o mantener la respiración (depresión respiratoria), alteración del tono muscular y de las respuestas motoras, de la reactividad y los reflejos, de la capacidad de alimentación y, con frecuencia, convulsiones³.

Criterios para considerar EHI en el RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas

La asfixia perinatal no es la única causa de encefalopatía neonatal. Un prerequisito importante para atribuir la encefalopatía neonatal a un evento hipóxico-isquémico perinatal es la existencia de una acidosis metabólica perinatal (pH menor o igual a 7 o un déficit de bases de al menos 12 mmol/L en cuero cabelludo fetal, cordón umbilical o en sangre durante la primera hora de vida). Otros criterios adicionales que, tomados en conjunto, sugieren un origen intraparto, pero que no son específicos de una agresión hipóxico-isquémica, son la presencia de bajas puntuaciones en el test de Apgar (<5) durante más de 5 minutos, la disfunción multiorgánica durante los primeros días de vida, así como lesiones cerebrales agudas en estudios de resonancia magnética (RM). Además, es preciso excluir otras etiologías como son: infecciones antenatales (por ej. listeria), traumatismo obstétrico, trastornos de la coagulación, enfermedades metabólicas y causas genéticas^{1, 4}.

Impacto de la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal

La EHI perinatal moderada o grave en el RN mayor o igual a 35 semanas de gestación constituye una importante causa de morbi-mortalidad en el periodo neonatal y de discapacidad permanente en el niño. Los neonatos con EHI moderada presentan un riesgo de muerte del 10% y, entre los supervivientes, un 30-40% presentarán discapacidad permanente de gravedad variable, mientras que los RN con EHI grave tienen un riesgo de muerte del 60% y prácticamente la gran mayoría de los que sobreviven tendrán discapacidad permanente. Se calcula que la EHI es responsable del 20% del total de niños con parálisis cerebral (PC)⁵. En Dinamarca, se ha estimado que cada niño con secuelas neurológicas complejas, como las que acontecen tras la agresión hipóxico-isquémica, cuesta al Estado sobre un millón de dólares (800.000 euros) en cuidados de salud, apoyo social y pérdida de productividad a lo largo de la vida. El coste real debe ser muy superior, por cuanto el coste del cuidado intensivo del periodo neonatal y el impacto sobre ayudas escolares, trastornos de conducta y psiquiátricos del niño, así como el impacto del fracaso escolar, no se han computado.

La asfixia al nacimiento y su consecuencia, la encefalopatía neonatal, tiene uno de los índices AVAD (años de vida ajustados por discapacidad) y AVAC (años de vida ajustados por calidad) más altos de todas las enfermedades, ya que un recién nacido tiene toda su vida por delante.

En resumen, las importantes implicaciones médicas, familiares, sociales y legales que asocia esta devastadora entidad condicionan que la EHI constituya un problema sociosanitario relevante.

Magnitud del problema

La incidencia de la EHI se distribuye de forma desigual a través del mundo, aconteciendo principalmente en países con pobres recursos o rentas bajas. La organización mundial de la salud (OMS) estima que un 25% de los neonatos y un 8% de todas las muertes por debajo de los 5 años en países con pocos recursos presentan asfixia alrededor del nacimiento. En el año 2010, se estimó que 1,15 millones de recién nacidos en el mundo presentaron EHI perinatal; un 96% nacieron en países con renta per cápita baja o moderada. Del total de bebés, 287.000 fallecieron, y de los supervivientes 413.000 presentaron alteración del neurodesarrollo: 233.000 (163.000-342.000) sobrevivieron con discapacidad moderada o grave y 181.000 (82.000-319.000) con discapacidad leve. La frecuencia de la EHI ha disminuido durante los últimos 30 años del siglo XX en los países desarrollados. Las tasas de incidencia (utilizando definiciones similares) entre 1975 y 1990 oscilaban entre 7,7 y 4,4‰ RN vivos, mientras que las referidas al final de la década de los 90 y comienzos del siglo XXI fueron siempre inferiores al 1,5 ‰^6-13. La incidencia apreciada en los primeros 10 años del siglo XXI en un hospital universitario de Madrid fue aproximadamente de 1‰ RN vivos¹⁴. Aunque el denominador no debería ser el total de RN vivos, sino el total de RN a término o casi a érmino, la mayoría de nacidos vivos lo hacen a la edad de término y por tanto la tasa real no debe diferir significativamente de la señalada.

Las formas moderadas o graves, que son las que conllevan riesgo de daño cerebral y discapacidad permanente, acontecen en nuestro entorno entre el 0,5-1,0‰ RN vivos^{14, 15} una incidencia similar a la de otros países europeos. Teniendo en cuenta los datos del Instituto Nacional de Estadística, con 471.999 RN vivos en 2011, se calcula que en España cada año aproximadamente entre 235 y 471 RN presentarán una EHI moderada o grave.

La gravedad clínica de la EHI

Todos los neonatos con antecedentes de asfixia perinatal deberían tener un detallado examen neurológico para evaluar la existencia de disfunción neurológica y graduar su gravedad. Aunque los signos que definen la gravedad de la encefalopatía hipóxico-isquémica muestran un espectro continuo de alteración, existen una serie de esquemas de graduación, más cualitativos que cuantitativos, que clasifican la profundidad de la encefalopatía en distintos estadios de gravedad. La clasificación más utilizada es la clasificación de Sarnat¹⁶. Otras graduaciones semicuantitativas de la gravedad de la EHI son las clasificaciones de: Amiel-Tison¹⁷, García-Alix et al¹⁸, Miller et al¹⁹, y la de Thompson et al²⁰. En general, las clasificaciones de Sarnat, Amiel-Tison, García-Alix y Thompson valoran la gravedad principalmente sobre la base del nivel de conciencia, la alteración del tono muscular y los reflejos, y la existencia de convulsiones clínicas. Así, estas tres clasificaciones se fundamentan en la premisa de que cuanto mayor es la alteración en el nivel de conciencia, más grave es el cuadro clínico.

El grado de encefalopatía clínica en el periodo neonatal ha sido la principal aproximación utilizada para predecir la evolución de los niños con EHI. Estudios en los años 70 y 80 del siglo pasado mostraron de forma consistente que la inmensa mayoría de los niños con EHI leve tenían un riesgo muy bajo de presentar alteraciones graves del neurodesarrollo; mientras que los niños con EHI grave casi invariablemente fallecían en el periodo neonatal o tras el alta, o presentaban alteraciones significativas como parálisis cerebral grave, déficit cognitivo y epilepsia. El pronóstico de los niños con EHI moderada ha sido siempre mucho más variable y difícil de predecir²¹.

Esta aproximación al pronóstico neuroevolutivo tiene algunas limitaciones: en primer lugar, la graduación de la gravedad clínica de la EHI no siempre es fácil, especialmente si el RN está recibiendo o ha recibido medicación antiepiléptica o sedoanalgesia. Además, las clasificaciones de gravedad de la encefalopatía utilizadas en los diferentes estudios no son uniformes, lo que da lugar a solapamientos entre las categorías de leve-moderada, e incluso entre las categorías de moderada y grave; en segundo lugar, deja a los niños con EHI moderada con un pronóstico demasiado incierto; y en tercer lugar, estudios a largo plazo muestran que los RN con EHI leve, tradicionalmente considerados «sin riesgo» y por tanto muchas veces no incluidos en programas de seguimiento, tienen una tasa de alteraciones en el desarrollo más alta de lo que se había considerado hasta ahora. Estas alteraciones incluyen problemas motores finos en ausencia de parálisis cerebral, trastornos neuropsicológicos y de memoria, problemas del comportamiento (especialmente problemas de atención y de integración social), así como necesidades educativas especiales^{22, 23}.

Todos estos datos acerca del valor predictor de la gravedad de la EHI proceden fundamentalmente de la etapa previa al tratamiento con hipotermia, cuando la gravedad era establecida de acuerdo a su máxima expresión en los primeros días de vida. Mientras que en el presente, la era de la hipotermia terapéutica, la gravedad de la EHI se establece en las primeras 6 horas de vida.

Pruebas pronósticas

En los últimos 30 años se han incorporado diversas evaluaciones complementarias que permiten descartar otras condiciones, demostrar la evolución del daño y, más importante aún, que tienen un valor pronóstico. Cualquier RN con EHI debería tener acceso durante el periodo neonatal a aquellas pruebas diagnósticas con capacidad contrastada para establecer de la forma más certera posible el pronóstico. Entre las pruebas habitualmente utilizadas en la práctica clínica destacan las siguientes:

EEG de amplitud integrada (EEGa) o EEG

La actividad electrocortical debería ser monitorizada en todos los niños con EHI. Esta actividad es mayoritariamente monitorizada con el EEGa, cuyos hallazgos observados deben ser documentados en la historia del paciente y clasificados según los trazados de base, los ciclos vigilia-sueño y la actividad paroxística ictal²⁴. El EEGa, además de ayudar en las primeras horas de vida a decidir si tratar al niño con hipotermia terapéutica, parece ser en el presente una de las mejores evaluaciones pronósticas durante las primeras 48 horas de vida²⁵.

El EEG estándar debería ser realizado en cualquier momento, si se observan convulsiones clínicas o eléctricas durante el periodo de hipotermia-recalentamiento, y antes del alta, si se apreciaron alteraciones.

Ultrasonografía cerebral

Esta evaluación debería ser realizada al ingreso en la UCIN. Permite excluir anomalías del desarrollo cerebral o poner en evidencia daño prenatal o bien detector anomalías que señalan un origen diferente de la encefalopatía neonatal: hipoplasia del cuerpo calloso sugiere hiperglicinemia no-cetótica o marcados quistes germinolíticos sugieren trastorno mitocondrial, peroxisomal o infecciones congénitas.

La ultrasonografía-doppler seriada pone de manifiesto la evolución del daño y la evaluación Doppler mediante la determinación del índice de pulsatibilidad (valores normales: 0,65-0,85) aporta información pronóstica útil en la etapa previa al tratamiento con hipotermia. Valores por debajo de 0,55 se aprecian en neonatos con EHI grave generalmente entre el día 2 y 4 después del nacimiento²⁶, mientras que valores anormales en las primeras 6 horas de vida sugieren una agresión hipóxico-isquémica que ha acontecido 1-2 días antes del parto²⁷. Cuando se detectan lesiones, la ultrasonografía-doppler se realiza al alta y más allá de la primera semana, ya que permite mostrar su evolución.

Resonancia Magnética (RM)

La RM pone de manifiesto las lesiones estructurales que resultan de la agresión hipóxicoisquémica. Estas lesiones muestran una topografía característica, que presenta una estrecha similitud con la apreciada en modelos animales inmaduros de agresión hipóxico-isquémica. Además, las lesiones pueden ser graduadas y esta graduación se correlaciona bien con la evolución ulterior^{28, 29}. La RM es habitualmente realizada al final de la primera o durante la segunda semana de vida, e incluye las secuencias potenciadas en T1 y T2, imágenes potenciadas en difusión y la espectroscopia de resonancia magnética (RMS). En ocasiones, particularmente cuando se considera la limitación de esfuerzo terapéutico, se realiza la RM en las primeras 96 horas.

Biomarcadores de daño cerebral

La evaluación clínica y el EEGa pueden ser afectados por la medicación y las intervenciones terapéuticas, tales como la medicación antiepiléptica, sedantes y paralizantes musculares. De aquí que determinados biomarcadores de daño, generalmente proteínas más o menos específicas del sistema nervioso, se hayan examinado y utilizado como una estrategia adicional para evaluar la gravedad del daño y dar información sobre el pronóstico. Los principales biomarcadores de daño utilizados en sangre o LCR han sido la enolasa neuronal específica (ENE), la proteína S100B (S100B), la proteína fibrilar acídica de la glía (PFAG), y en orina la S100B y el cociente lactato-creatinina. La determinación en sangre, LCR u orina de estos biomarcadores es utilizada en algunos grupos, pero su capacidad predictiva puede diferir según el fluido biológico^{18, 30}.

Tratamiento de la EHI

Durante todo el siglo XX, la EHI ha estado huérfana de intervenciones terapéuticas específicas dirigidas a prevenir o aminorar el daño cerebral asociado a esta entidad. Afortunadamente este panorama ha cambiado en la primera década del siglo XXI, al mostrar varios ensayos clínicos que la reducción de la temperatura cerebral de 3-4º C, mediante un enfriamiento corporal total o selectivo de la cabeza, disminuye la mortalidad y la discapacidad mayor en los supervivientes^31-38. Diversos metanálisis (MA) han puesto de manifiesto que el número de neonatos con EHI que precisan ser tratados para prevenir un caso de muerte o discapacidad (NNT) está en un rango de 6 a 9 pacientes^39-42. Esta evidencia ha llevado a que la hipotermia terapéutica sea hoy considerada como una intervención terapéutica estándar para esta enfermedad. Esta intervención terapéutica ha sido uniforme en todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA); enfriamiento iniciado antes de las 6 horas de vida y, una vez alcanzada la temperatura diana de 33-34ºC, esta hipotermia moderada es mantenida durante 72 horas, tras lo cual se realiza un recalentamiento lento (≤0,5ºC por hora).

Retos asistenciales relacionados con la hipotermia terapéutica

La máxima eficacia terapéutica de la hipotermia terapéutica parece obtenerse cuanto antes se inicie la hipotermia terapéutica tras el nacimiento, y siempre dentro de las primeras 6 horas de vida. Este estrecho marco temporal de oportunidad terapéutica, unas pocas horas de oro, condiciona la necesidad de establecer una rápida y bien ordenada actuación operativa, en la que se deben establecer de forma precisa las acciones a realizar en cada una de las etapas asistenciales; desde el paritorio al cuidado intensivo y, dentro de éste, las acciones tanto durante la fase de hipotermia como en la etapa posterior.

Los RN con EHI perinatal moderada o grave precisan ser atendidos en centros hospitalarios con unidades de cuidados intensivos neonatales o pediátricos de nivel III, con disponibilidad de aplicar hipotermia controlada y capacidad, para responder a las complejas necesidades asistenciales de estos niños y sus familias⁴³.

En los casos de neonatos que desarrollan EHI nacidos en hospitales sin unidades de cuidados intensivos neonatales o sin programas de hipotermia o de manejo integral de la patología hipóxico-isquémica, es necesario el traslado urgente del paciente con sospecha de EHI a los centros terciarios de referencia. Sin embargo, es preciso evaluar las condiciones y cómo aplicar hipotermia en centros sin programa específico, cómo aplicar la misma durante el transporte (equipos de monitorización y de enfriamiento que puedan ser utilizados en una ambulancia) y qué complicaciones pueden acontecer durante el traslado, en orden a establecer recomendaciones dirigidas a ofrecer y asegurar la atención adecuada que necesitan estos recién nacidos durante el transporte^{44, 45}.

Guías de consenso y guías de práctica clínica para el EHI

La hipotermia terapéutica en los RN con EHI perinatal moderada o grave se ha generalizado en los últimos años y es hoy una realidad cotidiana en la mayoría de las unidades neonatales terciarias de Europa, América y Oceanía. En nuestro país⁴⁵ pero también en el Reino Unido⁴⁶, Estados Unidos⁴⁷, Australia⁴⁸ y Canadá⁴⁹ se han elaborado guías de directrices establecidas por consenso sobre el manejo del recién nacido con EHI. Estas guías con recomendaciones de carácter práctico están dirigidas fundamentalmente a la incorporación de la hipotermia en las unidades terciarias de neonatología. Sin embargo fueron establecidas sin una revisión sistemática de la evidencia científica y, por tanto, no se han redactado haciendo explícita la evidencia disponible, particularmente en los aspectos diagnósticos y terapéuticos.

Hasta la fecha existen dos GPC publicadas sobre EHI perinatal. La primera, realizada en Estados Unidos por médicos y enfermeras, se centra en hipotermia como intervención terapéutica⁵⁰. La segunda, realizada en México, aborda aspectos muy generales sobre la EHI y es por tanto de limitada utilidad práctica⁵¹.

Justificación de la necesidad en la práctica clínica actual de elaborar esta GPC

La incorporación de la hipotermia terapéutica al tratamiento de la EHI ha dado lugar a nuevas preguntas y se ha generado concomitantemente una gran cantidad de literatura en los últimos años que hace difícil asimilar de forma crítica el volumen de información disponible en la literatura científica respecto al diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de la EHI. Toda esta información es crítica para la mejora integral de la atención sanitaria a estos RN. La no disponibilidad de GPC u otros documentos actuales en la literatura basados en la evidencia que aborden de una forma global esta entidad hace que sea necesario un esfuerzo de síntesis y evaluación crítica dirigida a establecer recomendaciones basadas en la evidencia que permitan optimizar el tratamiento y hacer más homogéneo el manejo del RN con EHI perinatal.

La justificación de la siguiente GPC puede concretarse en los siguientes puntos:

• Identificación de los factores o condiciones comórbidas que pueden agravar o facilitar el daño cerebral en las primeras horas de vida y durante el tratamiento.
• Conocer si la administración de oxígeno del 21% frente a concentraciones mayores al 21% durante la reanimación del RN con asfixia influye en la morbimortalidad neurológica.
• Dilucidar si la gravedad de la EHI condiciona la eficacia del tratamiento con hipotermia y si su gravedad antes de iniciar el tratamiento con hipotermia terapeútica predice su evolución posterior adversa.
• Revisar de forma sistemática si otros tratamientos farmacológicos (EPO, xenon, topiramato, fenobarbital, alopurinol) solos o en combinación con la hipotermia disminuyen el daño cerebral.
• Conocer si el tratamiento de las crisis eléctricas del recién nacido con EHI en tratamiento con hipotermia influye en la gravedad del daño cerebral posterior.
• Dilucidar si la sedación con derivados opioides en el recién nacido con EHI (con o sin hipotermia) disminuye la gravedad del daño cerebral.
• Examinar si la hipotermia ha modificado el valor del examen clínico para predecir trastornos neuroevolutivos en el RN con EHI moderada o grave.
• Conocer cuál es el valor pronóstico del EEGa, de los biomarcadores de daño en los distintos fluidos biológicos y la RMN para predecir problemas neuroevolutivos en el RN con EHI moderada o grave y si la hipotermia ha modificado el valor de estos estudios.
• Establecer si los datos actuales de predicción de daño neurológico en base tanto a datos clínicos y/o al patrón de afectación en la RMN permiten establecer programas diferenciales y eficientes de seguimiento neuroevolutivo.
• Elaborar material informativo para los padres y familiares de estos niños teniendo en cuenta los sentimientos, necesidades y emociones de los padres y delinear estrategias de soporte familiar específicas durante el proceso asistencial de estos RN.