Guía de Práctica Clínica sobre Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Perinatal en el recién nacido
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Preguntas a responder:
- ¿La administración de oxígeno al 21% frente a la administración de oxígeno al 100% durante la reanimación del RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con asfixia reduce la morbimortalidad neurológica?
- ¿Una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas de gestación que desarrollan EHI se relaciona siempre con mortalidad o morbilidad neurológica?
- ¿Cuál de los siguientes factores acaecidos en los RN con EHI perinatal durante las primeras 72 horas de vida (hipertermia, hipo/hipercarbia, hipo/hiperglucemia) se asocian con una mayor morbimortalidad neurológica?
4.1. ¿La administración de oxígeno al 21% frente a la administración de oxígeno al 100% durante la reanimación del RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con asfixia reduce la morbimortalidad neurológica?
4.1.1. Introducción
El oxígeno al 100% (O2 100%) ha sido el gas tradicionalmente recomendado para la reanimación cardiopulmonar. Sin embargo, existen cada vez más datos experimentales y clínicos que sugieren que el O2 al 21% (aire ambiente) puede ser tan eficaz como el O2 100%. Más aún, el O2 100% puede causar hiperoxia, aumentar la producción de radicales libres de oxígeno e incrementar el daño debido al estrés oxidativo, teniendo incluso efectos adversos en la fisiología respiratoria.
4.1.2. Desenlaces
4.1.2.1. Mortalidad
Se han identificado 5 RS (Davis 2004, Tan 2005, Saugstad 2005, Rabi 2007, Saugstad 200858-62) que evalúan, en RN que requieren reanimación cardiopulmonar al nacimiento, si el uso de aire ambiente frente a O2 100% determina diferencias en la mortalidad. Se ha seleccionado la revisión de Saugstad 200862 por ser de buena calidad y la más actualizada.
La RS de Saugstad 200862 identificó 6 estudios aleatorizados y 4 quasi-aleatorizados, que incluyeron 2133 RN que requirieron ventilación (generalmente por apnea y bradicardia) en el primer minuto de vida (1082 tratados con aire ambiente; 1051 con O2 100%). En estos estudios se habían incluido RN de más de 1.000 g, de cualquier edad gestacional, en gran número procedentes de países del tercer mundo. La RS encontró que la mortalidad fue: en el grupo de aire ambiente 5/1082 (1,1%) y en el grupo O2 100% 15/1051 (3,9%), RR 0,69 (IC 95% 0,54 a 0, 88), NNT 25 (IC 95% 16 a 100).
Los autores decidieron analizar por separado el subgrupo de los estudios aleatorizados realizados en Europa (3 en España y 3 en Rumanía), que incluían solo RN a término y prematuros tardíos (n = 836), y encontraron resultados semejantes a los hallados al analizar el total de los estudios: mortalidad en el grupo de aire ambiente 5/449 (1,1%) y en el grupo O2 100% 15/387 (3,9%), RR 0,32 (IC 95% 0,12 a 0,84). Los autores de la RS no explicitan a qué es debida la diferencia entre el número de pacientes aleatorizados a cada rama de tratamiento (449 vs 387), que, en gran medida depende de un estudio realizado en España (Vento 200163). En la RS se refiere que en este estudio, que es el que aporta una mayor diferencia en la mortalidad entre los grupos (1 paciente fallecido con aire ambiente frente a 7 pacientes con O2 100%), 300 RN recibieron aire ambiente y 237 RN O2 100%. Los autores de la RS refieren que han corregido el hecho de que algunos de los RN del estudio de Vento63 también habían sido referidos en otro de los estudios incluidos en la RS (Saugstad 1998: incluidos 6 pacientes de Valencia, ninguno de los cuales falleció), pero no explicitan porqué se han considerado en la RS solo 537 de los 830 RN incluidos en el estudio primario de Vento 2001 (aire ambiente 304, O2 100% 526), cuyos autores refieren no haber aleatorizado ni enmascarado todos los casos.
Por último, los autores de la RS refieren en la discusión que también analizaron el subgrupo de los 3 estudios realizados en Europa que evaluaron RN a término y prematuros tardíos que fueron aleatorizados y enmascarados (se incluye el estudio de Vento 2001) con resultados semejantes (datos no mostrados).
baja
4.1.2.2. Parálisis cerebral
Se han identificado 3 RS (Davis 200458, Tan 200559, Saugstad 201265) que evalúan, en niños que requieren ventilación al nacimiento por apnea y bradicardia, si el uso de aire ambiente frente a O2 100% determina diferencias en la morbilidad neurológica a largo plazo. Se ha seleccionado la RS de Saugstad 201265 por ser de buena calidad y la más actualizada.
En esta RS no se plantea específicamente la pregunta sobre parálisis cerebral, pero uno de los estudios incluidos (Saugstad 2003), que realizó seguimiento de 66% de los 213 RN elegibles hasta los 18-24 meses, explicita que se diagnosticó PC cuando el explorador encontró al niño espástico e hiperrefléxico, lo que ocurrió en el grupo de aire ambiente en 9 de los 91 niños seguidos (9,9%) y en el grupo O2 100% en 9/122 (7,4%), OR 1,38 (IC 95% 0,52 a 3,62).
baja
4.1.2.3. Parálisis cerebral moderada/grave (3-5)
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
4.1.2.4. Muerte o discapacidad moderada/grave
La RS de Saugstad 201265 identificó 1 estudio aleatorizado y 2 quasi-aleatorizados, que incluyeron 417 RN que requirieron ventilación al nacimiento por apnea y bradicardia en el primer minuto de vida y precisaron ventilación (195 tratados con aire ambiente; 219 con O2 100%). En estos estudios había incluidos RN de más de 1000 g, de cualquier edad gestacional, 51,4% procedentes de países del tercer mundo. El seguimiento se realizó a 1-2 años de edad (cronológica en un estudio, corregida en otro, no necesaria la corrección en el tercero). La evaluación neurológica se realizó de manera informal no estructurada en el estudio más amplio (51,4% de los pacientes) En esta RS no se evaluó el resultado combinado de mortalidad y neurodesarrollo alterado, sino tan solo el desenlace «neurodesarrollo alterado» de manera aislada. No se encontraron diferencias significativas con respecto a neurodesarrollo alterado entre el grupo reanimado con aire ambiente frente al grupo reanimado con O2 100%, RR media 1,24 (IC 95% 0,73 a 2,10). Debido a las elevadas pérdidas en el seguimiento (24,3%), los autores hicieron un cálculo de los escenarios extremos atribuyendo, a los pacientes perdidos, alternativamente el mejor y el peor de los resultados posibles. Así:
- Los extremos favorecen el tratamiento con aire (codificación de todos los niños no seguidos que recibieron aire como normales y los que recibieron O2 100% como neurodesarrollo alterado). El potencial para el mayor beneficio sería: RR 0,33 (IC 95% 0,22 a 0,50).
- Los extremos favorecen O2 100% (codificación de los niños no seguidos a la inversa). El potencial para el mayor daño seria: RR 4,09 (IC 95% 2,63 a 6,38).
baja
Para la elaboración de esta guía, a modo de análisis secundario, se efectuó un MA propio. Para su elaboración se han obtenido resultados combinados de mortalidad y neurodesarrollo alterado, que no se habían efectuado en los estudios primarios ni en los MA realizados hasta el momento. Para ello, se usaron los datos procedentes de los estudios que analizaron mortalidad (Saugstad 200862) y que, posteriormente, ofrecieron datos de seguimiento neurológico (Saugstad 201265). Para ello se empleó un software estándar (Revman®). El resultado de este MA no presenta heterogeneidad (I2 = 0%) y, siguiendo un modelo de efectos fijos, muestra que la utilización de aire ambiente frente al O2 100% supondría para esta variable compuesta un riesgo relativo de 0,88 (CI 95% 0,68 a 1,16). Esto implica que no se han encontrado diferencias significativas entre la utilización de aire ambiente comparado con O2 100% para este resultado (Ver Anexo 3 del material metodológico para más detalles).
baja
4.1.3. De la evidencia a la recomendación
4.1.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad baja |
Mortalidad62. Se ha disminuido la calidad de la evidencia en las variables de resultado evaluadas por limitaciones en el diseño de los estudios (muchos no han sido adecuadamente aleatorizados ni enmascarados, incluyen pacientes en su mayor parte del tercer mundo, de cualquier edad gestacional con peso mayor de 1.000 gramos y con otras patologías que han precisado reanimación). |
| Calidad baja |
Muerte o discapacidad62, 65. Se ha disminuido la calidad de la evidencia cuando se detectaron limitaciones en el diseño de los estudios (ver apartado anterior, variable de mortalidad), pérdidas importantes en el seguimiento, evaluación del neurodesarrollo no estructurada en muchos de los pacientes e imprecisión de los resultados (pocos eventos y tamaño muestral pequeño). |
4.1.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
| No es esperable ningún riesgo por uso de aire ambiente. Sin embargo, hay pacientes a los que no se ofrecería el posible beneficio del tratamiento con concentraciones intermedias de O2, todavía no evaluadas. |
4.1.3.3. Costes y uso de recursos
| La reanimación con aire ambiente supone menor coste y uso de recursos. Sin embargo, no se han encontrado estudios de evaluación económica que analicen específicamente este aspecto. |
4.1.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
| No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación al uso de aire ambiente u O2 100% sea un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación. |
4.1.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación.
Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:
Los estudios sugieren que en los RN que requieren ventilación al nacimiento por apnea y bradicardia, el uso de aire ambiente es seguro y podría disminuir la mortalidad comparado con el uso de O2 100%, aunque no se ha demostrado que disminuya significativamente la variable combinada «muerte o neurodesarrollo alterado». En una proporción elevada de RN asignados de forma aleatoria a aire ambiente se ha recurrido al uso de O2 100% de rescate62, 65.
No se han evaluado concentraciones intermedias de oxígeno en niños asfícticos a término ni se han analizado subgrupos según la etiología.
No son esperables efectos secundarios por el uso de aire ambiente, excepto que no se ofrecería a estos pacientes el posible beneficio del tratamiento con concentraciones intermedias de O2, todavía no evaluadas.
4.1.5. Resumen de la evidencia62, 65
| Calidad baja |
En los RN que requieren ventilación por apnea y bradicardia en el primer minuto de edad, el uso de aire ambiente con respecto a O2 100% determina una reducción de la mortalidad. |
| Calidad baja |
En los RN que requieren ventilación por apnea y bradicardia en el primer minuto de edad, no se han detectado diferencias significativas entre la utilización de aire ambiente frente a O2 100% con respecto a la variable parálisis cerebral a 1-2 años de edad. |
| Calidad baja |
En los RN que requieren ventilación por apnea y bradicardia en el primer minuto de edad, no se han detectado diferencias significativas entre la utilización de aire ambiente frente a O2 100% con respecto a la variable combinada «muerte o alteración del neurodesarrollo» a 1-2 años de edad. |
4.1.6. Recomendaciones
| Débil | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas que precisan ventilación por apnea y bradicardia al nacimiento, se sugiere no comenzar administrando O2 100%. |
| √ | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas que precisan ventilación por apnea y bradicardia al nacimiento, se sugiere comenzar la reanimación con aire ambiente o concentraciones intermedias de oxígeno e ir modificando la concentración de O2 según la respuesta clínica y la saturación del paciente. |
4.1.7. Implicaciones para la investigación
Se requieren ECA aleatorizados y enmascarados que evalúen las concentraciones de oxígeno y la saturación sanguínea más adecuadas para conseguir una mejor respuesta a las medidas de reanimación del RN asfíctico, menor mortalidad y mejor desarrollo neurológico a largo plazo.
4.2. ¿Una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas de gestación que desarrollan EHI se relaciona siempre con mortalidad o morbilidad neurológica?
4.2.1. Introducción
El actual consenso internacional para la reanimación cardiopulmonar neonatal, ILCOR 201066 considera que los RN con una puntuación de Apgar de 0 a 1, a los 5 y 10 minutos de vida que desarrollan EHI muy probablemente fallecerán o presentarán secuelas neurológicas graves. Por ello recomienda considerar suspender las medidas de reanimación a los 10 minutos postparto, cuando la puntuación de Apgar a los 10 minutos sigue siendo 0, mientras que refiere insuficientes datos para establecer recomendaciones en pacientes con Apgar a los 10 minutos de 1.
Sin embargo, la mayor parte de los pacientes en base a los cuales se ha establecido este consenso no han recibido tratamiento con hipotermia, que podría mejorar el pronóstico de este grupo de RN. Además, se han ido haciendo fácilmente disponibles herramientas diagnósticas (RMN, EEGa, marcadores bioquímicos en LCR) que permiten evaluar con mayor precisión la gravedad y extensión del daño cerebral en el periodo neonatal comparado con la puntuación de Apgar a los 10 minutos. Finalmente, la gravedad del estado clínico de estos RN que les hace dependientes de soporte respiratorio en los primeros días de vida podría permitir diferir la decisión de limitar el esfuerzo terapéutico desde los 10 minutos de vida (Apgar a los 10 minutos) a hacerlo dentro de las primeras 72 horas de vida, con los objetivos de aumentar la capacidad predictiva y dar tiempo a conocer la opinión de los padres (muy raramente disponible durante la reanimación inicial en sala de partos), en el caso de que existiera la posibilidad de supervivencia libre de secuelas graves en este subgrupo de RN.
4.2.2. Desenlaces
4.2.2.1. Mortalidad
Se han identificado dos estudios que evalúan la mortalidad en RN con EHI que han recibido una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0: una revisión sistemática (RS) (Harrington 200767) y un análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) (Laptook 200968).
La RS de Harrington67 identificó 7 estudios de cohortes observacionales (Haddad 2000; Jain 1991; Patel 2004; Casalaz 1998; Thornberg 1995; Koppe 1984; Socol 1994) y aportó datos de una cohorte propia de base hospitalaria. En algunos de estos estudios no consta la presencia de malformaciones congénitas, la edad gestacional, los datos sobre seguimiento son escasos en cuanto a duración y modalidad de evaluación, la mayoría se han publicado hace más de una década y en ninguno estaba disponible el tratamiento con hipotermia. Esta RS encontró, en el conjunto de pacientes con Apgar a los 10 minutos de 0 (n = 94), una mortalidad del 83%.
baja
Posteriormente, Laptook68 realizó un estudio observacional secundario en RN que fueron incluidos en un ECA (Shankaran 200532) para evaluar el tratamiento con hipotermia en EHI, del que se excluyeron los RN que presentaban signos clínicos de muerte inminente o fallecieron antes de ser incluidos.
En el estudio de Laptook fallecieron 12 (48%) de los 25 RN con Apgar a los 10 minutos de 0 incluidos en el ECA. El riesgo de mortalidad en RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 1 y 2 fue semejante al de los RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0. Así, el 64% de los niños con Apgar 1 a los 10 minutos fallecieron (7 de 11); y el 47% de los pacientes (7 de 15) con una puntuación de 2 a los 10 minutos. El tratamiento con hipotermia disminuyó el riesgo de muerte asociado al conjunto de las posibles puntuaciones de Apgar a los 10 minutos (OR 0,5; IC 95% 0,25 a 0,97).
moderada
4.2.2.2. Parálisis cerebral
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
4.2.2.3. Parálisis cerebral moderada/grave (GMFCS 3-5)
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
4.2.2.4. Muerte o discapacidad moderada
Se ha identificado una RS (Harrington 200767) y un análisis secundario de un ECA (Laptook 200968) que evalúan la muerte o discapacidad neurológica moderada/grave en RN que han recibido una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0. Ambos estudios se han descrito previamente en esta guía. La RS de Harrington presentó las limitaciones anteriormente señaladas. En cuanto al estudio de Laptook el seguimiento neurológico se realizó a los 18-22 meses de edad.
La RS de Harrington67, al evaluar los estudios junto con los datos propios (n = 94), encontró que 90 (95,7%) pacientes fallecieron o presentaron discapacidad moderada/grave (IC 95% 75,4 a 100). La supervivencia libre de secuelas moderadas o graves fue el 1,06% del total, 6,25% de los supervivientes.
baja
En el ECA de Laptook68, fallecieron o presentaron discapacidad moderada o grave 19 (76%) de los 25 RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 (IC 95% 54,8 a 90,6%) La supervivencia libre de secuelas moderadas o graves fue 6 de 13 (24% del total; 46,2% de los supervivientes). Al analizar este estudio junto con los 8 estudios incluidos en la RS de Harrington se obtuvo un RR de muerte o discapacidad para niños con Apgar 0 a los 10 minutos de 90,6% (IC 95% 73,4 a 100). En el ECA de Laptook, el riesgo de muerte o discapacidad para las puntuaciones de 1 a los 10 minutos fue de 81,8% (IC 95% 48,2 a 97,7) y el riesgo de una puntuación Apgar de 2 a los 10 minutos de 80% (IC 95% 51,9 a 95,6). Esto refleja que en este estudio, el único en el que se utilizó tratamiento con hipotermia (de forma aleatorizada), no se observan diferencias en el pronóstico de los niños con puntuación a los 10 minutos de 0 y los que tienen puntuación de 1 o 2. Sin embargo, en los RN con puntuación de Apgar de 3 a los 10 minutos, el riesgo de muerte o discapacidad fue de 61,5% (IC 95% 44,9 a 78), notablemente menor que las anteriores.
El tratamiento con hipotermia disminuyó el riesgo de muerte o discapacidad moderada/grave asociado a la puntuación de Apgar a los 10 minutos (OR 0,44; IC 95% 0,23 a 0,83).
El análisis CART (árbol de clasificación y regresión) para predecir muerte o discapacidad moderada/grave en RN asfícticos mostró como primer punto de corte una puntuación de Apgar a los 10 minutos <5 (65% de los RN con Apgar <5 a los 10 minutos presentaron «evolución adversa» frente al 30% de los RN con Apgar ≥5) y, como segundo punto de corte, el tratamiento con hipotermia (75% presentaron evolución adversa en el grupo de normotermia, frente al 54% en el tratado con hipotermia); una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 no aportó discriminación adicional en este modelo.
moderada
4.2.3. De la evidencia a la recomendación
4.2.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad baja |
Mortalidad67, 68. Se ha disminuido la calidad de la evidencia en la RS por limitaciones en el diseño de los estudios (en algunos de ellos no consta la presencia de malformaciones congénitas, la edad gestacional, los datos sobre seguimiento son escasos en cuanto a duración y la evaluación del neurodesarrollo no es estructurada) y por imprecisión de los resultados (pocos eventos y tamaño muestral pequeño); además la mayoría se han publicado hace más de una década (práctica clínica diferente) y en ninguno estaba disponible el tratamiento con hipotermia que actualmente es práctica habitual.
Se ha aumentado la calidad de la evidencia en la variable de resultado evaluada en el estudio observacional, dado que consistió en el análisis secundario de un ECA en el que se ha ofrecido un tratamiento acorde con la práctica actual a la mitad de los pacientes evaluados (rama de tratamiento con hipotermia). |
| Calidad baja |
Muerte o discapacidad67, 68. Se ha disminuido la calidad de la evidencia en esta variable de resultado evaluada en la RS (ver desenlace de mortalidad). Se ha aumentado la calidad de la evidencia en la variable de resultado evaluada en el estudio observacional en el que se aleatorizó a los pacientes para recibir tratamiento con hipotermia o cuidados habituales, y en donde se realizó una evaluación del neurodesarrollo estructurada con escasas pérdidas. |
4.2.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
El riesgo asociado a continuar la reanimación más allá de los 10 minutos de vida en pacientes con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 consistiría en aumentar la supervivencia de pacientes con secuelas neurológicas moderadas/graves.
En base a la consideración de un riesgo muy elevado de mortalidad o supervivencia con secuelas graves, el actual consenso internacional para la reanimación cardiopulmonar neonatal, ILCOR 201066 recomienda suspender las medidas de reanimación a los 10 minutos postparto cuando la puntuación de Apgar a los 10 minutos sigue siendo 0, mientras que refieren insuficientes datos para establecer recomendaciones en pacientes con Apgar a los 10 minutos de 1.
Dados los resultados del ECA de Laptook68 respecto a la evolución a los 18-24 meses de edad de niños con Apgar a los 10 minutos de 0, es preciso tener cautela a la hora de establecer el límite de la duración de la reanimación a 10 minutos.
La disponibilidad actual de herramientas diagnósticas para evaluar con mayor precisión el daño cerebral en el periodo neonatal, junto con la gravedad del estado clínico de estos RN, podría permitir diferir la decisión de limitar el esfuerzo terapéutico desde los 10 minutos de vida (Apgar a los 10 minutos) a hacerlo dentro de las primeras horas de vida, cuando aún son dependientes de soporte respiratorio. Esta demora tendría como objetivo tomar la decisión en base a datos más específicos de gravedad del daño cerebral, con mayor capacidad pronóstica, y no exclusivamente en base a una estimación genérica del riesgo.
El beneficio de continuar la reanimación más allá de los 10 minutos de vida en pacientes con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0, teniendo en cuenta el resto de los datos clínicos del paciente, supondría la posibilidad de supervivencia libre de secuelas moderadas/graves en un subgrupo de estos pacientes.
4.2.3.3. Costes y uso de recursos
El coste y uso de recursos debidos a una reanimación cardiopulmonar prolongada más de 10 minutos es pequeño (tiempo de personal escaso y medicación de bajo coste), pero una mayor supervivencia de pacientes que habrían fallecido en sala de partos aumenta los costes en la fase aguda neonatal y, en caso de supervivencia con discapacidad moderada/grave, en fase de secuelas.
No se han encontrado estudios de análisis económicos que evalúen específicamente este punto en el contexto de la pregunta clínica.
4.2.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
Los estudios evaluados no aportan información sobre este aspecto.
La opinión de los padres (tutores del paciente) muy raramente está disponible durante la reanimación inicial en sala de partos. Sin embargo, demorar la limitación del esfuerzo terapéutico de los 10 minutos de vida (Apgar a los 10 minutos) a las primeras horas de vida podría dar tiempo a conocer los valores y preferencias de los padres.
4.2.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación
Los estudios sugieren que una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 en RN que ingresan en las unidades de neonatología se asocia a un riesgo elevado de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave, aunque aproximadamente un porcentaje superior al 20% podría sobrevivir libre de secuelas neurológicas moderadas/graves. La evolución de estos niños parece ser semejante a la de los RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 1 o 2. El tratamiento con hipotermia podría disminuir el riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave asociado a una baja puntuación de Apgar a los 10 minutos67, 68.
El riesgo de continuar la reanimación más allá de los 10 minutos de vida en pacientes con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 consistiría en aumentar la supervivencia de pacientes con secuelas moderadas/graves. Sin embargo, las herramientas diagnósticas disponibles en el momento actual para evaluar el daño cerebral en el periodo neonatal, junto con la gravedad del estado clínico de estos RN (que los hace dependientes de soporte respiratorio durante los primeros días de vida), podría permitir diferir la decisión de limitar el esfuerzo terapéutico desde los 10 minutos de vida (Apgar a los 10 minutos) a las primeras horas o días de vida, con los objetivos de aumentar la capacidad predictiva del Apgar a los 10 minutos, al disponer de pruebas diagnósticas con mayor valor pronóstico, dar tiempo a conocer la opinión de los padres (muy raramente disponible durante la reanimación inicial en sala de partos) y ofrecer la posibilidad de supervivencia libre de secuelas moderadas/ graves al subgrupo de RN con menor daño cerebral.
El tratamiento de estos niños en el periodo neonatal, así como el tratamiento de posibles secuelas, supondría un aumento de los costes.
4.2.5. Resumen de la evidencia
| Calidad moderada |
Una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 en RN no se relaciona siempre con el fallecimiento del paciente, pero se asocia a un elevado riesgo de mortalidad, semejante al de los RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 1 o 267, 68 |
| Calidad baja |
El tratamiento con hipotermia disminuye el riesgo de fallecer asociado a la puntuación de Apgar a los 10 minutos67, 68. |
| Calidad moderada |
Una puntuación de Apgar a los 10 minutos de 0 no se relaciona siempre con muerte o afectación neurológica moderada/grave, pero se asocia a un elevado riesgo (R de 90,6%; IC 95% 73 a 100)67, 68. |
| Calidad baja |
El tratamiento con hipotermia disminuye el riesgo de muerte o discapacidad moderada/grave asociado a una baja puntuación de Apgar a los 10 minutos (OR 0,44; IC 95% 0,23 a 0,83)67, 68. |
| Calidad baja |
Los RN con puntuación de Apgar de 0 tratados con hipotermia parecen tener un riesgo semejante de muerte o discapacidad moderada/grave al de los RN con puntuación de Apgar a los 10 minutos de 1 o 267, 68. |
4.2.6. Recomendaciones
| Débil | Dado que la puntuación de Apgar 0 a los 10 minutos no se relaciona siempre con muerte o discapacidad neurológica moderada/grave, se sugiere no utilizar este dato de forma aislada para tomar la decisión de limitar el esfuerzo terapéutico interrumpiendo las medidas de reanimación a los 10 minutos de vida. |
| √ | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas que presentan una puntuación de Apgar de 0 a los 10 minutos de vida, se sugiere considerar una demora en la decisión sobre la limitación del esfuerzo terapéutico. Diferir esta decisión desde los 10 minutos de vida (Apgar 10) a hacerlo en las primeras horas de vida (72 horas) podría permitir disponer de los resultados de pruebas diagnósticas con mayor valor pronóstico y conocer las preferencias de los padres. |
4.2.7. Implicaciones para la investigación
Se precisan más estudios acerca del riesgo de muerte y morbilidad neurológica asociados a puntuaciones de Apgar 0, 1 y 2 en neonatos que reciben hipotermia terapéutica. Es preciso que los estudios diferencien con mayor precisión discapacidad moderada de grave y que se muestren los resultados asociados a una puntuación de Apgar 0, 1 o 2 por separado. Los estudios no deberían excluir del análisis a los RN fallecidos en la sala de reanimación, a los que presentan signos clínicos de muerte aparente, ni a los que ingresan moribundos en las unidades de cuidados intensivos. Se debería mostrar el motivo del fallecimiento y, cuando sea debido a limitación del esfuerzo terapéutico, señalar los datos objetivos (clínicos, neuroimagen, electroencefalografía, marcadores bioquímicos) en base a los cuales se ha tomado la decisión.
4.3. ¿Cuál de los siguientes factores acaecidos en los RN con EHI perinatal durante las primeras 72 horas de vida (hipertermia, hipo/hipercarbia, hipo/hiperglucemia) se asocian con una mayor morbimortalidad neurológica?
4.3.1. Introducción
Las variaciones en la temperatura, la glucemia y los niveles de CO2 se han relacionado con la modulación del daño cerebral neonatal.
La temperatura cerebral durante y después de un evento hipóxico-isquémico producido en experimentación animal puede modificar la gravedad del daño resultante, de forma que pequeñas reducciones atenúan los procesos lesivos implicados en el daño cerebral (depleción energética, excitotoxicidad, producción de óxido nítrico y apoptosis), mientas que pequeños incrementos en la temperatura cerebral pueden aumentar la gravedad del daño.
La circulación sanguínea cerebral es extremadamente sensible a los cambios en los niveles de CO2, de forma que la hipocapnia resulta en vasoconstricción. Estudios de experimentación animal han mostrado que la hipocapnia altera el metabolismo energético neuronal y aumenta las proteínas inductoras de apoptosis en el córtex; además, niveles tanto disminuidos como elevados se han asociado a mayor incidencia de patología cerebral en otras patologías, como la hemorragia intraventricular en RN prematuros.
La glucosa es el sustrato energético primario para el cerebro en desarrollo, y estudios en modelos experimentales han demostrado un papel crítico de la hipoglucemia en la patogenia del daño cerebral. La asfixia perinatal es una causa importante de hipoglucemia, debido al metabolismo anaerobio de la glucosa. Además, la presencia concomitante de hipoxemia e isquemia podría aumentar la vulnerabilidad del cerebro neonatal a la hipoglucemia. Por otro lado, la hiperglucemia también se ha asociado a evolución adversa en algunos grupos de pacientes, incluyendo RN prematuros y niños con accidentes isquémicos cerebrales; este efecto se ha relacionado con un posible incremento de la apoptosis neuronal tras la reperfusión con niveles elevados de sustrato (glucosa) en células depleccionadas de ATP.
Por consiguiente, la hipertermia, la glucemia o los niveles de CO2 podrían incrementar el riesgo de mortalidad o daño cerebral en RN con EHI.
4.3.2. Desenlaces
4.3.2.1. Mortalidad
a-Hipertermia
Se ha identificado un estudio de cohortes que evalúa la relación entre elevación de la temperatura y mortalidad en recién nacidos con EHI (Laptook 200869). Este estudio se elaboró a partir del reanálisis de los casos de un ensayo clínico en el que se compara el tratamiento con hipotermia durante 72 horas de vida frente al cuidado estándar sin hipotermia (Shankaran 200532). En el análisis se incluyeron 208 recién nacidos (RN) >36 semanas de gestación con EHI, de los cuales se analizaron 196 (99 controles). Para cada recién nacido se obtuvo la media de temperatura de los cuartiles superior, intermedio e inferior de temperatura entre las 2 y 72 horas de vida. Se evaluó su relación con la mortalidad hasta los 18-22 meses de edad.
Los autores observaron que en los RN no sometidos a hipotermia (controles), el OR para muerte aumentó 3,2-6,2 veces por cada incremento de 1ºC en el cuartil superior de temperatura en piel y esófago. No se observó asociación entre la temperatura y la evolución en los recién nacidos tratados con hipotermia.
b-Hipocarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
c-Hipercarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
moderada
Tam 201270 realiza un estudio de cohortes prospectivo que incluye 94 pacientes para evaluar el impacto de la existencia de hipoglucemia en las primeras 24 horas de vida en recién nacidos a término con riesgo de encefalopatía. Incluyó a 15 niños con hipoglucemia y a 79 niños normoglucémicos reclutados entre 1994 y 2010. El seguimiento se realizó hasta el año de vida y la evaluación neurológica incluyó RM a los 4 días de mediana (rango entre 2 y 5), examen motor al año de vida y Test de Bayley II o III para evaluar la función cognitiva. Se definió hipoglucemia como un valor de glucosa sanguínea inferior a 40 mg/dl. De los niños de la cohorte, uno falleció en el periodo perinatal, correspondiendo a un paciente con hipoglucemia. El escaso tamaño muestral impide sacar conclusiones para este desenlace.
e-Hiperglucemia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
baja
4.3.2.2. Parálisis cerebral
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
b-Hipocarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
c-Hipercarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
El estudio de Tam 201270, citado anteriormente, evalúa al año la función motora. De los 94 RN con riesgo de encefalopatía incluidos, se siguieron a 73 pacientes (pérdidas del 22,34%). Para la evaluación motora se empleó un score con puntuaciones desde 0 (exploración normal) a 5 (tetraparesia espástica). El análisis multivariante ajustado para factores de hipoxia-isquemia perinatal mostró que, en presencia de hipoglucemia (glucosa <46 mg/dL), la probabilidad de obtener en la evaluación motora 1 punto más (equivalente a peor función motora) fue 4,82 veces mayor (IC 95% 1,09 a 21,35), y la probabilidad de presentar lesión del tracto corticoespinal fue 3,72 veces mayor (IC95% 1,02-13,57). Las limitaciones incluyen que el seguimiento sólo se realizó hasta el año de vida, las pérdidas fueron relevantes y no se determinó sistemáticamente la glucemia (se analizó según el criterio del médico responsable).
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
moderada
4.3.2.3. Parálisis cerebral moderada/grave (GMFCS grados 3-5)
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
b-Hipocarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
c-Hipercarbia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.
d-Hipoglucemia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente. Sólo se evalúa en su conjunto la alteración motora por una puntuación al año de vida en el estudio de Tam 201270, según se describe en el apartado anterior.
e-Hiperglucemia
No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente
4.3.2.4. Muerte o discapacidad moderada/grave
a-Hipertermia
El estudio de Laptook 200869, citado anteriormente, evalúa la relación entre la media de temperatura de los cuartiles superior, intermedio e inferior entre las 2 y 72 horas de vida y la muerte o discapacidad grave/moderada a los 18-22 meses de edad en niños con EHI. Se observó que en los niños no tratados con hipotermia, el OR para muerte o discapacidad neurológica grave/moderada se incrementó 3,6-4 veces por cada incremento de 1ºC en el cuartil superior de tempertaura en piel y esófago. No se observó asociación entre la temperatura y la evolución en los niños tratados con hipotermia.
moderada
Se ha identificado un estudio de cohortes retrospectivo (Klinger 200571), un análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva (Nadeem 201072) y un análisis secundario de un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico (Pappas 201173) que directamente abordan esta pregunta.
Klinger71 analizó a 173 recién nacidos de su cohorte de 244 niños elegibles con gasometría desde los 20 a los 120 minutos de vida y seguimiento neurológico estandarizado a los 12-24 meses de edad. En el análisis multivariante, la hipocarbia grave (PCO2 <20 mm Hg aumentó el OR para muerte o discapacidad neurológica grave/moderada 2,34 veces (IC 95% 1,02 a 5,37); cuando se asoció con hiperoxia severa (PaO2 >200 mm Hg), el OR se incrementó 4,56 veces (IC 95% 1,4 a 14,9). No se encontró un mayor riesgo de muerte o discapacidad grave asociado a hipocarbia moderada.
baja
Nadeem72 realizó un análisis retrospectivo de un estudio de cohortes evaluando el valor del EEG en niños con EHI. Se incluyeron 55 recién nacidos a los que se realizaron 551 determinaciones de PCO2 según indicación clínica en las primeras 72 horas de vida y se evaluó la evolución neurológica a los 24 meses de edad. Como resultados, no se encontró asociación significativa entre hipocarbia moderada (PCO2 20-25 mm Hg) ni hipocarbia severa (PCO2<20 mm Hg) con muerte o discapacidad neurológica grave/moderada, aunque sí se observó una tendencia hacia un incremento del OR en presencia de hipocarbia OR 1,07 (IC 95% 0,24 a 5,45).
muy baja
Por último, Pappas73 en su estudio de cohortes incluyó a 208 recién nacidos ≥36 semanas de gestación con EHI, de los cuales se analizaron 204 con datos de gasometría repetidos a lo largo de las primeras 12 horas de vida. Se trata de un análisis secundario de un ensayo controlado aleatorizado que compara hipotermia con tratamiento estándar en niños con EHI. Se evaluó su relación con muerte o discapacidad grave/moderada a los 18-22 meses de edad. Entre los resultados destaca que tanto la PCO2 mínima como la exposición acumulada a hipocarbia menor de 35 mm Hg en las primeras 12 horas incrementaron el OR para muerte o discapacidad neurológica grave/moderada (PCO2 mínima OR 2,0 (IC 95% de 1,1 a 3,4). La relación entre CO2 y muerte/discapacidad dejó de ser significativa en niños tratados con hipotermia: OR 1,64 (IC 95% 0,71 a 3,78).
baja
Se ha identificado un análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva (Nadeem72) y un análisis secundario de un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico (Pappas73) que abordan esta pregunta.
En el estudio de Nadeem72, citado en el apartado anterior, no se encontró asociación significativa entre hipercarbia (PCO2>50 mmHg) y muerte o discapacidad neurológica grave/moderada.
muy baja
Pappas73,en el estudio de cohortes descrito en el apartado anterior, no se encontró un aumento de riesgo asociado al nivel máximo de PCO2 ni a la exposición acumulada a hipercarbia en las primeras 12 horas de vida.
Los resultados de estos estudios se deben interpretar con precaución, debido al escaso número de pacientes con hipercarbia.
baja
Se ha identificado un estudio de cohortes retrospectivo (Nadeem74) que evalúa la relación entre hipoglucemia y mortalidad o discapacidad neurológica moderada/grave en recién nacidos con EHI. En este estudio se incluyeron a 55 recién nacidos a término con EHI, en los que se realizaron 465 determinaciones de glucemia en las primeras 72 horas de vida (según criterio clínico). Se evaluó su relación con muerte o discapacidad grave/moderada a los 24 meses de edad. Como resultado, la detección de hipoglucemia (<46,8 mg/dL) precoz (0-6 h de vida) se asoció con un mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada (OR 5,8; IC 95% entre 1,04 a 32). No se encontró asociación significativa entre la hipoglucemia tardía (6-72 h de vida) y un mayor riesgo de este desenlace. En el análisis multivariante sólo la EHI moderada y severa siguió estando significativamente asociada con evolución adversa.
baja
Tam70 estudia al año la alteración motora y cognitiva en su cohorte de 94 recién nacidos a término con riesgo de encefalopatía. En el apartado anterior se describe la valoración motora realizada por los autores. Para evaluar la alteración cognitiva se aplicó el test de Bayley II o III. En el análisis multivariante, los autores encontraron que la presencia de hipoglucemia se asoció a 15 puntos menos en el MDI score del test de Bayley II (IC 95% -26 a -3). Resultados similares se encontraron para el Bayley III (disminución del MDI en niños con hipoglucemia tras análisis multivariante de 12 puntos, desde -23 a -2).
baja
Además, se han identificado dos estudios de cohortes que evaluaron este resultado de forma indirecta (Basu 200975 y Salhab 200976), analizando la relación entre hipoglucemia y mortalidad o afectación neurológica en periodo neonatal (EHI), pero sin realizar seguimiento a largo plazo, por lo que no aportan datos directos con respecto a discapacidad para responder a esta pregunta.
muy baja
Se ha identificado un estudio de cohortes retrospectivo (Nadeem74) que evalúa la relación entre hiperglucemia en las primeras 72 horas de vida y mortalidad o discapacidad neurológica moderada/grave en recién nacidos con EHI, descrito en el apartado anterior. No se encontró asociación significativa entre la hiperglucemia (>150 mg/dL) y un mayor riesgo de este desenlace, pero estos resultados se deben interpretar con precaución, debido al escaso número de pacientes.
muy baja
4.3.3. De la evidencia a la recomendación
4.3.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad moderada |
Mortalidad Hipertermia69. Se ha aumentado la calidad de la evidencia en las variables de resultado evaluadas en el estudio observacional, dado que consistió en el análisis secundario de un estudio aleatorizado con ajuste de confusores, en el que se observó relación dosis-respuesta y relación temporal entre la duración de la exposición y el efecto. La OR para muerte aumentó 3,2-6,2 veces por cada incremento de 1ºC en el cuartil superior de temperatura en piel y esófago. |
| Calidad moderada |
Muerte o discapacidad Hipertermia69. Se ha aumentado la calidad de la evidencia en las variables de resultado evaluadas en el estudio observacional, dado que consistió en el análisis secundario de un estudio aleatorizado con ajuste de confusores, en el que se observó una relación dosis-respuesta y una relación temporal entre la duración de la exposición y el efecto. La OR para muerte o discapacidad neurológica grave/moderada se incrementó 3,6-4 veces por cada incremento de 1ºC en el cuartil superior de tempertaura en piel y esófago. |
| Calidad moderada |
Hipocarbia71-73. Se ha aumentado la calidad de la evidencia en las variables de resultado evaluadas, dado que el estudio consistió en el análisis secundario de un estudio aleatorizado con ajuste de confusores, y se ha observado relación dosis-respuesta y relación temporal entre la duración de la exposición y el efecto. |
| Calidad muy baja |
Hipercarbia72, 73. En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, el escaso número de pacientes estudiados no permite obtener conclusiones sobre la asociación entre hipercarbia y riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada. |
| Calidad moderada |
Hipoglucemia70, 74. Se ha aumentado la calidad de la evidencia en las variables de resultado evaluadas en el estudio observacional, dado que consistió en el análisis secundario de un estudio prospectivo. El estudio de cohortes es de alta calidad, aunque limitado por su escaso tamaño muestral y seguimiento de sólo un año. Además dos estudios observacionales que evalúan indirectamente este resultado aportan datos en el mismo sentido, uno de ellos con relación dosis-respuesta. |
| Calidad muy baja |
Hiperglucemia74. En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, el escaso número de pacientes estudiados no permite obtener conclusiones sobre la asociación entre hiperglucemia y riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada. |
4.3.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
No es esperable ningún riesgo por uso de normotermia y se ha demostrado el efecto beneficioso del tratamiento con hipotermia. Tampoco es esperable ningún riesgo por un control dentro del rango de la normalidad de la PCO2 y la glucemia.
4.3.3.3 Costes y uso de recursos
No existen costes ni mayor necesidad de recursos relacionados con la normotermia ni la normoglucemia. Para mantener un buen control de la PCO2 puede ser necesario implementar en estos pacientes las nuevas técnicas de monitorización no invasiva del intercambio de dióxido de carbono (CO2) en la vía aérea.
4.3.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
No se ha considerado que los valores y preferencias de los pacientes en relación con el control de la temperatura, la PCO2 y la glucemia en rango normal sean factores determinantes para valorar la fuerza de la recomendación.
4.3.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación
Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:
a-Hipertermia
Un estudio69 sugiere que en pacientes con EHI no tratados con hipotermia estaría indicado evitar temperaturas elevadas, ya que podrían asociarse con mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave.
No se esperan efectos adversos debidos a la normotermia.
Parece existir una relación coste / beneficio favorable.
b-Hiporcarbia
Dos estudios71, 73 sugieren que en pacientes con EHI no tratados con hipotermia estaría indicado evitar la hipocarbia grave y la hipocarbia moderada sostenida, ya que podría asociarse con mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave.
No se esperan efectos adversos debidos a la normocarbia.
Parece existir una relación coste / beneficio favorable.
c-Hipercarbia
Los estudios disponibles72, 73 no han encontrado asociación entre hipercarbia y mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave en pacientes con EHI, pero tampoco tienen el poder suficiente para establecer que no exista dicha asociación. Por otro lado, hay datos provenientes de la experimentación básica y animal, así como de estudios clínicos en otras patologías del sistema nervioso central, que indican un mayor riesgo de daño cerebral asociado a hipercarbia.
No se esperan efectos adversos debidos a la normocarbia.
Parece existir una relación coste/beneficio favorable.
d-Hipoglucemia
Un estudio74 sugiere que en pacientes con EHI no tratados con hipotermia estaría indicado evitar la hipoglucemia (glucosa<46,8 mg/dL) en las primeras 6 horas de vida, ya que podría asociarse con mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave. Otro estudio70 muestra que la existencia de hipoglucemia <40 mg/dl en las primeras 24 horas de vida se asocia con un mayor riesgo de alteración motora y cognitiva evaluada al año de vida.
No se esperan efectos adversos debidos a la normoglucemia.
Parece existir una relación coste/beneficio favorable.
e-Hiperglucemia
Los estudios disponibles74 no han encontrado asociación entre hiperglucemia y mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica moderada/grave en pacientes con EHI, pero tampoco tienen el poder suficiente para establecer que no exista dicha asociación. Por otro lado, hay datos provenientes de la experimentación básica y animal, así como de estudios clínicos en otras patologías del sistema nervioso central, que indican un mayor riesgo de daño cerebral asociado a hiperglucemia.
No se esperan efectos adversos debidos a la normoglucemia.
Parece existir una relación coste/beneficio favorable.
4.3.5. Resumen de la evidencia
| Calidad moderada |
En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, el aumento de temperatura (hipertermia) se asocia con mayor riesgo de muerte neonatal o de discapacidad neurológica moderada/grave, así como de muerte o discapacidad moderada grave analizadas de manera individual69. |
| Calidad baja |
En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, la hipocarbia severa (PCO2 <20 mm Hg) y la exposición acumulada a hipocarbia moderada (PCO2 <35 mm Hg) en las primeras 12 horas de vida se asocian con mayor riesgo de discapacidad neurológica grave/moderada71-73. |
| Calidad muy baja |
En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, el escaso número de pacientes estudiados no permite obtener conclusiones sobre la asociación entre hipercarbia y riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada72-73. |
| Calidad baja |
En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, la hipoglucemia (glucemia <46,8mg/dL) en las primeras 6 horas de vida se asocia con mayor riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada70, 74. |
| Calidad muy baja |
En recién nacidos con EHI no tratados con hipotermia, el escaso número de pacientes estudiados no permite obtener conclusiones sobre la asociación entre hiperglucemia y riesgo de muerte o discapacidad neurológica grave/moderada74. |
4.3.6. Recomendaciones
| Fuerte | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se recomienda evitar la hipertermia en las primeras 72 horas de vida. |
| Fuerte | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se recomienda evitar la hipocarbia grave (pCO2 <20 mm Hg) en las primeras 24 horas de vida. |
| √ | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se sugiere evitar la hipercarbia en las primeras 24 horas de vida. |
| Fuerte | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se recomienda evitar la hipoglucemia en las primeras 72 horas de vida. |
| √ | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se sugiere evitar la hiperglucemia en las primeras 72 horas de vida. |
4.3.7. Implicaciones para la investigación
Se requieren más estudios aleatorizados y controlados o de cohortes prospectivas con análisis multivariante de la diversidad de factores potencialmente adversos sobre el sistema nervioso en las primeras horas de vida y con la consideración del tiempo de exposición al potencial factor adverso. También es preciso que dichos factores se correlacionen con clasificaciones del neurodesarrollo graduadas y precisas.
32 Shankaran S., Laptook AR., Ehrenkranz RA., Tyson JE., McDonald SA., Donovan EF., et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005; 353(15): 1574-84.
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