Guía de Práctica Clínica sobre Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Perinatal en el recién nacido
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Preguntas a responder:
- En pacientes con EHI tratados y no tratados con hipotermia, ¿cuál es el valor pronóstico del electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa)?
- En pacientes con EHI tratados y no tratados con hipotermia, ¿cuál es el valor pronóstico de la resonancia magnética cerebral?
- ¿Cuál es el valor pronóstico de los biomarcadores en sangre, orina, o LCR para predecir muerte o problemas neuroevolutivos en el RN con EHI moderada o grave tratado o no con hipotermia?
6.1. En pacientes con EHI tratados y no tratados con hipotermia, ¿cuál es el valor pronóstico del electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa)?
6.1.1. Introducción
Una de las herramientas diagnósticas principales en los niños con EHI es el electroencefalograma integrado por amplitud o EEGa. Su facilidad de aplicación e interpretación a pie de cuna del paciente por parte del personal de la unidad neonatal le ha convertido en monitorización indispensable en las unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, el patrón oro de la monitorización de la actividad cerebral sigue siendo hoy el electroencefalograma convencional. Walsh 2011121 recientemente revisaba la evidencia que sustenta el empleo del electroencefalograma convencional en niños con EHI, señalando alguno de sus problemas, como son la dificultad de contar con un neurofisiólogo 24 horas al día para interpretar los registros a pie de cuna del paciente. Los autores concluyen que los recién nacidos con EHI con trazados del EEG normales o levemente alterados tienen un desarrollo normal entre el 78 y el 100% de los casos, mientras que los pacientes con trazados anómalos tienen un desarrollo adverso en la práctica totalidad de los casos.
Para responder a la pregunta planteada, los autores de esta guía hemos decidido centrarnos en analizar el valor pronóstico del EEGa en pacientes con EHI tratados o no con hipotermia, ya que consideramos que es la herramienta pronóstica inicial actualmente empleada en la mayoría de unidades neonatales de nuestro entorno europeo.
La búsqueda bibliográfica inicial identificó un total de 51 artículos, de los que se excluyeron 28 por no ser relevantes para la pregunta planteada (ver material metodológico para detalles de la selección de la literatura y elaboración de esta pregunta 11). Entre los artículos incluidos existía un MA (Spitzmiller 200725) que analizaba el valor pronóstico del EEGa en pacientes no tratados con hipotermia. En él se incluían 8 estudios publicados entre 1996 y 2005 (Eken 199527, Toet 1999122, Ter Horst 2004123, Hellstrom Westas 1995124, al Naqeeb 1999125, Thornberg 1994126, van Rooij 2005127 Shalak 2003128), con un total de 529 pacientes con EHI evaluados. El EEGa fue registrado en el primer día de vida aunque a diferentes horas de vida entre los estudios. La evaluación de los pacientes se realizó hasta los 24 meses de edad e incluyó la escala de Griffiths (anormal si menor o igual a 85) y de parálisis cerebral según criterios de Hagberg. Los resultados del MA sobre capacidad predictiva de muerte neonatal o discapacidad moderada o severa grave de un EEGa alterado en RN con EHI son S 91% (IC 95% de 87 a 95), E 88% (IC 95% 84 a 92), CPP 10,1 (IC 95% 5,5 a 18), CPN 0,09 (IC 95% 0,06 a 15), VPP 86,9%, VPN 92,2% y exactitud 91,7%. Existen, sin embargo, varias limitaciones en este MA. Su calidad es muy baja, ya que no se ha realizado una búsqueda bibliográfica exhaustiva, no se detallan los artículos excluidos y no se evalúa de manera individual la calidad de los artículos incluidos de una manera fácilmente identificable para el lector (en estos criterios de evaluación de calidad se mezclan además algunos metodológicos, como otros clínicos del momento de colocación del EEGa). Además, los criterios de inclusión no son claros, como tampoco lo es la clasificación en normal o anómala del EEGa, ni la definición de seguimiento adverso. Existe una marcada heterogeneidad entre el momento de registro del EEGa y el seguimiento que oscila desde los 5 días post alta hasta los 18 meses. En cuanto a la relación directa con la pregunta planteada no aparecen los desenlaces claves votados por el grupo de: epilepsia, muerte primeros dos años, parálisis cerebral, parálisis cerebral grave y la variable combinada muerte o parálisis cerebral. Por último, no se diferencia entre el valor pronóstico del EEGa en diferentes momentos de vida del RN. Esto es importante en la valoración clínica del paciente.
Dada la gran heterogeneidad existente en este MA, las limitaciones metodológicas y la no diferenciación en diferentes horas de vida, el grupo elaborador de esta guía decidió analizar por separado cada uno de los estudios incluidos en él, además de incorporar aquellos trabajos posteriores a su publicación. Con esto se realizó un nuevo MA que se empleó para dar respuesta a los 4 desenlaces votados por el grupo, diferenciando en pacientes tratados y no tratados con hipotermia. Para la realización del metanálisis original de esta pregunta se consideraron todos los trabajos sobre el valor pronóstico del EEGa publicados hasta diciembre 2012. La población diana eran recién nacidos con EHI, tratados o no con hipotermia, monitorizados con electroencefalograma integrado por amplitud y con seguimiento a largo plazo de al menos 12 meses. En cada uno de los artículos evaluados se consideró un EEGa alterado cuando el paciente presentaba alguno de los siguientes registros: brote-supresión o trazados de muy bajo voltaje, como el trazado continuo de bajo voltaje o el trazado plano (isoeléctrico). Para el MA final se consideraron 14 artículos: Eken 199527, Ter Horst 2004123, Hellstrom Westas 1995124, al Naqeeb 1999125, Thornberg 1994126, van Rooij 2005127, Shalak 2003128, Shany 2006129, Ancora 2009130, Ancora 2011131, Hallberg 2009132, Thoresen 2010133, Shankaran 2011134, Gucuyener 2012135. El resto de trabajos pre seleccionados138-163 fueron desechados tras su lectura completa, por no cumplir los criterios de inclusión (ver Anexo 4 del material metodológico para detalles específicos sobre la realización de este MA).
muy baja
6.1.2. Desenlaces
Todos se respondieron empleando el MA original elaborado por el grupo autor de esta guía. Los listados de los trabajos incluidos en cada franja horaria, así como cifras de verdaderos/falsos positivos y negativos se encuentran en el material metodológico de esta pregunta.
Para el cálculo de las probabilidades preprueba para cada uno de los desenlaces señalados se emplearon datos extraídos del reciente MA de hipotermia publicado en el año 2012 por Tagin42. Según éste, tenemos una prevalencia de muerte en niños con EHI moderada o grave no tratados con hipotermia de muerte de 35,12%, discapacidad grave 38,69%, retraso en el desarrollo de 34,71%, parálisis cerebral de 31,28%, y muerte o discapacidad de 63,17%. En niños tratados con hipotermia estas prevalencias fueron: 26,23% de muerte, 26,26% de discapacidad grave, 22,76% de retraso en el desarrollo, 19,37% de parálisis cerebral y de 47,88% de muerte o discapacidad.
alta
6.1.2.1. Muerte o discapacidad moderada/grave
Tras realizar el MA desglosado observamos como la capacidad predictiva del EEGa varía con las horas de vida del paciente. Para el desenlace de muerte o discapacidad moderada/ grave observamos como esta capacidad es máxima a las 24 horas de vida en pacientes no tratados con hipotermia, alcanzando probabilidades postprueba próximas al 98%, en este momento (97,5%, IC 95% 80 a 95,2%). En las siguientes horas de vida, la capacidad predictiva del EEGa se mantiene estable, con valores postprueba en torno al 95% (tabla 1 del Anexo 7.2). Es importante señalar como este valor pronóstico se encuentra presente desde las 6 horas de vida en este grupo de pacientes.
Por otro lado, en pacientes tratados con hipotermia la capacidad predictiva máxima para el desenlace de muerte-discapacidad moderada/grave se alcanza a las 48 horas de vida (probabilidad postprueba de 96,9%, IC 95% 81,7 a 99,6%), manteniéndose estable a partir de este momento. En comparación con los RN no tratados con hipotermia se observa cómo a las 6 horas de vida la capacidad predictiva del EEGa es baja (tabla 1 del Anexo 7.2.).
6.1.2.2. Muerte primeros 2 años de vida
Para la predicción de muerte observamos cómo en pacientes no tratados con hipotermia la máxima probabilidad postprueba positiva se alcanza a las 24 horas (79,8%, IC 95% 53,9 a 93%, tabla 2) En pacientes tratados con hipotermia esta probabilidad fue máxima a las 36 horas de vida (65,1%, IC 95% 47,2 a 79,5) Los datos son imprecisos y por tanto de calidad moderada (ver tablas GRADE) Al igual que para el desenlace muerte/discapacidad, la capacidad predictiva es alta a las 6 horas en pacientes no tratados con hipotermia pero baja en los pacientes tratados (ver Tabla 2 del Anexo 7.2.).
6.1.2.3. Parálisis cerebral
Para el análisis del desenlace de parálisis cerebral, nos encontramos que existen muchos menos pacientes incluidos que en los desenlaces anteriores (tabla 3). Esto impide sacar conclusiones sobre el valor pronóstico del EEGa en niños no tratados con hipotermia, donde observamos que el valor parece máximo a las 6 horas de vida, pero no tenemos datos a las 36, 48 y 72 horas, para confirmar este aspecto. En niños tratados con hipotermia nuevamente el máximo valor pronóstico del EEGa es a las 48 horas (probabilidad postprueba de 61,9%, IC 28,1 a 87,1) (ver tabla 3 del Anexo 7.2.).
6.1.2.4. Discapacidad moderada/grave
Para discapacidad moderada grave, nuevamente la interpretación de resultados es más complicada, debido al escaso número de pacientes para cada hora de vida. Observamos quepara este desenlace la máxima capacidad predictiva del EEGa se obtiene a las 36 horas de vida, tanto en pacientes tratados como no tratados con hipotermia (tabla 4). Contrariamente a lo que ocurre en el resto de desenlaces, a las 6 horas el EEGa tiene mayor capacidad predictiva en niños tratados con hipotermia que en niños sin este tratamiento (ver tabla 4 del Anexo 7.2.).
6.1.2.5. Epilepsia
No se han analizado de manera independiente en ninguno de los artículos encontrados.
6.1.3. De la evidencia a la recomendación
6.1.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad alta |
Muerte o discapacidad grave
|
| Calidad baja |
Muerte
|
| Calidad muy baja |
Parálisis cerebral
|
| Calidad muy baja |
Discapacidad moderada/grave
|
6.1.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
El beneficio del EEGa es diferente según las horas de vida y el desenlace evaluado. Su beneficio máximo se produce para predecir muerte/discapacidad grave. No es esperable ningún riesgo por el empleo del EEGa, salvo el sangrado por el empleo de agujas subcutáneas en niños con asfixia y coagulopatía (en este caso los electrodos subcutáneos se podrían sustituir por pegatinas, aunque esto podría interferir en la calidad de la señal obtenida).
6.1.3.3. Costes y uso de recursos
El empleo del EEGa condiciona un coste de monitorización y fungible específico, además de formación necesaria para la interpretación de los trazados.
No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúen específicamente este tema. No obstante, dado el relativo bajo coste de los equipos y la capacidad predictiva mostrada en nuestro MA, el balance coste beneficio debe ser claramente favorable a favor de la monitorización del EEGa en los RN con EHI.
6.1.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
No existen estudios específicos. No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación al empleo del EEGa como herramienta pronóstica sea un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación. El soporte tecnológico de la UCIN es una fuente de estrés importante para las familias; provoca en ellos miedo, inseguridad y dificulta la interacción con sus hijos. El potencial impacto que puede originar en ellos la monitorización del EEGa no ha sido explorado por ningún estudio hasta el momento. Sería pertinente abordar este aspecto en futuros estudios. En el estudio cualitativo propio realizado para esta GPC, los padres hacen una equivalencia directa entre gravedad y cantidad de dispositivos. Algunas respuestas reflejan el impacto que les produce el soporte tecnológico (aparatos a veces más grandes que el bebé) empleado en el tratamiento de hipotermia. Los electrodos de la cabeza, las sondas, accesos venosos y cables les causan impresión, provoca miedo y dificulta el contacto afectivo con sus hijos. «Lo vi con los electrodos en la cabeza, por el cuerpecito todo sondado… y me maree un poco». Hacen una equivalencia directa entre gravedad y cantidad de dispositivos, hasta el punto que celebran la retirada de cada aparato, sonda o vía. «Estás deseando que cada vez haya menos aparatitos encendidos… cada vez que te quitaban uno era una alegría». Insisten en lo doloroso que es no poder coger a sus hijos en brazos durante el tratamiento, sobre todo teniendo en cuentala incertidumbre que manejan en relación al posible desenlace final. «Tienes el disgusto de que la vas a perder y ni tan siquiera la has tocado». Valoran especialmente el momento de hacerlo, lo identifican con un momento de amor parental y lo relacionan directamente con la mejoría del bebé. «Esa sensación de cogerla, de amarla un poquito…». «Cuidaban al bebe y tu no la podías tocar (llora)».
Refieren de forma reiterada el elevado número de procedimientos e intervenciones que hay que realizar al bebé durante el tratamiento con hipotermia. Y describen como sufren ante el dolor que experimentan sus hijos durante los mismos. En especial reconocen «los múltiples pinchazos» (en brazos y pies), que dejan señales que después ellos pueden ver. «Ahora le vamos a pinchar para esto, ahora para lo otro, a lo mejor en un día le pinchaban doce veces». «Es impresionante verle intubado y estirado… lo curan como si fuera un enfermo terminal, le tenían que hacer masajes para que no se llagara». «Todo eso es como una tortura». «Cuando nace un bebé normal, lo primero que haces es abrazarle y este bebé está ahí con pinchazos, tubos, heridas, llagas…».
6.1.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación
Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:
Los estudios sugieren que el EEGa tiene un valor pronóstico del desenlace combinado de muerte/discapacidad, así como para muerte, discapacidad o PC en diferentes horas de vida del RN con EHI tratados y no tratados con hipotermia. La calidad de la evidencia es mayor para el desenlace combinado de muerte y discapacidad que para el resto de desenlaces por separado. No se han encontrado estudios que valoren de manera aislada la epilepsia.
En los estudios no se especifica bien cuántos de los pacientes que fallecen lo hacen como consecuencia de la adecuación del esfuerzo terapéutico en base a la información aportada por el EEGa, lo que podría alterar el valor pronóstico de muerte de esta prueba siempre que se evalúa muerte («profecía auto cumplida»).
No son esperables efectos secundarios importantes por el uso esta monitorización.
Parece existir una relación coste / beneficio favorable.
No se conocen las preferencias de los padres al respecto ni el potencial impacto en su estrés durante el cuidado intensivo de su hijo.
6.1.5. Resumen de la calidad
6.1.5.1. Muerte o discapacidad moderada/grave (MA propio)27, 123-135
| Calidad alta |
El EEGa predice muerte o discapacidad desde las 6 horas de vida en niños no tratados con hipotermia. La capacidad predictiva existe en los niños tratados con hipotermia, pero es mucho menor. |
| Calidad alta |
La hipotermia altera la capacidad predictiva del EEGa, de manera que, ante un EEGa alterado, hasta las 48 horas de vida no se obtienen probabilidades postprueba positiva similares entre pacientes tratados y no tratados con hipotermia. La probabilidad postprueba máxima se alcanza a las 24 horas de vida en los niños sin hipotermia y a las 48 horas en niños con hipotermia. Para predecir muerte o discapacidad, la rentabilidad diagnóstica del EEGa es máxima a las 24 horas de vida en niños no tratados con hipotermia. Esta capacidad predictiva se mantiene similar a las 36 y 48 horas de vida. En niños tratados con hipotermia, la rentabilidad diagnóstica del EEGa es máxima a las 48 horas de vida en niños tratados con hipotermia y se mantiene similar a las 72 horas de vida. |
6.1.5.2. Muerte (MA propio)27, 123-135
| Calidad baja |
El EEGa predice muerte desde las 6 horas de vida en pacientes no tratados con hipotermia. |
| Calidad muy baja |
El EEGa predice muerte desde las 6 horas de vida en pacientes tratados con hipotermia. |
| Calidad alta |
Para predecir muerte, el mejor momento para interpretar los resultados del EEGa es a las 24 horas de vida en niños no tratados con hipotermia (aunque se mantiene bastante similar a las 36 y 48 horas de vida, disminuyendo algo a las 72 horas de vida), y a las 36 horas de vida en niños tratados con hipotermia (se mantiene bastante similar a las 48 y 72 horas de vida). Esto es similar a lo que ocurre con el desenlace combinado de muerte o discapacidad. Para predecir ausencia de muerte el momento de máxima rentabilidad diagnóstica es a las 24 horas de vida en pacientes no tratados con hipotermia, y a las 36 en pacientes tratados. |
6.1.5.3. Parálisis cerebral (MA propio)27, 123-135
| Calidad muy baja |
El EEGa es predictivo de parálisis cerebral en las primeras 6 horas de vida en pacientes tratados y no tratados con hipotermia. |
| Calidad muy baja |
La máxima diferencia entre la probabilidad preprueba y postprueba se alcanza a las 48 horas de vida en los niños tratados con hipotermia. No existen datos de este apartado por separado de estudios sin hipotermia para las 48 y las 72 horas, por lo que no sabemos si existe o no diferencia en este aspecto. En pacientes sin hipotermia la capacidad predictiva de PC no parece relacionarse con las horas de vida (de hecho es máxima a las 6 horas). Esto se puede deber a la existencia de un solo estudio con datos de este desenlace por separado. |
6.1.5.4. Discapacidad moderada/grave (MA propio)27, 123-135
| Calidad muy baja |
La máxima diferencia entre la probabilidad preprueba y postprueba positiva se alcanza a las 36 horas de vida en los niños tratados y no tratados con hipotermia. La máxima diferencia entre la probabilidad preprueba y postprueba negativa se alcanza a las 36 horas de vida en los niños no tratados con hipotermia, pero a las 6 horas de niños tratados con hipotermia (un solo estudio, y no queda clara la razón). |
6.1.6. Recomendaciones
| Débil | Se sugiere el empleo del EEGa como herramienta pronóstica en el RN con EHI en las primeras 6 horas de vida. La OR diagnóstica es de 30,69 (IC 95% 10,09 a 93,31) para muerte/discapacidad en pacientes no tratados con hipotermia y de 12,74 (IC 95% 3,24 a 50,16) en niños tratados con hipotermia. |
| Fuerte | Se recomienda el empleo del EEGa como herramienta pronóstica de muerte o discapacidad grave en el RN con EHI a partir de las 6 horas de vida. Este valor pronóstico en horas de vida está retrasado en RN tratados con hipotermia, frente a los no tratados con esta terapia: el máximo valor se obtuvo a las 24 horas en niños no tratados con hipotermia (probabilidad postprueba para muerte/discapacidad de 97,5%, IC 95% 93,3 a 99,1%) y a las 48 horas en niños tratados con hipotermia (probabilidades postprueba de 96,9%, IC 95% 81,7 a 99,6%). |
6.1.7. Implicaciones para la investigación
El número de pacientes valorados con EEGa tratados con hipotermia todavía es escaso. Futuros trabajos que evalúen la capacidad predictiva deberían incluir pacientes con esta terapia, evaluados en diferentes momentos de vida y con seguimiento neurológico a largo plazo. Así mismo, los resultados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo sensibilidad y especificidad. En el presente son necesarios estudios riguroso en los que se incluya una evaluación formal del desarrollo a largo plazo. Es importante que los trabajos incluyan el porcentaje de paciente que fallece por limitación terapéutica, para poder valorar mejor la capacidad predictiva del EEGa en todos los desenlaces que incluyan muerte.
Se debe explorar en futuros estudios el potencial impacto en su estrés parental de la monitorización de la actividad electrocortical mediante el EEGa durante el cuidado intensivo de su hijo.
6.2. En pacientes con EHI tratados y no tratados con hipotermia ¿cuál es el valor pronóstico de la resonancia magnética cerebral?
6.2.1. Introducción
La ecografía cerebral es la primera prueba de neuroimagen que se realiza a cualquier RN con EHI por su disponibilidad a pie de cuna/incubadora y su accesibilidad. En el RN con EHI permite descartar otras patologías, así como orientar en qué momento se ha producido el daño hipóxico-isquémico y monitorizar en el tiempo las lesiones. La resonancia magnética (RM) cerebral, a diferencia de la ecografía cerebral, ofrece una mejor visualización de las lesiones, determinando su localización, extensión y gravedad de forma más exacta y permite la detección de mielina. Por eso esta técnica de imagen constituye el patrón oro para el estudio de la lesión cerebral en el RN con EHI. Para responder a la pregunta planteada, los autores de esta guía decidimos analizar el valor pronóstico de la RM cerebral en pacientes con EHI tratados o no con hipotermia, ya que consideramos que esta es la herramienta pronóstica actualmente empleada en la mayoría de neonatos con EHI. Aunque en la última década se han desarrollado numerosas modalidades de RM (estudios volumétricos, tractografía…), la presente revisión se centra en aquellas que son empleadas en la práctica clínica de nuestro entorno. Basándonos en este criterio, se ha analizado el valor pronóstico de las secuencias convencionales T1 y T2, la secuencia potenciada en difusión y la espectroscopia de hidrógeno.
Existen dos MA uno sobre los valores de Coeficiente de Difusión Aparente (CDA) (Coats 2009164) y uno de biomarcadores en RM cerebral en encefalopatía neonatal (Thayyil 2010165).
El MA de Thayyil165) sobre la utilidad pronóstica de los biomarcadores de RM en la encefalopatía neonatal incluye 32 estudios (30 prospectivos y 2 retrospectivos), seleccionados entre 1990 y 2008 en RN no tratados con hipotermia (El Ayouty 2007, Gire 2000, Rutherford 1998, Biagioni 2001, Mercuri 2000, Jyoti 2006, Belet 2004, Van Schie 2007, Leisjer 2007, Ricci 2006, Barnett 2002, Kuenzle 1994, Hunt 2004, Shanmugalingam 2006, Amess 1999, Robertson 1999, L´Abee 2005, Penrice 1996, Boichot 2006, Shu 1997, Kadri 2003, Cheong 2006, Roelants-Van Rijn 2001, Robertson 2011, Zarifi 2002, Brissaud 2005, Peden 1993, Barkovich 1999, Hanrahan 1999, Meyer-Whitte 2008, Khong 2004). Este MA incluye, entre otros biomarcadores analizados, la valoración de las secuencias convencionales T1/T2 de RM: sistemas de puntuación de la gravedad de la lesión, rátios de intensidad de señal, alteración de la señal de la PLIC. Se excluyen pacientes de menos de 35 semanas de EG y con un seguimiento inferior a los 12 meses. Los resultados del metanálisis sobre capacidad predictiva de muerte neonatal o discapacidad grave de una RM realizada en el primer mes de vida son S 91% (IC 95% de 87% a 94%) E 51% (45 a 58%) CPP 1,71 (1,36 a 2,17) CPN 0,25 (0,16 a 0,37). La consistencia entre estudios fue baja. Como el valor pronóstico puede depender de la edad a la que se realiza la RM, en este MA se analiza por separado la capacidad predictiva de la RM precoz realizada entre el 1º-7º día (6 estudios) S 0,84 (0,73 a 0,93) I2 = 24,6%; E 0,86 (0,70 a 0,95) I2 = 21,8% y la de la RM tardía, realizada entre el 8 y 30 día (5 estudios): S 0,99 (0,95 a 1) I2 0%; E 0,53 (0,41 a 0,64) I2 = 68,1%. Desafortunadamente este metanálisis no aporta los CPP, CPN ni OR.
En cuanto a los resultados predictivos de los biomarcadores empleados en la RM, sólo se analiza el desenlace muerte o discapacidad. El biomarcador más preciso según este MA es el cociente Cociente Lactato/NAA medido en GG basales o tálamo. Punto de corte (mediana y rango): 0,29 (0,24 a 0,40) S0,82 (0,74 a 0,89) E0,95 (0,88 a 0,99) LHR+7,84 (3,99 a 15,42) LHR-0,27 (0,18 a 0,39) DOR 45,56 (17,59 a 118,01) Q (SE) 0,88 (0,03) AUC (SE) 0,94 (0,03) Inconsistencia especificidad 0% Chi cuadrado 6,27, gl 9 Inconsistencia sensibilidad 20,1% Chi cuadrado 11,27, gl 9. Para el ADC, el punto de corte (mediana y rango) empleado para predecir muerte o discapacidad es 0,60 (0,55 a 0,90) S 0,66 (0,52 a 0,79) E 0,64 (0,35 a 0,87) LHR+1,19 (0,48 a 2,93) LHR-0,56 (0,22 a 1,4) OR diagnóstica de 2,24 (0,4 a 12,47) área bajo la curva (SE) 0,66 (0,11) Algunas limitaciones son que de 51 estudios posibles sólo entran 32 (se excluyen 19) por no acceso a tablas 2 por 2 o no existir información de los pacientes individuales. Por último,, no se señala el número de pacientes que fallece tras adecuación del esfuerzo terapeútico. Tras analizar los estudios incluidos, Thayyil da los siguientes resultados para el desenlace muerte o discapacidad grave:
- Capacidad predictiva de los patrones adversos de RM cerebral en las secuencias convencionales S 90,8% (86,4 a 93,8%) E 86,2% (82 a 89,5%) VPP 82,8% VPN 92,7% CPP 6,57 (5 a 8,65) CPN 0,11 (0,07 a 0,16) Exactitud 88,1%.
- Capacidad predictiva de la RM cerebral PRECOZ (primera semana de vida). Patrones adversos basados en las secuencias convencionales S 88,3% (80,2 a 93,3%) E87,5% (80,9 a 92%) VPP 83% VPN 91,5% CPP 7,06 (4,5 a 11,09) CPN 0,13 (0,08 a 0,23) Exactitud 87,8%.
- Capacidad predictiva de la RM cerebral PRECOZ (primera semana de vida) en niños con EHI MODERADA. Patrones adversos en las secuencias convencionales S 78,63% (60,5 a 89,8%) E 84,2% (60,6 a 92,6%) VPP 78,6% VPN 84,2% CPP 4,98 (2,33 a 10,63) CPN 0,25 (0,12 a 0,53) Exactitud 81,8%.
Sin embargo, existen varias limitaciones metodológicas en este MA, entre ellas:
- La búsqueda bibliográfica se realizó en sólo dos bases de datos (Pubmed, Embase).
- Aunque se analizó de forma global la calidad de los estudios con QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies), no se gradúa de manera individual la calidad de cada uno de los artículos incluidos.
- Existe una marcada heterogeneidad en la población de estudio y el tamaño muestral de los estudios es pequeño, sólo en un porcentaje bajo el seguimiento se extendió hasta los 18-24 meses. Casi la mitad de pacientes incluidos fueron RN con EHI leve o graves, en los que establecer el pronóstico es menos complejo. También hay una marcada heterogeneidad en los estudios de RMN evaluados en cuanto a los equipos empleados, los campos magnéticos de los mismos, tipos de secuencias, los tiempos de echo y tiempos de repetición así como los días de vida a los que se realiza el estudio de neuroimagen.
- Muchos estudios presentan posibles sesgos (tanto de selección, como por pérdidas en el seguimiento). Muchos de ellos analizan únicamente el desenlace muerte o discapacidad con el consiguiente riesgo de sesgo de la «profecía autocumplida». Como han señalado los estudios randomizados en hipotermia, la mayoría de muertes en RN con EHI significativa son secundarias a la limitación del esfuerzo terapéutico. Esta decisión está basada muchas veces en los hallazgos de la RM. En los estudios no se especifica bien cuántos de los pacientes que fallecen lo hacen como consecuencia de la limitación del esfuerzo terapéutico en base a resultados como las RMN, lo que podría alterar el valor pronóstico de esta prueba siempre que se evalúa muerte.
- En análisis del valor predictivo de la RM se hace incluyendo cualquier tipo de lesión, independientemente de su localización y su extensión. Diferentes estudios de RM convencional, sin embargo, sugieren que la evolución de los RN con lesiones leves de ganglios basales y tálamos o de la sustancia blanca es drásticamente diferente a la de los que presentan lesiones centrales graves o patrones de lesión globales.
- No está claro la definición del desenlace «evolución adversa» para el metanálisis. Se clasifican como adversos o discapacitantes diferentes desenlaces en base a la definición de cada uno de los estudios. Así se analizan conjuntamente pacientes con retrasos cognitivos moderados (cocientes de desarrollo <1DE) o epilepsia y aquellos con parálisis cerebral sin capacidad de deambulación o déficits cognitivos graves (cocientes de desarrollo <2DS).
Wilkinson 2010166 comenta y amplia el MA de Thayyil para determinar el valor pronóstico de la RM para la toma de decisiones en la limitación del esfuerzo terapéutico. Añade al análisis el estudio de Rutherford de 2010, que en un subanálisis de los RN incluidos en el TOBY analiza el valor predictivo de la RMN en los pacientes tratados con HT,, aunque no evalúa la calidad de dicho estudio. Incluye los estudios del MA de Thayyil, que evalúan el valor predictivo de la RM convencional precoz (ya que es en la que se basan los clínicos para la toma de decisiones), y analiza también su valor en los RN con EHI moderada (por cuanto son el grupo en los que es más difícil establecer un pronóstico). No especifica las fuentes de búsqueda ni los criterios de inclusión o exclusión, pero parte de los de Thayyil. Selecciona aquellos estudios cuya estrategia evaluada es la RM convencional (secuencias T1 y T2) con un seguimiento mínimo de los pacientes de 12 meses.
Coats 2009164 realiza un MA sobre el valor del ADC. La búsqueda bibliográfica es hasta agosto de 2007. El seguimiento oscila entre los 0 y los 24 meses Presentan los datos de 6 estudios de RN con EHI planteando los siguientes valores para buen pronóstico (media ± EE): ganglios basales 91,7 ± 28,5 x 10–5 mm²/s; substancia gris cortical 123 ± 5,1 x 10–5 mm²/s; substancia blanca cortical 121,5 ± 33,2 x 10–5 mm²/s. En los RN con resultados adversos los resultados fueron (diferencias significativas): ganglios basales 84,9 ± 15,1 x 10–5 mm²/s; substancia gris cortical 102,9 ± 4,9 x 10–5 mm²/s; substancia blanca cortical 115,3 +/– 13 x 10–5 mm²/s. Algunas limitaciones al trabajo son los diferentes momentos de realización de la RM, el empleo de diferentes aparatos de RM en los distintos trabajos y la variación en el lugar de medición. Por otro lado también es limitante la oscilación en el periodo de seguimiento a la hora de valorar si el paciente tiene o no desenlace «adverso», como señalan los autores.
muy baja
6.2.2. Desenlaces
Todos se respondieron empleando el MA original elaborado por el grupo autor de esta guía. Los listados de los trabajos incluidos en cada franja horaria, así como cifras de verdaderos/falsos positivos y negativos se encuentran en el material metodológico de esta pregunta.
Para el cálculo de las probabilidades preprueba para cada uno de los desenlaces señalados se emplearon datos extraídos del reciente MA de hipotermia publicado en el año 2012 por Tagin42. Según éste, tenemos una prevalencia de muerte en niños con EHI moderada o grave no tratados con hipotermia de muerte de 35,12%, discapacidad grave 38,69%, retraso en el desarrollo de 34,71%, parálisis cerebral de 31,28%, y muerte o discapacidad de 63,17%. En niños tratados con hipotermia estas prevalencias fueron: 26,23% de muerte, 26,26% de discapacidad grave, 22,76% de retraso en el desarrollo, 19,37% de parálisis cerebral de y 47,88% de muerte o discapacidad.
Tras analizar los diferentes trabajos descritos el grupo elaborador de esta guía decidió centrarse en el valor pronóstico de las secuencias convencionales de RM. La gran heterogeneidad existente entre los trabajos que analizan los biomarcadores empleados en la RM dificulta el análisis más allá de lo ya analizado por los diferentes autores.
Para analizar el valor pronóstico de las secuencias convencionales de la RM, la heterogeneidad existente en el MA de Thayyil y las limitaciones metodológicas, llevó al grupo elaborador de esta guía a analizar por separado cada uno de los estudios incluidos, además de incorporar aquellos trabajos posteriores a su publicación para responder a la pregunta planteada. Con esto se realizó un nuevo MA para dar respuesta a los desenlaces establecidos por el grupo, diferenciando los pacientes tratados y no tratados con hipotermia. Se seleccionaron sólo aquellos estudios que aportaron datos crudos para poder:
- Analizar por separado los RN con RM realizada en la primera semana de vida de las que fueron realizadas entre lo 8 y 30 días.
- Clasificar y comparar los hallazgos de la RM en significativos (lesión moderada o grave de ganglios basales y tálamos, ausencia de la normal mielinización del brazo posterior de la cápsula interna o lesión grave de la sustancia blanca) de los no significativos (RM normal, realce cortical aislado, PLIC dudosa, o lesión leve/moderada de la sustancia blanca).
- Evaluar la evolución de los pacientes en aquellos estudios con un seguimiento mínimo de 12 meses.
Además para analizar los desenlaces se tomó como definición de discapacidad grave la empleada por los MA para valorar la eficacia de la hipotermia terapéutica: parálisis cerebral con dificultad o imposibilidad para la deambulación autónoma (GMFCS 3-5), retraso en el desarrollo [puntuación <–2 desviaciones estándar (DE) en el Índice de Desarrollo Mental (IDM) de la Escala de Desarrollo Infantil de Bayley II, las escalas cognitiva o del lenguaje de la Escala de Bayley III, los test de Griffiths, Brunet-Lézine o Gessell], déficit intelectual [cociente de desarrollo (CD) <–2 DE], ceguera (agudeza visual <6/60 bilateral) y sordera neurosensorial requiriendo amplificación.
Finalmente se incluyeron 24 artículos167-187, descartándose tras su lectura completa 6 trabajos188-194. En el Anexo 5 del material metodológico se muestran las tablas de los trabajos incluidos con las características generales, así como la definición de los hallazgos de RM considerados significativos y la de discapacidad moderada-grave para cada estudio. También se incluyen las cifras de verdaderos/falsos positivos y negativos y se citan y explican los motivos de los artículos que fueron excluidos para este MA, tanto algunos que fueron incluidos en el MA de Tayyil como otros publicados con posterioridad a éste.
6.2.2.1. Muerte o discapacidad moderada/grave
Tras realizar el MA observamos que la RM realizada en el primer mes de vida alcanza una probabilidad postprueba del 86% (IC 95% 80 a 90%) en RN normotermicos y del 80% (IC 5% 74 a 86%) en RN tratados con hipotermia (tabla 5 del Anexo 7.2).
Si analizamos por separado el valor predictivo de la RMN realizada en la primera semana de vida, (RM precoz) la probabilidad postprueba se mantiene tanto en los RN no tratados con hipotermia (Ppost 84%; IC 95% 76 a 90%) como en los RN tratados con hipotermia (Ppost 86% IC 95% 62 a 96%). Sin embargo, es preciso resaltar que en hipotermia sólo hay dos estudios con 32 pacientes y por ello los IC son más amplios.
La RM realizada entre los 8 y 30 días de vida alcanza una probabilidad postprueba del 88% (IC 95% del 68 a 96%) en pacientes normotérmicos y del 73% (IC 95%, 43 a 90%) en RN tratados con hipotermia.
Para el resto de desenlaces seleccionados por el grupo no se ha podido analizar el valor predictivo de los estudios de RM en RN con EHI tratados con hipotermia. Desafortunadamente , se han tenido que excluir dos estudios (Shankaran 2012, Cheong 2012) que realizan un análisis secundario de dos ensayos controlados, aleatorizados, multicéntricos sobre hipotermia; el NHICD trial y el ICE trial, respectivamente. Ambos estudios incluyen un número elevado de RN, criterios de inclusión y exclusión claramente definidos y analizan por separado el grupo de RN enfriado del no tratado con hipotermia. Sin embargo, no aportan los datos crudos que permitan analizar por separado los estudios de RM precoz frente a los realizados entre los 8 y 30 días de vida.
Para el resto de desenlaces se han analizado datos de RN con EHI no tratados con hipotermia
6.2.2.2. Muerte (Ppre 35%)
La probabilidad postprueba de la RM realizada en el primer mes de vida es del 56% para predecir muerte (IC 95% 49 a 63%) en pacientes no tratados con hipotermia. Dicha probabilidad postprueba es similar para la RM precoz (55% IC 95% 49 al 60%) y para la RM tardía (60%, IC 40 al 77%).
6.2.2.3. Discapacidad grave (Ppre 39%)
En pacientes no tratados con hipotermia la probabilidad postprueba de la RM realizada en el primer mes de vida es del 77% para predecir muerte (IC 95% 62 a 88%). Dicha probabilidad postprueba alcanza el 84% (IC 95% 52 al 96%) en la RMN precoz y el 87% (IC 95% 72 al 95%) en la RM tardía.
Para este desenlace se ha analizado el valor de la ausencia en la visualización del brazo posterior de la cápsula interna para predecir discapacidad grave. Sólo se ha podido analizar en la RM realizada durante el primer mes de vida. En pacientes no tratados con hipotermia la probabilidad postprueba es del 78% (IC 54 a 91%). La probabilidad postprueba en el único estudio en hipotermia que aporta datos crudos para analizarla es del 93% (IC 95% 71 a 99%) y la probabilidad postprueba negativa del 10% (3,3 al 26,7%)
6.2.2.4. Parálisis cerebral
Hay 10 estudios que incluyen a 352 pacientes en los que se analiza el valor predictivo de las alteraciones significativas de RM para predecir la parálisis cerebral. El CPP de ésta es 4,06 (IC 95%, 2,28 a 7,21) y CPN 0,18 (IC 95% 0,08 a 0,47) con un OR de 37,99 (IC 95%m 14,43 a 99,98).
muy baja
6.2.2.5. Déficit cognitivo
Hay 6 estudios que incluyen a 218 pacientes en los que se analiza el valor predictivo de las alteraciones significativas de RM para predecir déficit cognitivo. El CPP de ésta es 4,40 (IC 95% 2,28 a 8,47) y CPN 0,19 (IC 95% 0,04 a 0,91) con un OR de 29,66 (IC 95% 7,07 a 124,42).
muy baja
6.2.3. De la evidencia a la recomendación
6.2.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad moderada |
Muerte o discapacidad grave
|
| Calidad baja |
Muerte
|
| Calidad muy baja |
Discapacidad grave
|
| Calidad muy baja |
Parálisis cerebral y déficit cognitivo
|
6.2.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
La RM realizada en el primer mes de vida parece ser predictiva de evolución adversa, tanto en pacientes en hipotermia como en los no tratados. Aún existen pocos estudios en que analicen si hay diferencias entre el valor de la RM precoz y la tardía. No es esperable ningún riesgo por el empleo de la RM, aún cuando existe el riesgo inherente al traslado de cualquier paciente crítico al lugar donde se encuentre el equipo (sobre todo en caso de que el equipo no esté disponible en el centro donde esté ingresado el paciente). Este riesgo puede ser mayor en los primeros días de vida en los pacientes con inestabilidad hemodinámica.
6.2.3.3. Costes y uso de recursos
El empleo de la RM condiciona un coste del equipo, de monitorización y de personal especializado para su interpretación.
No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúen específicamente este tema. No obstante, dado el relativo bajo coste de los equipos y la capacidad predictiva mostrada en nuestro metanálisis, el balance coste beneficio debe ser claramente favorable a favor de la monitorización de la RM en los RN con EHI.
6.2.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
No existen estudios específicos. No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación al empleo de la RM como herramienta pronóstica sea un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación.
En todos los grupos del estudio cualitativo propio realizado para esta GPC, los padres identifican la resonancia como una prueba muy importante, determinante para descartar el daño cerebral. Desconocen en qué consiste exactamente y se refieren a ella como una herramienta para ver el cerebro. «Es una prueba muy importante, van a ver el cerebro, a ver si lo ven bien». Asocian el término «mancha negra» (utilizada con frecuencia por los médicos para informar de la ecografía cerebral) con peligro de lesión. «Se veía así una pequeña mancha negra pero que con la resonancia se descartaría…». Depositan en ella sus esperanzas y eso le dota de un sentido ambivalente amenazador/tranquilizador. Por una parte desean que llegue el momento de la prueba y por otro temen este momento. Así pues su realización la viven con tensión. «Entonces era, por un lado, la esperanza de decir ¡A ver si salen buenos resultados!, y por otra, todo lo contrario». Refieren que necesitan prepararse psicológicamente cuando va a realizarse; y es más difícil cuando hay que trasladar al niño (sólo sin su familia) a otro centro diferente del que está ingresado. «Me estoy preparando para la resonancia» «superamos la prueba ¡respira!».
6.2.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación
Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:
La evidencia científica actual muestra que la RM cerebral tiene un valor pronóstico del desenlace combinado de muerte/discapacidad, así como para muerte en diferentes edades durante el primer mes de vida del RN, tanto en neonatos con EHI tratados o no tratados con hipotermia. En RN no tratados con hipotermia, la RM también parece predecir la parálisis cerebral o la deficiencia cognitiva. La calidad de la evidencia es mayor para el desenlace combinado de muerte y discapacidad que para el resto de desenlaces por separado. No se han encontrado estudios que valoren de manera aislada la epilepsia.
No hay estudios que especifiquen bien el número de los pacientes que fallecen como consecuencia de la limitación del esfuerzo terapéutico en base a la información aportada por la RM, lo que podría alterar el valor pronóstico de muerte de esta prueba siempre que se evalúa muerte («profecía auto cumplida»). Los aspectos que han determinado más la dirección de la recomendación han sido la consistencia entre los resultados de los estudios disponibles, el número total de pacientes incluidos en el análisis, así como una clara capacidad predictiva: magnitud de los OR diagnósticos.
No son esperables efectos secundarios importantes por el uso esta técnica de neuroimagen.
Parece existir una relación coste/beneficio favorable.
No se conocen las preferencias de los padres al respecto ni el potencial impacto en su estrés durante el cuidado intensivo de su hijo.
6.2.5. Resumen de la evidencia (MA propio)167-187
6.2.5.1. Muerte o discapacidad moderada/grave
| Calidad baja |
La RM cerebral convencional (secuencias T1/T2) PRECOZ, realizada en la primera semana de vida, muestra un aceptable valor predictivo de muerte o discapacidad grave en RN no tratados con hipotermia. |
| Calidad moderada | La RM cerebral convencional (secuencias T1/T2) TARDÍA, realizada entre los 8 y 30 días de vida, predice muerte o discapacidad en RN no tratados con hipotermia. |
| Calidad muy baja |
La hipotermia terapéutica no parece disminuir globalmente el valor predictivo de muerte o discapacidad de la RM realizada en el primer mes de vida. Analizando por separado el valor predictivo de la RM precoz y el de la tardía, la hipotermia tampoco parece disminuirla; sin embargo hay aún muy pocos estudios en hipotermia, el número de pacientes incluidos aún es escaso lo que condiciona que los IC sean amplios. |
6.2.5.2. Muerte
| Calidad muy baja |
La RM precoz y la tardía son capaces de predecir la muerte en pacientes no tratados con hipotermia. |
6.2.5.3. Discapacidad grave
| Calidad muy baja |
La RM precoz y la tardía son capaces de predecir la discapacidad grave a los 12-24 meses en pacientes no tratados con hipotermia. No hay estudios en hipotermia que permitan analizar este desenlace. |
| Calidad baja |
La ausencia de la normal mielinización del brazo posterior de la cápsula interna en la RM realizada en el primer mes de vida es predictivo de discapacidad grave a los 18-24 meses. Esto es así tanto en los pacientes normotérmicos como en los tratados con hipotermia. |
6.2.6. Recomendaciones
| Fuerte | Se recomienda realizar el estudio de RM cerebral durante el primer mes de vida como herramienta pronóstica en RN con EHI moderada o grave tratados o no con hipotermia terapéutica (OR diagnóstica de 29,5; IC 95% 12,12 a 72,25 y OR diagnóstica de 29,80; IC 95% 17,09 a 51,95%, respectivamente). |
| Fuerte | En el RN con EHI tratado o no con hipotermia terapéutica se recomienda realizar una RM cerebral entre los 8-30 días para establecer el pronóstico de muerte o discapacidad grave. |
| Débil | En aquellos pacientes en los que se planteen dudas pronósticas o sean necesarias pruebas para orientar decisiones médicas como la adecuación del esfuerzo terapéutico, se sugiere realizar una RM cerebral precoz en la primera semana de vida. La OR diagnóstica es de 31,05 (IC 95% 10,69 a 90,84) para muerte/discapacidad en pacientes no tratados con hipotermia y 48,34% (IC 95%, 1,85 a 1246,90) en niños tratados con hipotermia. |
6.2.7. Implicaciones para la investigación
El número de pacientes valorados con RM cerebral tratados con hipotermia todavía es escaso. Futuros trabajos que evalúen la capacidad predictiva deberían incluir pacientes con esta terapia, evaluados en diferentes momentos de vida y con seguimiento neurológico a largo plazo. Es muy importante poder analizar de forma separada la RM realizada en los primeros días de vida de la realizada pasada la primera semana, ya que la RM precoz suele ser utilizada por los clínicos para apoyarse en la toma de decisiones y para poder dar información pronóstica a las familias. Aunque en el presente MA se ha analizado el valor pronóstico de la RM convencional, en la práctica clínica suele evaluarse junto con otras secuencias, como son la HMRS y la difusión (en estudios precoces probablemente incrementarían el valor predictivo de esta técnica de imagen). Así mismo, los resultados publicados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo sensibilidad y especificidad. En el presente son necesarios estudios rigurosos y con una metodología más precisa y desenlaces uniformes y con especificación de la gravedad de acuerdo a clasificaciones estandarizadas de la gravedad de la discapacidad, como el GMFCS o la puntuación en la escala de Bayley. Es importante que los trabajos incluyan el porcentaje de pacientes en los que los hallazgos de RM ayudaron a establecer la limitación terapéutica, para poder valorar mejor la capacidad predictiva de la RM en todos los desenlaces que incluyan muerte.
Se debe explorar en futuros estudios el potencial impacto en su estrés parental de la RM durante el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos.
6.3. ¿Cuál es el valor pronóstico de los biomarcadores en sangre, orina o LCR para predecir muerte o problemas neuroevolutivos en el RN con EHI moderada o grave tratado o no con hipotermia?
6.3.1. Introducción
En los RN con EH la predicción de muerte o discapacidad grave se basa tradicionalmente en la gravedad clínica de la EHI, en evaluaciones neurofisiológicas y en los estudios de imagen cerebral. Las dos primeras aproximaciones pueden ser afectadas por la medicación y las intervenciones terapéuticas, tales como la medicación antiepiléptica, sedantes y cuando se utilizan relajantes musculares. De aquí que determinados biomarcadores de daño, generalmente proteínas más o menos específicas del sistema nervioso, se hayan examinado y utilizado como una estrategia adicional para evaluar la gravedad del daño y dar información certera sobre el pronóstico. Los principales biomarcadores de daño utilizados han sido la enolasa neuronal específica (ENE), la proteína S100B (S100B), la proteína fibrilar acídica de la glía (PFAG), activin A, y el cociente lactato-creatinina.Por otra parte, la incorporación de la hipotermia terapéutica (como una intervención neuroprotectora específica para aminorar el daño cerebral) puede implicar una mayor supervivencia neuronal, así como una preservación de la barrera hematoencefálica; esto puede dar lugar a valores más bajos de ENE y S100B en fluidos corporales en los RN tratados con hipotermia. Sin embargo, la hipotermia, al reducir el metabolismo corporal, puede tener efecto en las proteasas que degradan estas proteínas, lo que podría dar lugar a una vida media más prolongada de estas proteínas (ENE y S100B) en fluidos biológicos. Se desconoce el efecto de la hipotermia terapéutica sobre las concentraciones de ENE y S100B y si esta terapia ha cambiado la capacidad predictiva de estos biomarcadores.Es por todo ello que se ha evaluado la evidencia disponible acerca de la capacidad predictiva de estos biomarcadores para los desenlaces muerte, evolución adversa (muerte o discapacidad grave), parálisis cerebral, epilepsia. Tras la búsqueda original del valor pronóstico de los biomarcadores mencionados en fluidos biológicos de niños con EHI, se identificaron un total de 31 publicaciones que reportaban la determinación de uno o varios de los biomarcadores. De éstas, 12 publicaciones no refirieron la evolución de los neonatos más allá de los primeros 6 meses, 9 examinaban exclusivamente la relación entre la concentración de algún biomarcador en algún fluido biológico y la presencia y gravedad de la EHI y fueron excluidos por no responder a los desenlaces planteados (Nagdyman 2001194, Dayioglu 2002195, Florio 2004, 2007 y 2010196-198, Martins 2006199, Gazzolo 2004200, Bashir 2009201 Liu 2010202). Dos de las 12 publicaciones que no refirieron la evolución utilizaron como desenlace final muerte y/o daño cerebral detectado mediante resonancia magnética (RM) en el periodo neonatal (Massaro 2012203, Ennen 2011204) y fueron incluidas al considerar que la RM es un buen indicador predictivo en la EHI.
El número total de publicaciones que evaluaron la capacidad predictiva de algún biomarcador y que fueron finalmente incluidas en el estudio fue 22. De éstas, solo una correspondió a una RS-MA acerca de la capacidad predictiva de daño cerebral postasfixia, para los siguientes biomarcadores: ENE, S100Β, proteína básica de mielina-, CK-BB, PAFG e interleucinas IL6, IL8, IL1 determinados en los primeros 28 días de vida en distintos fluidos biológicos (Ramaswamy 200930). La revisión examinó sólo los estudios prospectivos publicados en inglés que presentaron un seguimiento neuroevolutivo de los pacientes al menos hasta los 12 meses de edad. El estudio incluyó 22 estudios involucrando un total de 781 pacientes. La estrategia de análisis fue convertir los resultados a unidades de media y desviación estándar y calcular entonces las medias ponderadas y desviaciones estándar sobre las medidas expresadas para cada biomarcador. Aunque se evaluó la calidad de los estudios incluidos (Newcastle-Ottawa Scale), no se detalló para cada estudio. La heterogeneidad fue medida utilizando la I². A continuación se presentan los resultados para cada biomarcador en los distintos fluidos biológicos.
6.3.2. Desenlaces
6.3.2.1. Muerte o discapacidad grave
a) Enolasa neuronal específica (ENE)
a.1. ENE en LCR en pacientes no tratados con hipotermia
En la búsqueda original sobre el valor pronóstico de la concentración de ENE en niños con EHI, se identificaron un total de 7 artículos y la RS mencionada. Esta revisión sistemática (Ramaswamy 200930) incluyó sólo a 3 de las 7 publicaciones identificadas que examinaron la relación entre la concentración de ENE en LCR y la evolución de los neonatos con EHI (García-Alix 199418, Thornberg 1995205, Blennow 2001206, Ezgü 2002207, Tekgul 2004208, Jinqiao Sun 2012209, Vasiljevic 2012210). De ellos, 6 corresponden a cohortes de RN con EHI sin intervención terapéutica (no hipotermia) y uno que evaluó el valor de este biomarcador en un subgrupo de RN con EHI tratados con hipotermia (Jinqiao Sun 2012209). La RS de Ramswamy y cols., incluyó tres estudios (García-Alix 199418, Blennow 2001206, Ezgu 2002207). Esta RS no aportó un punto de corte, ni se dieron valores de eficacia diagnóstica. Los resultados fueron dados como medias ponderadas. Los resultados, según el desenlace, fueron los siguientes:
- Evolución anormal. Se incluyeron tres estudios que aportaron 99 pacientes de los que 26 presentaron evolución anormal. Las diferencias de medias ponderadas (DMP) fue de 1,21 (IC 95% 0,04 a 2,38). La heterogeneidad de los estudios (I²) fue de 78,2%.
- Evolución adversa (muerte + evolución anormal). Incluyeron los tres estudios señalados, aportando 210 pacientes para este desenlace (de los cuales 33 presentaron el desenlace de evolución adversa). Las diferencias de medias ponderadas (DMP) fue de 1,22 (IC 95% 0,32 a 2,12). La heterogeneidad fue de 70,3%.
La conclusión de esta RS era que la concentración de ENE en LCR en las primeras 96 horas predecía muerte o evolución adversa.
Desde la publicación de esta RS se han incorporado 4 nuevos estudios a la literatura médica, y además ante la ausencia de puntos de corte en esta RS, ni de valores de eficacia diagnóstica, se decidió realizar una RS propia y MA para poder responder a esta pregunta. Se consideraron los estudios disponibles hasta diciembre 2012 que aportaron datos acerca del valor predictivo de las concentraciones de ENE en las primeras 72 horas de vida y con seguimiento de al menos 12 meses. La búsqueda bibliográfica realizada se especifica en el manual metodológico de esta guía. Sólo se incluyeron las publicaciones en ingles o castellano.
Siete publicaciones cumplieron los criterios establecidos inicialmente, pero dos estudios fueron excluidos tras la lectura completa y realización de la tabla resumen. Estos fueron:
- Blenow 2001206. Trabajo procedente de un único centro que estudió 30 neonatos; 8 controles y 22 con EHI. El trabajo señala que la concentración de ENE en LCR se relacionó sólo con muerte neonatal, pero no con evolución anormal. Sin embargo, este trabajo no aportó datos crudos que permitieran incluir sus resultados en un análisis.
- Jinquiao 2012209. Este estudio procedente de un centro único involucra a los 51 pacientes de dicho centro que fueron incluidos en un estudio multicéntrico de eficacia de hipotermia terapéutica. 23 fueron asignados al brazo de no hipotermia y 28 al brazo de hipotermia. Sólo aportan datos para el grupo tratado con hipotermia y se muestran como media ± DE, sin no hay posibilidad de evaluar la eficacia predictiva.
Las cinco publicaciones finalmente incluidas aportan un total de 220 pacientes. Para la realización del MA se realizó una evaluación individual de la calidad de cada estudio y una de la calidad global. La calidad se consideró inicialmente alta si la población diana procedía de un ECA aleatorizado, existía enmascaramiento bioquímico, los desenlaces estaban bien definidos y el análisis estadístico incluía punto de corte y evaluación de la eficacia predictiva. Se bajó la calidad cuando se trataba de un estudio prospectivo observacional, los tamaños muestrales eran pequeños, la población diana no estaba estrictamente definida, el seguimiento no estaba definido mediante evaluaciones específicas para el neurodesarrollo, y se consideró muy baja si más de dos de las anteriores limitaciones estaban presentes y si el estudio era retrospectivo, así como cuando no se aportaban datos de eficacia predictiva (tabla 6 del Anexo 7.2.).
Para el desenlace de evolución adversa (muerte o discapacidad grave) los resultados fueron los que se incluyen en la tabla 7 del Anexo 7.2. La sensibilidad, especificidad, IC 95%, así como los CPP, CPN y el OR para cada studio se muestra en la tabla 8 del Anexo 7.2.
Como vemos en los 5 estudios disponibles la concentración en LCR de ENE en las primeras 72 horas de vida fue de capaz de predecir evolución adversa en RN con EHI. Dos estudios encontraron que concentraciones superiores a 25 ng/ml se asociaron con evolución adversa, mientras que en otro, el punto de corte fue 60 ng/ml. Al realizar el MA con los datos referidos se obtuvo que la ENE en LCR presentaba un CPP de 5,242 (IC 95% 3,159 a 8,697), un CPN de 0,124 (IC 95% 0,049 a 0,314). La OR diagnóstica fue de 49,378 (IC 95% 14,89 a 163,68). Mientras que en normotermia la probabilidad preprueba según la gravedad de la EHI o riesgo basal es de 63,1% (Tagin 2012), la probabilidad postprueba positiva en caso de valores elevados de ENE en LCR es de 90,0% (84,4% a 93,7%) y la probabilidad postprueba negativa de 17,5% (7,8% a 35,0%). El I² de heterogeneidad fue 0%.
a.2. Enolasa en LCR pacientes tratados con hipotermia
Sólo una publicación ha evaluado el valor de este biomarcador en un subgrupo de RN con EHI tratados con hipotermia (Jinqiao Sun 2012217). Este estudio, que era parte de un ECA, mostró que la hipotermia redujo las concentraciones de ENE-LCR: las concentraciones de ENE fueron significativamente más bajas en el grupo enfriado. Sin embargo, la relación entre concentraciones de ENE y evolución sólo se refirió en el grupo sometido a hipotermia (solo aportan media y DE para el grupo con buena o mala evolución). Desafortunadamente, este estudio no aportó datos que permitan calcular el valor de las concentraciones de ENE en LCR para predecir alteración del neurodesarrollo (MDI or PDI <70) en los RN con EHI sometidos a hipotermia.
muy baja
a.3. Enolasa en suero en pacientes no tratados con hipotermia
Ocho estudios han examinado la relación entre la concentración de ENE en suero y la evolución de los neonatos con EHI (Thonberg 1995205, Verdu 2001211, Nagdyman 2001194, Ezgü, 2002207, Tekgul 2004208 Çeltic 2004212, Roka 2012213, Massaro 2012203). En seis de ellos, los RN con EHI no recibieron intervención terapéutica (hipotermia). De estos seis, dos estudios fueron excluidos del análisis: uno de ellos no aportó datos sobre las concentraciones en suero (Thorberg 1995205) y el otro (Ezgü 2002207), aunque refirió que no existían diferencias en las concentraciones séricas de ENE (una determinación aislada en las primeras 72 horas) entre RN con evolución normal o anormal al año, no aportó datos crudos, lo que impide estimar el valor predictivo de este biomarcador para los desenlaces planteados. De los cuatro estudios, tres aportaron datos para el desenlace combinado de muerte-discapacidad grave (Verdu 2001211 Tekgul 2004208, Çeltic 2004212) y uno para el desenlace de discapacidad grave (retraso grave del desarrollo) (Nagdyman 2003214).
Los tres estudios que evaluaron este desenlace (Verdu 2001, Tekgul 2004, Çeltic 2004) incluyen 89 RN con EHI, de los cuales 13 fallecieron y 19 presentaron una evolución anormal. Los principales resultados se resumen en la tabla 9 del anexo 7.2.
Los estudios fueron marcadamente heterogéneos en cuanto a variables tan importantes como la edad en horas en el momento de la determinación y la forma de evaluar el desenlace discapacidad grave, por ello no sorprende lo dispar (inconsistencia) de los resultados que hace difícil obtener conclusiones claras y no permite realizar un MA, si bien todo parece indicar una pobre capacidad predictiva de la ENE en suero durante las primeras 72 horas de vida.
baja
a.4. Enolasa en suero en pacientes tratados con hipotermia
De las ocho publicaciones que han evaluado el valor de las concentraciones de ENE en suero, sólo dos han evaluado el valor de este biomarcador en RN con EHI sometidos a hipotermia.
Roka y col213 evaluaron el efecto de la hipotermia sobre las concentraciones de ENE en suero entre las 6 y las 72 horas de vida y la relación existente entre estas concentraciones y la evolución adversa (muerte o discapacidad grave: PDI o MDI en Bayleys III <70) en 24 RN con EHI. Este estudio que formó parte del ECA TOBY (subestudio) no encontró diferencias en la concentración de ENE entre el grupo tratado con hipotermia (n=13) y el grupo control (n=11) en ninguno de los momentos; 6, 12, 24, 58 y 72 horas. Al evaluar la relación entre concentraciones de ENE y la evolución, no apreciaron diferencias entre el grupo con evolución favorable y el grupo con evolución adversa (muerte o discapacidad grave) excepto a las 24 horas (p=0,036).
moderada
Massaro y col203 encontraron resultados diferentes respecto al valor de la determinación de ENE en suero para predecir la evolución. Su estudio examinó la correlación entre las concentraciones en suero al inicio de la hipotermia y evolución adversa, definida como muerte o daño grave apreciado mediante RM a los 7-10 días. Las muestras de suero fueron obtenidas al inicio de la hipotermia y a las 12, 24 y 72 horas del inicio de la misma. Estos autores encontraron que los valores basales (inicio de hipotermia) eran los más predictivos de evolución adversa. Un punto de corte de 81 ng/ml tuvo una sensibilidad de 71%, una especificidad de 83% y un CPP de 4,05. Aunque la edad (momento) de la primera determinación es similar entre ambos estudios (primera concentración de ENE en suero a las 4,7 horas -intervalo de 0,4-6 horas- en Massaro frente a las 6 horas en el estudio de Roka), ambos examinan desenlaces diferentes (muerte o Bayleys <70 a los 2 años en Roka y daño cerebral grave en RM o muerte en el de Massaro y col.). El desenlace del estudio de Massaro y col.. es el aspecto que determina una reducción en la valoración de la calidad de este estudio muy bien diseñado. Mientras la cohorte de pacientes estudiada por Roka es pequeña, el estudio de Massaro et al incluyó 75 pacientes, lo que hace de este estudio tenga un mayor peso al evaluar el valor de la utilidad de la concentración sérica de ENE.
baja
b) Proteína S100B
b.1. Proteína S100B en LCR
Sólo dos estudios han examinado la relación entre las concentraciones de S100ß en LCR y alguno de los desenlaces planteados en esta revisión (Blennow 2001, Jinquiao Sun 2012).
El primero (Blennow 2001206) encontró que el grupo con evolución adversa presentó concentraciones más altas que aquellos con evolución normal, pero este hecho era a expensas de los fallecidos. Al no dar datos crudos, no es posible calcular el valor predictivo de muerte, evolución adversa o evolución anormal.
muy baja
El segundo (Jinquiao Sun 2012209) era parte de un ECA (subestudio) sobre hipotermia y encontró que las concentraciones de S100Β en LCR a las 72 horas de iniciar el tratamiento eran más bajas en el grupo tratado y que los pacientes con evolución adversa presentaban concentraciones más altas que aquellos que tuvieron una evolución favorable. Desafortunadamente, el estudio no estimó el valor predictivo de la concentración de S100Β, ni aportó datos crudos que permitan estimarla.
baja
b.2. S100B en suero pacientes no tratados con hipotermia
Cinco estudios han examinado la relación entre la concentración de S100ß en suero y la evolución de los RN con EHI. De estos, tres han evaluado este marcador en RN con EHI no tratados con hipotermia y dos en RN que recibieron esta intervención terapéutica.
Los tres estudios que han evaluado la capacidad predictiva de la concentración sérica de S100Β en suero en RN con EHI que no recibieron tratamiento con hipotermia,incluyen un total de 87 RN con EHI, de los cuales 34 presentaron evolución adversa (Nagdyman 2003214, Thorngren-Jernek 2004215, Murabayasi 2008216). Los resultados de los tres estudios se muestran en la tabla 10 del anexo 7.2.
Los estudios de Nagdyman y Murabayasi presentan marcadas deficiencias metodológicas; [momento de determinación, evaluación del desenlace final y tamaño muestral; 29 y 27 pacientes respectivamente, de los cuales sólo 11 en el primero y 3 en el segundo tuvieron evolución adversa (muerte o evolución anormal)].
baja
(Nagdyman)
y muy
baja
(Murabayasi)
El estudio con mayor peso es el de Thorngren-Jerneck 2004215, quienes estudiaron una población de 62 RN con asfixia perinatal, 57 de los cuales presentaron EHI, y, de los cuales, 19 presentaron evolución adversa. Este estudio encontró que la concentración sérica de S100Β el primer y segundo día de vida tiene un valor predictivo limitado (tabla). Además, la presencia de EHI y acidosis mostró una capacidad predictiva que la determinación de S100B. No obstante, el momento de determinación fue variable por cuanto la muestra del primer día fue obtenida entre 1 y 19 horas y este aspecto es un importante factor que pueden influir en los resultados y, por tanto, un importante factor de heterogeneidad a considerar en este tipo de estudios.
Los tres estudios que han evaluado la capacidad predictiva de la concentración sérica de S100Β en suero en RN con EHI que no recibieron tratamiento con hipotermia,incluyen un total de 87 RN con EHI, de los cuales 34 presentaron evolución adversa (Nagdyman 2003214, Thorngren-Jernek 2004215, Murabayasi 2008216). Los resultados de los tres estudios se muestran en la tabla 10 del anexo 7.2.
Los estudios de Nagdyman y Murabayasi presentan marcadas deficiencias metodológicas; [momento de determinación, evaluación del desenlace final y tamaño muestral; 29 y 27 pacientes respectivamente, de los cuales sólo 11 en el primero y 3 en el segundo tuvieron evolución adversa (muerte o evolución anormal)].
moderada
b.3. S100B en suero pacientes tratados con hipotermia
De los dos estudios disponible, el primero (Roka 2012213) evaluó el valor de este biomarcador en un subgrupo de RN incluidos en un ECA para valorar la eficacia neuroprotectora de la hipotermia. Este estudio mostró que la hipotermia redujo las concentraciones de S100B en suero frente al grupo con normotermia, pero sólo de forma significativa a las 48 horas. Los RN de este estudio que presentaron evolución adversa (tratados o no con hipotermia) presentaron concentraciones de S100ß más altas en cada uno de los momentos entre las 6 y las 72 horas de vida. La significación más alta fue alcanzada a las 6 horas. Este estudio no refirió datos crudos para poder calcular el valor predictivo de S100B en suero.
baja
Un estudio diferente (Massaro 2012203) fue el realizado en una cohorte de 75 RN tratados con hipotermia. Estos autores investigaron la correlación entre las concentraciones en suero al inicio de la hipotermia y a las 12, 24 y 72 horas de esta y evolución adversa (muerte o daño grave en RM a los 7-10 días). Este estudio encontró que los valores basales (al inicio de la hipotermia; <6 horas) eran los más predictivos de evolución adversa (muerte o daño grave en RM). Un punto de corte de 0,7 µg/L tuvo una S de 64%, E 84%, y un CPP de 3,93. Un punto de corte de 1,6 µg/L tuvo una S de 40, E 91 y un CPP de 4,3. Aunque la edad (momento) de la primera determinación es similar entre ambos estudios (primera concentración de ENE en suero a las 4,7 horas -rango intervalo de 0,4-6 horas- en Massaro frente a las 6 horas en el estudio de Roka), ambos examinan desenlaces diferentes (muerte o Bayleys < 70 a los 2 años en Roka y daño cerebral grave en RM o muerte en Massaro). La cohorte de pacientes estudiada por Roka es muy pequeña, mientras que la estudiada por Massaro tiene un tamaño adecuado (N=75), lo que hace que este estudio tenga un mayor peso. Los resultados de este estudio sugieren que también en los RN con EHI sometido a hipotermia, la concentración de S100B en suero aún en las primeras 6 horas tiene un valor predictivo muy moderado.
moderada
b.4. S100B en orina
La utilidad de la determinación de la concentración de S100b en orina en RN con EHI ha sido evaluada en cinco estudios. En dos de ellos el desenlace fue su relación con la gravedad de la EHI y, por tanto, al no aportar datos sobre los desenlaces evolutivos muerte o discapacidad ambos, fueron excluidos de esta revisión. Otro estudio fue excluido por que el seguimiento sólo alcanzó los seis meses y además, hubo un alto número de pérdidas (sólo fueron seguidos un 46% de los RN con EHI incluidos en dicho estudio).
Solo dos estudios del grupo italiano de Gazzolo han abordado desenlaces que permiten ser evaluados para esta GPC. Un estudio de este grupo examinó su capacidad para predecir la evolución con el desenlace de muerte o discapacidad grave (Gazzolo 2003217). Este estudio incluyó 38 RN consecutivos con criterios de asfixia perinatal, de los cuales 12 presentaron EHI moderada o grave y 20 niños con EHI leve o ausente, así como una cohorte control de 121 RN, de los cuales 96 fueron seguidos. La concentración de S100 b en orina fue determinada en la primera micción, y a las 12, 24 y 72 horas. Los principales resultados de este estudio se muestran en la tabla 11 del Anexo 7.2:
En este estudio se refiere que los tres neonatos que fallecieron presentaron las concentraciones más altas (valores ≥ 3 µg/L).
Este estudio tiene la limitación de que el desenlace al año responde sólo a la evaluación neurológica y la clasificación de la discapacidad es vaga; por ejemplo se señala que nueve de los 18 neonatos con evolución adversa presentaron hipo-hipertonía, pero sin más especificaciones para establecer que realmente presentaron discapacidad grave. La calidad de este estudio es reducida, por el hecho de que el seguimiento no estaba definido mediante evaluaciones específicas para el neurodesarrollo. Por otro lado, sorprende que sus resultados difieren marcadamente de la capacidad predictiva observada cuando la S100 b es determinada en suero a horas similares (Massaro 2012203, Roka 2012213).
baja
La capacidad predictiva de las concentraciones de S100 b para predecir muerte en el periodo neonatal ha sido examinada como desenlace aislado sólo en un estudio, también del grupo de Gazzolo (Gazzolo 2009218). Este estudio incluyó 60 RN con asfixia perinatal y EHI, de los cuales 12 fallecieron en la primera semana de vida. En este grupo las concentraciones de S100 b fueron aumentando en cada determinación hasta alcanzar su máximo valor después de las 48 horas de vida. En cada una de las determinaciones en orina (primera micción, después de las 24, 48 y 96 horas de vida) la S, E, VPP y VPN fueron del 100% para un punto de corte de >1,0 µg/L.
alta
c) Proteína fibrilar acídica de la glía (PFAG)
c.1. PFAG en LCR
La proteína fibrilar acídica de la glia (PFAG), también llamada filamentos gliales o proteína gliofibrilar ácida (GFAP), es una de las proteínas fibrosas que forman los filamentos intermedios del citoesqueleto intracelular, en particular de células gliales como los astrocitos. Esta proteína específica del tejido cerebral no se secreta a la sangre y es liberada sólo después de la muerte del astrocito pudiendo pasar al torrente circulatorio por la alteración de la barrera hematoencefálica.
Sólo dos estudios han examinado la relación entre las concentraciones de PFAG en LCR y la evolución (Blennow 1995,219 2001206).
En el primer estudio225 los autores determinaron este biomarcador en 21 RN con EHI y en 10 controles normales entre las 12 y 48 horas de vida (31±4,8 en el grupo con EHI y 37,5 ±10,5 emn el grupo control). El desenlace neuroevolutivo tras la evaluación por un neuropediatra fue clasificado como normal, sospechoso o anormal en base a la presencia de signos neurológicos. Los niños sospechosos y aquellos considerados como anormales fueron agrupados en una sola categoría (evolución anormal). Los autores refieren una S de 78% y una E de 75% con un CPP de 3,12 para un punto de corte de 509 ng/L (ningún paciente falleció).
muy baja
En un segundo estudio de este mismo grupo205, la determinación de dicha proteína fue entre las 6 y las 89 horas de edad y a diferencia del primer estudio encontraron que su elevación en el LCR de los RN con EHI y evolución adversa era sólo a expensas de los fallecidos. Al no dar datos crudos en este estudio no fue posible calcular el valor predictivo de muerte.
muy baja
c.2. PFAG en suero
Sólo un reciente estudio ha abordado la relación entre la concentración en suero de PAFG y presencia de daño hipóxico-isquémico en una evaluación de RM antes del alta (Ennen 2011204). La PFAG fue determinada en sangre de cordón y en suero en las primeras 6 horas, así como a las 24, 48, 72 y el primer, segundo, tercer y cuarto día posthipotermia. Este estudio mostró una elevación progresiva en las concentraciones de PFAG a partir de las 24 horas, alcanzándose las concentraciones más altas a tercer día posthipotermia. Un valor >0,15 ng/ml mostró un AUC de 0,718 con una S de 50% y una E de 84,6%, con un CPP de 3,24. Este estudio examinó también la relación entre las concentraciones de PFAG y muerte o alteración funcional precoz (trastorno de la alimentación). Sólo un paciente falleció, y aunque la falta de datos crudos imposibilita evaluar la capacidad predictiva sobre este desenlace, este neonato presentó la concentración más alta.
baja
d) Activin A en orina
Se dispone de tres estudios publicados sobre Activin A en RN con EHI, examinando los tres la relación de este biomarcador con la gravedad de la EHI pero no con el desenlace neuroevolutivo y, por tanto, no han sido incluidos en la revisión, ya que no contestan a los desenlaces planteados. Los tres estudios han mostrado que este biomarcador predice bien la gravedad de la EHI en el periodo neonatal, pero desafortunadamente ninguno examinó la relación entre las concentraciones en sangre, LCR u orina con la evolución posterior de los pacientes (Florio 2004196, 2006220, 2007197).
e) Cociente lactato creatina en orina
Tres estudios han abordado la utilidad de este cociente en orina para predecir evolución ulterior en RN con EHI (Huang 1999221 Oh 2008232 Liu 2010201). Un estudio fue excluido porque el seguimiento sólo alcanzó los seis meses de edad y además sólo fueron seguidos un 46% de los neonatos con EHI incluidos en dicho estudio.
Los dos estudios que cumplen los criterios para ser evaluados utilizaron un método similar de determinación, pero los momentos son diferentes. Huang et al, determinaron el cociente lactato/creatinina en las primeras 6 horas y OH et al lo hacen entre las 6 y las 24 horas de vida. Los resultados de ambos estudios difieren marcadamente (inconsistencia) en el valor del cociente lactato/ creatinina, siendo imposible alcanzar conclusiones acerca de su utilidad.
El estudio de Huang 1999221 incluyó a 40 RN con asfixia perinatal, de los cuales sólo 16 presentaron EHI y 51 RN sanos como grupo control. No se señaló si el seguimiento fue ciego a las determinaciones. En el grupo con EHI, el cociente lactato/creatinina en las primeras 6 horas fue 186 veces más alto que el apreciado en el grupo control y 88 veces que en el grupo de RN asfícticos sin EHI. 10 de los 16 neonatos con EHI tuvieron evolución adversa (muerte en los primeros cuatro meses de vida o discapacidad). Los cocientes lactato/creatinina fueron significativamente más altos en aquellos que tuvieron evolución adversa. Los autores señalan que sólo uno de los RN con evolución adversa presentó valores inferiores a 1,00, pero no establecieron un punto de corte y al presentar los valores en una escala logarítmica es imposible calcular los valores predictivos.
baja
El estudio de Oh 2008222 incluyó 58 RN con EHI que participaron en un ECA multicéntrico para evaluar la eficacia de la hipotermia terapéutica (28 grupo hipotermia y 30 en el grupo control). La determinación del cociente lactatocreatinina fue realizada entre las 6-24 horas y a las 48-72 horas. Para el análisis de datos, los RN con el desenlace de discapacidad moderada o grave y o muerte fueron combinados en un grupo y comparados con los que presentaron evolución normal o presentaban discapacidad leve. Aunque el grupo con evolución anormal presentó cocientes significativamente más altos, existió una amplia variación de los mismos y solapamiento con el grupo con evolución normal. Esto condicionó que para un punto de corte de =25 la S fue de 33% y la E de 88%, mientras que para un punto de corte de 50 la S fue de 25% y la E de 97%. Tras ajustar los resultados para hipotermia, gravedad de la EHI, el cociente lactato creatinina entre las 6-24 horas tuvo una OR diagnóstica de 5,52 (IC 95% 1,36 a 22,42, p = 0,02).
baja
6.3.2.2. Parálisis cerebral
No se puede analizar por separado este desenlace para ninguno de los marcadores descritos.
6.3.2.3. Muerte
No se puede analizar por separado este desenlace para ninguno de los marcadores descritos.
6.3.2.4. Epilepsia
No se puede analizar por separado este desenlace para ninguno de los marcadores descritos.
6.3.3. De la evidencia a la recomendación
6.3.3.1. Calidad de la evidencia
| Calidad baja |
Muerte o discapacidad grave Se ha disminuido la calidad de la evidencia cuando existía inconsistencia (resultados en conflicto), evidencia indirecta (sólo neuroimagen para establecer el daño), imprecisión de los resultados (tamaño muestral pequeño), momentos de determinación con un rango amplio de horas, o cuando la evaluación o clasificación del neurodesarrollo era impreciso o había riesgo de sesgo. Además, se redujo la calidad de la evidencia según la forma de referir los resultados; no determinación de los puntos de corte mediante curvas ROC o datos mostrados en forma de medias y desviación estándar. |
| Calidad moderada | Muerte o discapacidad grave Se aumentó la calidad de la evidencia cuando el diseño del estudio era específico para la pregunta, el tamaño muestral y el número de desenlaces no favorables permitía el análisis adecuado, cuando la variable de resultado evaluada estaba dentro de un ECA para evaluar la eficacia de la hipotermia, en el que se realizó una evaluación del neurodesarrollo específica, adecuado enmascaramiento y hubo escasas pérdidas. |
6.3.3.2. Balance entre beneficios y riesgos
Mientras que la determinación en orina de S100 b no conlleva ningún riesgo, la determinación seriada en sangre de S100 b o ENE puede conllevar riesgo de anemización o reducción de la tasa de hemoglobina circulante. La determinación en LCR conlleva más riesgos, al no estar exenta la punción lumbar de complicaciones y existe la posibilidad de desestabilización de la homeostasis del paciente. No obstante, ningún estudio (ENE, S100 b PFAG) refirió ningún problema relacionado con la punción lumbar para la obtención de LCR, aunque es probable que no se registraran.
Cualquier RN con EHI debería tener acceso durante el periodo neonatal a aquellas pruebas diagnósticas con capacidad contrastada para establecer de la forma más certera posible el pronóstico. Dada la aparente capacidad contrastada de la determinación de ENE LCR, esta prueba puede ser considerada como beneficiosa con aceptación de los riesgos. No obstante, es necesario una utilización juiciosa de esta prueba, ya que no debería realizarse una PL en el RN en situación inestable, si padece trombocitopenia o coagulopatía que no responden al tratamiento activo, situaciones no infrecuentes en el neonato con EHI. Tampoco debería realizarse una PL si el RN presenta aumento de la presión intracraneal por obstrucción de la circulación de LCR o estigmas sugestivos de disrafia espinal oculta o médula anclada. Por tanto, esta evaluación, como cualquier otra, debe ser individualizada de acuerdo a las condiciones del paciente.
En resumen, en los RN a término o casi a término con EHI, estables y sin coagulopatía refractaria, se debe considerar la determinación de ENE en LCR en las primeras 72 horas de vida, particularmente si se precisa información adicional para establecer el pronóstico o para tomar difíciles decisiones éticas.
6.3.3.3. Costes y uso de recursos
La determinación de los biomarcadores ENE, S100 b, PFAG es relativamente barata, se realiza mediante ELISAs comercializados y es disponible para la gran mayoría de hospitales. Por lo que el coste no se ha considerado que sea determinante en la toma de decisión para esta pregunta.
La determinación del cociente lactato-creatinina, al ser determinado mediante espectroscopia de resonancia magnética, limita marcadamente este biomarcador, ya que dicha herramienta es cara y no está disponible en la gran mayoría de hospitales. Además, debe tenerse en cuenta que el escaso valor predictivo de este cociente y la necesidad de tecnología costosa limita de forma muy importante su utilidad clínica.
No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúen específicamente estos biomarcadores.
6.3.3.4. Valores y preferencias de los pacientes
No se ha encontrado información específica sobre los valores de los padres a este respecto. Pero es obvio que la obtención de orina para la determinación de un biomarcador hace preferible este fluido a la sangre y mucho más frente al LCR.
6.3.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación
Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:
Las referencias 231 a 247 fueron excluidas del MA por no cumplir los criterios de inclusión descritos anteriormente.
a) ENE
La evidencia científica actual muestra que la determinación de las concentraciones de ENE en LCR entre las 12 y las 72 horas de vida en RN con EHI no tratados con hipotermia predice el riesgo de evolución adversa (muerte o discapacidad grave). Los aspectos que han determinado más la dirección de la recomendación han sido la consistencia entre los resultados de los cinco estudios disponibles18, 205-207, 208, 210 el número total de pacientes incluidos en el análisis, así como una clara capacidad predictiva: OR diagnóstica de 49,378 (IC 95% 14,89 a 163,68) y una probabilidad postprueba positiva de 90,0% (84,4% a 93,7%). No se esperan efectos adversos relevantes de la punción lumbar para obtener este fluido biológico, siempre que se realice siguiendo el estándar de buena práctica clínica y asegurándose que no hay contraindicaciones para su realización.
No hay evidencia acerca de que la hipotermia modifique el valor de la concentración de ENE en LCR209 para predecir muerte o evolución adversa (muerte o discapacidad grave). No se esperan efectos adversos relevantes de la punción lumbar para obtener este fluido biológico. Dado el coste de la prueba, debe existir una relación coste/beneficio favorable. La determinación de ENE en suero durante las primeras 72 horas no parece tener un adecuado valor predictivo de evolución adversa.
b) S100 b
La escasa evidencia disponible (dos estudios206, 209) no permite establecer el valor predictivo sobre evolución adversa que tiene la concentración de S100B en LCR. La determinación en suero de este biomarcador durante las primeras 24 horas no parece tener un adecuado valor predictivo. Sin embargo, la heterogeneidad entre estudios y momentos de determinación impiden obtener una conclusión firme.
La determinación en orina de S100 b parece predecir certeramente la muerte en la primera semana de vida, así como la evolución adversa217-218. Sin embargo, el limitado número de estudios (uno para cada desenlace) impide obtener conclusiones firmes. No se dispone de estudios acerca de si la hipotermia terapéutica influye en el valor predictivo de la concentración de S100 b en orina de RN tratados con hipotermia terapéutica.
c) PFAG
La concentración de PFAG en LCR en los primeros días de vida en RN no tratados con hipotermia parece tener un escaso valor predictivo de discapacidad al año de vida, pero pudiera predecir muerte durante el periodo neonatal. No obstante los datos son claramente insuficientes para alcanzar una conclusión firme. Los datos disponibles (un solo estudio219) impiden obtener conclusiones acerca de la capacidad predictiva de este biomarcador en suero para predecir evolución adversa, muerte, evolución anormal, parálisis cerebral y epilepsia.
d) Activin A en orina
Ningún estudio lactato-creatinina entre las 6 y las 24 horas de vida parece tener una limitada capacidad para predecir la evolución de los RN con EHI221, 222.
e) Cociente lactato-creatinina
El cociente lactato-creatinina entre las 6 y las 24 horas de vida parece tener una limitada capacidad para predecir la evolución de los RN con EHI221, 222.
6.3.5. Resumen de la evidencia
| Calidad moderada |
En RN con EHI no tratados con hipotermia, la concentración de la ENE en LCR entre las 12 y las 72 horas de vida muestra un aceptable valor predictivo de muerte o discapacidad grave al año de vida; siendo su OR diagnóstica de 49,378 (IC 95% 14,89 a 163,68) y la probabilidad postprueba positiva de 90,0% (84,4% a 93,7) y la probabilidad postprueba negativa de 17,5% (7,8% a 35,0%) (MA propio). |
| Calidad baja |
En RN con EHI no tratados con hipotermia, tanto la concentración de ENE como la de S100 b en suero tiene un limitado valor predictivo de muerte, o del combinado muerte o discapacidad grave210, 216, 220-224. En RN con EHI tratados con hipotermia, la concentración sérica de ENE o S100 b en suero en las primeras 6 horas parece tener un valor predictivo moderado respecto a la posibilidad de morir o de presentar discapacidad grave o daño grave en RM210, 216, 220-224. |
| Calidad muy baja |
La concentración de S100 b en LCR entre las 6 y las 89 horas puede predecir muerte durante la primera semana de vida206, 209. La concentración de PFAG en LCR entre las 6 y las 89 horas en RN no tratados con hipotermia parece tener un escaso valor predictivo de discapacidad al año de vida, pero pudiera predecir muerte durante el periodo neonatal219. |
| Calidad moderada | El cociente lactato-creatinina en orina entre las 6 y las 24 horas de vida tiene un valor muy limitado para predecir muerte o discapacidad grave al año de vida221, 222. |
6.3.6. Recomendaciones
| Fuerte | En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, estables y sin coagulopatía refractaria, se debe considerar la determinación de ENE en LCR en las primeras 72 horas de vida, particularmente si se precisa información adicional para establecer el pronóstico o tomar decisiones de limitación del esfuerzo terapéutico. |
6.3.7. Implicaciones para la investigación
La investigación en biomarcadores con capacidad predictiva en RN con EHI durante los últimos 20 años es alentadora, pero está limitada por los tamaños muestrales pequeños (por proceder la población estudiada de hospitales únicos y no de estudios multicéntricos), existir heterogeneidad de los momentos de determinación, utilizarse medidas clasificación del neurodesarrollo impreciso, y el no enmascaramiento en muchas ocasiones y tener los estudios un riesgo considerable de sesgo. Así mismo, los resultados son expresados de forma muy heterogénea; área bajo la curva ROC, otros aportando sólo S y E y, en ocasiones, se aportan sólo niveles sin medidas de capacidad diagnóstica/pronóstica. En el presente son necesarios estudios rigurosos y con una metodología más precisa, así como desenlaces uniformes y con especificación de la valoración del desarrollo: puntuación en escalas de desarrollo, y retraso significativo del desarrollo evaluado con pruebas estandarizadas.
Bibliografía del apartado 06
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