En esta pregunta se analiza si el tratamiento antitrombótico (anticoagulante/antiagregante plaquetario) reduciría el riesgo de nuevos episodios de pacientes con fibrilación auricular no valvular, y antecedentes de un episodio de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio. Durante el proceso de revisión externa de la guía se identificaron publicaciones que desaconsejaron utilizar el término fibrilación auricular no valvular por no representar perfectamente a la población incluida, sin embargo, se decidió aplazar este aspecto para su discusión en la próxima actualización de la guía y mantener el término en esta publicación con el objetivo de intentar recoger la información que se facilitó al GEG y con la que se realizaron las recomendaciones.

Para el análisis de dicho tratamiento se desarrollaron varias comparaciones o subpreguntas centradas en la intervención. Estas preguntas clínicas surgen ante la necesidad identificada por el GEG de evaluar las diferentes alternativas farmacológicas existentes en el tratamiento para la prevención secundaria del ictus con anticoagulantes orales directos (ACOD).

En el caso concreto de la subpregunta propuesta sobre dabigatrán se analizaron dos dosis al haber sido priorizado así por el GEG. A continuación se incluyen aquellas comparaciones propuestas sobre las que se han identificado publicaciones y ha sido posible realizar la síntesis de resultados.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)
   La calidad de los resultados se vio muy influida al incluirse un único ECA (un subgrupo de pacientes que procedió de un ensayo clínico) para el análisis de las variables nuevo ictus, hemorragia grave y mortalidad por cualquier causa y un pequeño estudio observacional sin grupo comparador para las variables AIT y embolismo sistémico. En general, se observó un serio riesgo de sesgos debido a imprecisión de los resultados (valores del IC) y el escaso número de eventos. Se observó riesgo serio de evidencia indirecta y un seguimiento corto.El GEG acordó aumentar la confianza en las variables o desenlaces que no incluyeron valores nulos en el IC de los efectos absolutos y relativos. Esta circunstancia hizo que la calidad inicial muy baja de todas las variables (nuevo ictus, AIT, mortalidad, sangrado grave y embolismo sistémico) pasara a considerarse baja o moderada/baja en hemorragia y nuevo ictus. Teniendo en cuenta estas consideraciones, la confianza global podría considerarse baja.
2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)
   El GEG consideró que probablemente no existía incertidumbre o variabilidad importantes y que la aceptabilidad de apixabán sería probable al no requerir controles rutinarios y presentar una fácil forma de administración. Otro aspecto que puso de manifiesto el GEG y que podría facilitar la aceptabilidad o preferencia de los pacientes sería que apixabán evitaría el inconveniente que supondría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K o el considerable número de fármacos que interaccionan con warfarina.
3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.
   Se consideró clínicamente relevante comenzar el análisis de los resultados con la valoración de la variable o desenlace ictus o nuevo ictus, por lo que se realizó de esta forma en todos los capítulos de la guía. El GEG consideró la variable o desenlace nuevo ictus la más relevante de todos los resultados críticos o claves.

   Se observó una diferencia de riesgo (efecto absoluto) de 16 ictus menos por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 27 menos a 1 menos), mortalidad por cualquier causa de 9 fallecimientos menos por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 25 menos a 10 más) y hemorragia grave 16 eventos menos por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 27 eventos menos a 1 menos).

   En porcentajes de pacientes, se observó una reducción de ictus en 1,6 % en pacientes tratados con apixabán frente a tratarlos con warfarina, en mortalidad por cualquier causa se observó un 1 % y en el desenlace hemorragia o sangrado grave se observó un 1,6 % a favor de apixabán. En los desenlaces AIT y embolismo no pudo estimarse su valor.

   Los resultados obtenidos en los análisis del efecto relativo fueron: nuevo ictus HR 0,71 (IC del 95 % de 0,52 – 0,98), mortalidad por cualquier causa HR 0,89 (IC del 95 % de 0,70 – 1,12) y hemorragia grave HR 0,73 (IC del 95 % de 0,55 – 0,98).

   No se identificaron casos en el estudio observacional localizado que pudieran incorporarse a los resultados obtenidos. Este estudio observacional incluyó únicamente información sobre apixabán sin que se pudiera analizar de forma comparativa con warfarina.

   b. Balance de los efectos

   Las dos variables o desenlaces que mayor relevancia presentaron en la elaboración de la recomendación fueron la reducción en la aparición de nuevos ictus (efecto deseable) y de hemorragias graves (efecto indeseable). El GEG consideró que los resultados del ensayo analizado fueron significativos a favor de la intervención (16 ictus menos por 1000), y que la seguridad fue mejor en el grupo de la intervención, con un riesgo de hemorragia menor con apixabán frente a warfarina (16 hemorragias menos por 1000, 27 % de reducción relativa) por este motivo, se realizó la recomendación a favor de la intervención (apixabán).

   El desenlace nuevo ictus se consideró favorable a la intervención ya que el valor del estimador estuvo a favor de apixabán y el IC incluyó valores a favor de la intervención. Este mismo caso ocurrió en el desenlace hemorragia grave. En ambos casos el límite inferior del intervalo de confianza se encontró muy próximo al valor nulo, aunque este aspecto no fue considerado relevante al no cruzarlo.

   En el desenlace o variable mortalidad por cualquier causa se consideró relevante tanto el valor del efecto como que el IC incluyó el valor nulo. Esta circunstancia hizo que el GEG no pudiera conocer con confianza el valor de la intervención en el estudio analizado y que el GEG considerara que los valores observados no fueron concluyentes a favor o en contra de la intervención (apixabán).

   En general, se observó riesgo de sesgos y seguimiento a corto plazo en los resultados observados en los estudios incluidos y por tanto, baja confianza en los resultados obtenidos, sin embargo, al observarse diferencias entre variables en relación a la inclusión o no del valor nulo en el intervalo de confianza, el GEG consideró necesario aumentar esta confianza en las 2 variables o desenlaces que no incluyeron valores nulos en el IC del efecto absoluto y relativo. En estas dos variables (nuevo ictus y hemorragia grave) se consideró que aportaban resultados de calidad moderada.

4. Uso de recursos y costes
   Se localizó una revisión sistemática de literatura sobre la eficiencia económica de apixabán en la prevención de fibrilación auricular no valvular donde se incluyeron 26 trabajos en los que en siete se comparaba con warfarina/acenocumarol, en 14 trabajos se evaluaba frente a warfarina u otros ACOD, frente a aspirina en dos trabajos y frente aspirina/warfarina en tres trabajos²⁵. En los resultados de los trabajos desarrollados en Europa el rango de la ratio coste-efectividad incremental varió entre 5 607 € por AVAC ganado hasta 57 245 € por AVAC ganado.Se localizó una publicación comparando apixabán frente a acenocumarol en el entorno del Sistema Nacional de Salud en España basándose en datos del ensayo ARISTOTLE y asumiendo la equivalencia terapéutica entre warfarina y acenocumarol donde se ofrecieron resultados de 12 825 € por AVAC desde la perspectiva de Sistema Nacional de Salud y 9 412 bajo la perspectiva social²⁶.

   También se localizó una publicación en el entorno del Sistema Nacional de Salud en España basándose en los datos clínicos del ensayo AVERROES donde se presentaron resultados que indicaron que apixabán fue coste-efectivo frente a ácido acetilsalicílico en prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular con contraindicación de antivitamina K, si bien esta comparación se excluyó de la guía tras su valoración por considerarse infrecuente en la práctica clínica²⁷.

5. Aceptabilidad
   El GEG consideró que la recomendación de tratar con apixabán en la prevención secundaria del ictus probablemente sería bien aceptada por los pacientes y los profesionales debido a que no requerirían controles rutinarios, presentaría una forma de administración fácil y evitaría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K. Asimismo, reduciría las interacciones farmacológicas en comparación con warfarina.
6. Factibilidad

   El GEG consideró que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y que sería factible su incorporación a la práctica clínica.

7. Equidad

   El GEG consideró que elaborar la recomendación probablemente aumentaba la equidad al permitir contar una alternativa que evitaría repetidas visitas al Centro de Salud para realizar controles de INR, la mayoría de las veces acompañados por sus familiares al tratarse de población anciana.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

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A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)
   La calidad de los resultados se consideró baja para los desenlaces mortalidad por cualquier causa, mortalidad de causa vascular y hemorragia grave y muy baja para los desenlaces nuevo ictus e infarto agudo de miocardio.En general, se observaron serias limitaciones por riesgo de sesgos, evidencia indirecta (dudosa) e imprecisión de los resultados (valores del IC del 95% a favor y en contra de la intervención en los desenlaces nuevo ictus e infarto de miocardio y escaso número de eventos). El periodo de seguimiento fue corto.El GEG acordó aumentar la confianza en las variables o desenlaces que no incluyeron el valor nulo en el IC de los efectos absolutos y relativos. Esta circunstancia ocurrió en las variables mortalidad por cualquier causa, mortalidad de causa vascular y hemorragia grave.Teniendo en cuenta que según la metodología GRADE la confianza global correspondería al valor más bajo de todos los desenlaces, y que la confianza se mantuvo muy baja en el desenlace nuevo ictus, la confianza global se consideró muy baja.
2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)
   El GEG consideró que probablemente no existía incertidumbre o variabilidad importantes y que la aceptabilidad de dabigatrán 110 mg sería probable al no requerir controles rutinarios y presentar una fácil forma de administración. Otro aspecto que puso de manifiesto el GEG y que podría facilitar la aceptabilidad o preferencia de los pacientes sería que dabigatrán 110 mg evitaría el inconveniente que supondría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K o el número de fármacos que interaccionan con warfarina.
3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a) Magnitud de los efectos

   Se consideró clínicamente relevante comenzar el análisis de los resultados con la valoración de la variable nuevo ictus, por lo que se realizó de esta forma en todos los capítulos de la guía. El GEG consideró el desenlace nuevo ictus el más relevante de todos los resultados críticos o claves.

   Se observó una diferencia de riesgo o efecto absoluto (IC del 95 %) de: 5 ictus menos por 1000 pacientes tratados con dabigatrán 110 mg (18 menos a 14 más), mortalidad por cualquier causa 25 menos por 1000 (41 menos a 4 menos), mortalidad de causa vascular 21 menos por 1000 (32 menos a 4 menos), hemorragia grave 27 menos por 1000 (41 menos a 7 menos) e infarto agudo de miocardio 3 más por 1000 (5 menos a 17 más).

   En porcentajes de pacientes, se observó una reducción favorable a dabigatrán 110 mg de 0,5 % en el desenlace nuevo ictus, en mortalidad por cualquier causa de 2,6 %, en mortalidad de causa vascular de 2,1 % y en el desenlace hemorragia o sangrado grave de 2,7 %; en el desenlace infarto agudo de miocardio se observó una reducción de 0,2% a favor de warfarina.

   Los resultados obtenidos en los análisis del efecto relativo fueron: nuevo ictus RR 0,90 (IC del 95 % de 0,63 a 1,29), mortalidad por cualquier causa RR 0,72 (IC del 95 % de 0,54 a 0,95), mortalidad de causa vascular RR 0,64 (IC del 95 % de 0,45 a 0,93), hemorragia grave RR 0,67 (IC del 95 % de 0,49 a 0,91) e infarto agudo de miocardio RR 1,20 (IC del 95 % de 0,61 a 2,37).

   b) Balance de los efectos

   Los dos desenlaces más relevantes para la elaboración de la recomendación fueron la reducción en la aparición de nuevos ictus (efecto deseable) y hemorragias graves (efecto indeseable). El GEG consideró que el desenlace nuevo ictus no era concluyente al incluir el IC valores a favor y en contra de la intervención, y que la seguridad fue mejor en el grupo de la intervención, con un riesgo de hemorragia menor con dabigatrán 110 mg frente a warfarina (27 episodios de hemorragia menos por 1000, 33 % de reducción relativa), siendo este resultado concluyente a favor de la intervención.

   Por otra parte, el infarto de miocardio incluyó valores a favor y en contra de la intervención, con un riesgo de infarto de miocardio menor con warfarina frente a dabigatrán 110 mg (3 episodios de infarto de miocardio más en el grupo de dabigatrán 110 mg y 20 % de incremento de riesgo relativo).

   El GEG consideró que el balance beneficio / riesgo fue favorable a dabigatrán 110 mg frente a warfarina, aunque aplicando los criterios GRADE, existía imprecisión en todos los desenlaces debido al escaso número de eventos y tamaño de la muestra insuficiente.

   En general se observaron limitaciones por riesgo de sesgos, evidencia indirecta e imprecisión, así como seguimiento a corto plazo de los resultados observados en los estudios incluidos y por tanto muy baja confianza en los resultados obtenidos.

4. Uso de recursos y costes
   La sustitución de acenocumarol por los fármacos ACOD supone un mayor coste que a priori podría ser compensado por la mayor efectividad y que requeriría evaluaciones económicas para mostrar si merece la pena económicamente. Existen publicaciones en el entorno del Sistema Nacional de Salud en España que indican que dabigatrán puede ser una intervención coste-efectiva, por debajo del umbral habitual de decisión de 30 000 euros por AVAC, si bien es necesario demostrar claramente las mejoras en efectividad^40-43. En concreto, el análisis de impacto presupuestario realizado por los Bonet Plá et al. estimó que la sustitución generalizada de acenocumarol por dabigatrán a dosis de 110 mg implicaba un coste de 1037 € / año / paciente ya que con acenocumarol el coste era de 300 € / paciente / año y con dabigatrán 1337 € / paciente / año. Por ello los autores concluían que, dado el elevado coste, se proponía en vez de la sustitución generalizada, un cambio de tratamiento para los subgrupos de alto riesgo o de difícil control con acenocumarol.
5. Aceptabilidad
   El GEG consideró que la recomendación favorable a tratar con dabigatrán 110 mg en la prevención secundaria del ictus probablemente sería bien aceptada por los pacientes y los profesionales debido a que no requerirían controles rutinarios, presentaría una forma de administración fácil y evitaría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K. Asimismo, reduciría las interacciones farmacológicas en comparación con warfarina.
6. Factibilidad

   El GEG manifestó que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y que sería factible su incorporación a la práctica clínica.

7. Equidad

   El GEG declaró que la recomendación probablemente aumentaría la equidad al contar con una alternativa que evitaría repetidas visitas al Centro de Salud para realizar controles de INR, acompañados con asiduidad por sus familiares al tratarse de población anciana.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

29. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Tsivgoulis G, Vadikolias K, Liantinioti C, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc [Online]. 2017 Nov [citado junio 2021];6(12):e007034. URL: https://doi.org/10.1161/jaha.117.007034

33. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Secondary Prevention of Stroke with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis [Online]. 2016 [citado junio 2021];25(3):585-99. URL: https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.11.020

35. Luger S, Hohmann C, Niemann D, Kraft P, Gunreben I, Neumann-Haefelin T, et al. Adherence to oral anticoagulant therapy in secondary stroke prevention – impact of the novel oral anticoagulants. Patient Prefer Adherence [Online]. 2015 [citado junio 2021];9:1695-705. URL: https://doi.org/10.2147/ppa.s88994

40. Bonet Pla A, Gosalbes Sóler V, Ridao-López M, Navarro Pérez J, Navarro Cubells B, Peiró S. Dabigatrán versus acenocumarol para la prevención del ictus en la fibrilación atrial: análisis de impacto presupuestario en un departamento sanitario. Rev Esp Salud Pública [Online]. 2013 Jul-Aug [citado mayo 2021];87(4):331-42. URL: https://doi.org/10.4321/s1135-57272013000400004

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43. Monreal-Bosch M, Soulard S, Crespo C, Brand S, Kansal A. Comparación del coste-utilidad de los anticoagulantes orales de acción directa en la prevención de ictus en la fibrilación auricular no valvular en España. Rev Neurol. 2017;64(6):247-56.

44. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2009 [citado mayo 2021];361(12):1139:51. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa0905561

45. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol [Online]. 2010 Dec [citado mayo 2021];9(12):1157-63. URL: https://doi.org/10.1016/s1474-4422(10)70274-x. Erratum in: Lancet Neurol. 2011 Jan;10(1):27.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)
   La calidad de los resultados se consideró muy baja para todos los desenlaces procedentes de un subgrupo de pacientes de un ensayo clínico (nuevo ictus, hemorragia grave, mortalidad por cualquier causa, mortalidad de causa vascular e infarto agudo de miocardio) y de un pequeño estudio observacional sin grupo comparador (AIT y embolismo sistémico).En general, se observaron serias limitaciones por riesgo de sesgos y evidencia indirecta y muy serias limitaciones por imprecisión de los resultados (valores del IC y escaso número de eventos). El periodo de seguimiento fue corto.El GEG acordó aumentar la confianza en las variables que no incluyeron el valor nulo en el IC del efecto absoluto y relativo. Esta circunstancia no ocurrió en ninguna de las variables de esta comparación, ya que todas ellas incluyeron valores tanto a favor como en contra de la intervención en el IC del efecto absoluto y relativo. Teniendo en cuenta estas consideraciones, la confianza global se consideró muy baja.
2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)
   El GEG consideró que probablemente no existía incertidumbre o variabilidad importantes y que dabigatrán 150 mg sería aceptado al no requerir controles rutinarios y presentar una fácil forma de administración. Otro aspecto destacado por el GEG y que podría facilitar la aceptabilidad o preferencia de los pacientes sería que dabigatrán 150 mg evitaría el inconveniente que supondría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K o el numeroso número de fármacos que interaccionan con warfarina.
3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   El GEG consideró el desenlace nuevo ictus el más relevante de todos los resultados críticos o claves, por ello, se decidió comenzar el análisis de los resultados con la valoración de la variable nuevo ictus en todos los capítulos de la guía.

   Se observó un efecto absoluto o diferencia de riesgo (IC del 95 %) de: 10 ictus menos por 1000 pacientes tratados con dabigatrán 150 mg (23 menos a 7 más), mortalidad por cualquier causa 4 menos por 1000 (24 menos a 21 más), mortalidad de causa vascular 1 menos por 1000 (18 menos a 21 más), hemorragia grave 1 más por 1000 (19 menos a 28 más) e infarto agudo de miocardio 7 más por 1000 (2 menos a 25 más). Los eventos identificados en el estudio observacional localizado no modificaron los resultados obtenidos en el ensayo clínico. Este estudio incluyó únicamente información sobre dabigatrán 150 mg sin que se pudiera analizar de forma comparativa con warfarina.

   En porcentajes de pacientes, se observó una reducción de ictus en 1,1 % en pacientes tratados con dabigatrán 150 mg frente al tratamiento con warfarina y en mortalidad por cualquier causa un 0,2 % de reducción con dabigatrán 150 mg; en mortalidad de causa vascular no se observó ninguna reducción, en el desenlace hemorragia grave se observó una reducción de 0,2 % con warfarina y en el desenlace infarto agudo de miocardio se observó una reducción de 0,7 % con warfarina frente a dabigatrán 150 mg. En los desenlaces AIT y embolismo no pudo estimarse su valor.

   Los resultados obtenidos en el efecto relativo fueron: nuevo ictus RR 0,79 (IC del 95 % de 0,54 a 1,14), mortalidad por cualquier causa RR 0,95 (IC del 95 % de 0,73 a 1,24), mortalidad de causa vascular RR 0,98 (IC del 95 % de 0,70 a 1,36), hemorragia grave RR 1,01 (IC del 95 % de 0,77 a 1,34) e infarto agudo de miocardio RR 1,57 (IC del 95 % de 0,83 a 2,99).

   b. Balance de los efectos

   El GEG consideró que el desenlace nuevo ictus no fue concluyente, al incluir valores a favor y en contra de la intervención, aunque el límite favorable a dabigatrán 150 mg fue superior al límite en contra (23 menos frente a 7 más); del mismo modo, la seguridad incluyó valores a favor y en contra de la intervención, obteniéndose un resultado muy similar en ambos grupos, con un riesgo de hemorragia menor con warfarina frente a dabigatrán 150 mg (una hemorragia grave menos y 1 % de reducción relativa).

   Los datos son muy imprecisos para todos los desenlaces, según los criterios GRADE, y no fueron concluyentes a favor o en contra de la intervención, con posibilidad de un balance beneficio / riesgo a favor o en contra de dabigatrán 150 mg.

   En general se observaron limitaciones por riesgo de sesgos, evidencia indirecta e imprecisión, así como seguimiento a corto plazo en los resultados observados en los estudios incluidos. Esta circunstancia hizo que el GEG tuviera una confianza muy baja en los resultados obtenidos.

   La recomendación sería débil, a la espera de nuevos estudios bien diseñados para este grupo de pacientes que demuestren la eficacia y efectividad de la intervención.

   El GEG consideró que podría plantearse la posibilidad de describir algunas situaciones concretas en las que se podría realizar la recomendación a favor de dabigatrán 150 mg: si existe contraindicación o hipersensibilidad a warfarina o cualquier otra enfermedad que establezca su contraindicación, mal control de INR o imposibilidad de acceso a los controles de INR.

4. Uso de recursos y costes
   Para esta dosificación las publicaciones localizadas de Bonet Pla et al. 2013 y González Juanatey et al. 2012^40,41 pueden también ser consideradas aplicables, pues estos trabajos del entorno del Sistema Nacional de Salud en España realizaron cálculos y estimaciones también con esta dosificación de dabigatrán 150 mg confirmando resultados muy similares.
5. Aceptabilidad
   El GEG manifestó que la recomendación favorable a tratar con dabigatrán 150 mg en la prevención secundaria del ictus probablemente sería bien aceptada por los pacientes y los profesionales debido a que no requerirían controles rutinarios, presentaría una forma de administración fácil y evitaría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K. Asimismo, reduciría las interacciones farmacológicas en comparación con warfarina.
6. Factibilidad
   El GEG consideró que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y consideraron que sería factible su incorporación a la práctica clínica.
7. Equidad
   El GEG consideró que la recomendación probablemente aumentaría la equidad al contar con una alternativa que evitaría repetidas visitas al Centro de Salud para realizar controles de INR, la mayoría de las veces acompañados por sus familiares al tratarse de población anciana.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

29. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Tsivgoulis G, Vadikolias K, Liantinioti C, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc [Online]. 2017 Nov [citado junio 2021];6(12):e007034. URL: https://doi.org/10.1161/jaha.117.007034

33. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Secondary Prevention of Stroke with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis [Online]. 2016 [citado junio 2021];25(3):585-99. URL: https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.11.020

35. Luger S, Hohmann C, Niemann D, Kraft P, Gunreben I, Neumann-Haefelin T, et al. Adherence to oral anticoagulant therapy in secondary stroke prevention – impact of the novel oral anticoagulants. Patient Prefer Adherence [Online]. 2015 [citado junio 2021];9:1695-705. URL: https://doi.org/10.2147/ppa.s88994

40. Bonet Pla A, Gosalbes Sóler V, Ridao-López M, Navarro Pérez J, Navarro Cubells B, Peiró S. Dabigatrán versus acenocumarol para la prevención del ictus en la fibrilación atrial: análisis de impacto presupuestario en un departamento sanitario. Rev Esp Salud Pública [Online]. 2013 Jul-Aug [citado mayo 2021];87(4):331-42. URL: https://doi.org/10.4321/s1135-57272013000400004

41. González-Juanatey JR, Álvarez-Sabin J, Lobos JM, Martínez-Rubio A, Reverter JC, Oyagüez I, et al. Análisis coste-efectividad de dabigatrán para la prevención de ictus y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular en España. Rev Esp Cardiol [Online]. 2012 [citado mayo 2021];65(10):901-10. URL: https://doi.org/10.1016/j.recesp.2012.06.006

44. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2009 [citado mayo 2021];361(12):1139:51. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa0905561

45. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol [Online]. 2010 Dec [citado mayo 2021];9(12):1157-63. URL: https://doi.org/10.1016/s1474-4422(10)70274-x. Erratum in: Lancet Neurol. 2011 Jan;10(1):27.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)

   La calidad de los resultados se consideró baja para los desenlaces mortalidad cualquier causa y mortalidad por causa cardiovascular; en el análisis de los desenlaces nuevo ictus, hemorragia grave y mortalidad por ictus se consideró que tenían una calidad muy baja. En general, se observaron serias limitaciones por riesgo de sesgos, imprecisión de los resultados (valores del IC y escaso número de eventos) y un periodo de seguimiento corto.

   El GEG acordó aumentar la confianza en las variables o desenlaces que no incluyeron valores nulos en el IC de los efectos absolutos y relativos. Esta circunstancia hizo que la calidad inicial muy baja de todas las variables (nuevo ictus, mortalidad por cualquier causa, mortalidad de causa cardiovascular, mortalidad por ictus y hemorragia grave) pasara a considerarse baja o moderada/baja en mortalidad por cualquier causa y mortalidad de causa cardiovascular. Teniendo en cuenta que la confianza en las variables nuevo ictus, mortalidad por ictus y hemorragia grave se mantuvo muy baja, la confianza global podría considerarse muy baja.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)
   El GEG consideró que probablemente no existía incertidumbre o variabilidad importantes y que la aceptabilidad de edoxabán sería probable al no requerir controles rutinarios y presentar una fácil forma de administración. Otro aspecto que puso de manifiesto el GEG y que podría facilitar la aceptabilidad o preferencia de los pacientes sería que edoxabán evitaría el inconveniente que supondría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K o los numerosos fármacos que interaccionan con warfarina.
3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   Se consideró clínicamente relevante comenzar el análisis de los resultados con la valoración de la variable nuevo ictus, por lo que se realizó de esta forma en todos los capítulos de la guía. El GEG consideró el desenlace nuevo ictus el más relevante de todos los resultados críticos o claves.

   Se observó una diferencia de riesgo (efecto absoluto) con IC del 95 % de: 9 ictus menos por 1000 (22 menos a 7 más), mortalidad por cualquier causa 21 menos por 1000 (38 menos a 0 menos), mortalidad de causa cardiovascular 20 menos por 1000 (35 menos a 3 menos), mortalidad por ictus 2 menos por 1000 (8 menos a 7 más) y hemorragia grave 13 menos por 1000 (27 menos a 5 más).

   En porcentajes de pacientes, se observó una reducción de ictus en 0,8 % en pacientes tratados con edoxabán frente a tratarlos con warfarina, en mortalidad por cualquier causa se observó un 2,2 %, en mortalidad de causa cardiovascular se observó una reducción del 2,1 %, en mortalidad por ictus se observó una reducción del 0,3 % y en el desenlace hemorragia o sangrado grave se observó una reducción de 1,4 %.

   Los resultados obtenidos en los análisis del efecto relativo fueron: nuevo ictus HR 0,86 (IC del 95 % de 0,67 − 1,10), mortalidad por cualquier causa HR 0,84 (IC del 95 % de 0,71 − 1,00), mortalidad de causa cardiovascular HR 0,79 (IC del 95 % de 0,64 − 0,94), mortalidad por ictus HR 0,86 (IC del 95 % de 0,53 − 1,40), y hemorragia grave HR 0,84 (IC del 95 % de 0,67 − 1,06).

   b. Balance de los efectos

   Las dos variables que mayor relevancia presentaron en la elaboración de la recomendación fueron la reducción en la aparición de nuevos ictus (efecto deseable) y de hemorragias graves (efecto indeseable). El GEG consideró que se obtuvo un efecto deseable favorable a la intervención en el desenlace nuevo ictus (9 ictus menos por 1000) y que la seguridad fue mejor en el grupo de la intervención, con un riesgo de hemorragia menor con edoxabán frente a warfarina (13 hemorragias menos por 1000, 16 % de reducción relativa); sin embargo, en los dos resultados el IC incluyó valores a favor y en contra de la intervención.

   Los datos fueron muy imprecisos para todos los desenlaces excepto para la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad de causa cardiovascular, según los criterios GRADE, con posibilidad de un balance beneficio / riesgo en contra o a favor de edoxabán. Esta circunstancia hizo que el GEG no pudiera tener confianza en el valor de la intervención en el estudio analizado para las variables consideradas más importantes, y considerara que los valores observados no fueron concluyentes a favor o en contra de la intervención.

   En general se observó riesgo de sesgos y seguimiento a corto plazo en los resultados observados en las variables incluidas y por tanto muy baja confianza en los resultados obtenidos.

   El GEG consideró que podría plantearse la posibilidad de describir algunas situaciones concretas en las que se podría realizar la recomendación a favor de edoxabán: si existe contraindicación o hipersensibilidad a warfarina o cualquier otra enfermedad que establezca su contraindicación, mal control de INR o imposibilidad de acceso a los controles de INR.

4. Uso de recursos y costes
   Se localizó un estudio en el entorno del Sistema Nacional de Salud que comparaba apixabán frente a edoxabán en dosis de 30 y 60 mg⁴⁶. El coste diario estimado para el tratamiento fue de 2,90 euros para edoxabán, algo inferior al coste diario con apixabán 5 mg que era 3,03 euros. Sin embargo, este trabajo mostraba que apixabán obtenía una mayor ganancia de años de vida ajustados por calidad (AVAC), 0,04 AVAC adicionales, por lo que concluía que apixabán podría ser una alternativa más coste-efectiva que edoxabán.
5. Aceptabilidad
   El GEG consideró que la recomendación favorable a tratar con edoxabán en la prevención secundaria del ictus probablemente sería bien aceptada por los pacientes y los profesionales debido a que no requerirían controles rutinarios, presentaría una forma de administración fácil y evitaría la vigilancia de alimentos ricos en vitamina K. Asimismo, reduciría las interacciones farmacológicas en comparación con warfarina.
6. Factibilidad
   La mayoría de los miembros del GEG consideraron que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y consideraron que sería factible su incorporación a la práctica clínica.
7. Equidad
   El GEG consideró que la recomendación probablemente aumentaba la equidad al permitir contar una alternativa que evitaría repetidas visitas al Centro de Salud para realizar controles de INR, la mayoría de las veces acompañados por sus familiares al tratarse de población anciana.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

29. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Tsivgoulis G, Vadikolias K, Liantinioti C, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc [Online]. 2017 Nov [citado junio 2021];6(12):e007034. URL: https://doi.org/10.1161/jaha.117.007034

33. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Secondary Prevention of Stroke with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis [Online]. 2016 [citado junio 2021];25(3):585-99. URL: https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.11.020

46. Oyagüez I, Suárez C, López-Sendón JL, González-Juanatey JR, de Andrés-Nogales F, Suárez J, Polanco C, Soto J. Cost-Effectiveness Analysis of Apixaban Versus Edoxaban in Patients with Atrial Fibrillation for Stroke Prevention. Pharmacoecon Open. 2020 Sep;4(3):485-497. URL: http://doi:10.1007/s41669-019-00186-7.

47. Rost NS, Giugliano RP, Ruff CT, Murphy SA, Crompton AE, Norden AD, et al. Outcomes With Edoxaban Versus Warfarin in Patients With Previous Cerebrovascular Events: Findings From ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48). Stroke [Online]. 2016 Aug [citado junio 2021];47(8):2075- 82. URL: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.013540

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)

   El intervalo de confianza del efecto relativo presentó una diferencia entre los extremos, mayor del 25 %. Además, incluyó el valor nulo y, por consiguiente, tanto posibles riesgos como beneficios. Se observaron escaso número de eventos, inferior a 200. Se consideró que la confianza en los resultados obtenidos en el ECA sería baja o muy baja, debido a la presencia de riesgo de sesgo serio o muy serio, así como a la identificación de evidencia indirecta y limitaciones serias o muy serias por imprecisión.

   Se consideró que el estudio que aportó 7468 pacientes se trató de un análisis de subgrupo de un ECA pivotal de no inferioridad y con sesgo de desgaste, al presentar pérdidas del 25 % de pacientes en el grupo de intervención y 24 % en el grupo control⁴⁸. En el estudio se realizó el análisis por protocolo y por intención de tratar. El patrocinador que financió el análisis procedía de la industria farmacéutica y participaba en la elaboración del manuscrito (2 empleados fueron coautores). En cuanto al estudio que aportó 195 pacientes, se trató de un estudio preliminar de eficacia, no enmascarado para los pacientes y médicos⁴⁹. Esta circunstancia no afectaría al resultado de algunos de los desenlaces como la mortalidad, nuevo ictus o hemorragia mayor ya que la observación de estas variables es muy poco o nada probable que afecte a los resultados. Además, se identificaron 3 estudios observacionales con riesgo de sesgo muy serio así como limitaciones muy serias de imprecisión y limitaciones serias por evidencia indirecta cuyos resultados apenas influyeron en la elaboración de la recomendación. Se consideró que la confianza en sus resultados sería muy baja.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   No se localizaron en la literatura estudios cuantitativos o cualitativos que valoraran los desenlaces de interés propuestos por los pacientes afectados o la posible variabilidad entre las dos opciones planteadas en la pregunta de investigación propuesta. Dada la ausencia de evidencia disponible se sintetizaron las consideraciones y asunciones realizadas por el GEG. En general, el GEG consideró que la incertidumbre o la variabilidad probablemente serían importantes respecto a la importancia de los desenlaces y ausencia de beneficio claro, aunque algún miembro del GEG consideró que la variabilidad se centraría en los beneficios y riesgos, siendo menos probable que se observara incertidumbre en los desenlaces propuestos.

   El análisis de los valores y preferencias de los pacientes mostró el impacto y la relevancia que provoca la enfermedad, así como una mayor inquietud por la posibilidad de un nuevo ictus respecto a otros desenlaces. La educación sanitaria y transmisión de información sobre la fibrilación auricular y su relación con el aumento de riesgo de un nuevo ictus facilitaría una adherencia elevada al tratamiento preventivo.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   Se observaron los siguientes resultados en las siguientes variables propuestas. Se incluyen en primer lugar los resultados procedentes del ECA y posteriormente de estudios observacionales, aunque fueron los primeros los que fundamentaron la elaboración de la recomendación:

   Nuevo ictus: Efecto relativo con RR de 0,98 (IC del 95 % de 0,79 a 1,21) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 1 caso menos por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 9 menos a 10 más). Igual porcentaje de casos observados con ambos tratamientos (4,5 %).

   Hemorragia grave: Efecto relativo con RR 0,97 (IC del 95 % de 0,79 a 1,19) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 1 menos por 1000 (IC del 95 % de 9 menos a 10 más). Igual porcentaje de casos observados con ambos tratamientos (4,5 %).

   Mortalidad por cualquier causa: Efecto relativo con RR 0,97 (IC del 95 % de 0,83 a 1,13) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 2 menos por 1000 (IC del 95 % de 13 menos a 10 más). Porcentaje de casos observados en pacientes en tratamiento con warfarina de 7,7 % y 7,5 % en pacientes en tratamiento con rivaroxabán.

   Mortalidad por ictus: Efecto relativo con HR 0,98 (IC del 95 % de 0,80 a 1,19) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 0 por 1000, igual en ambos (IC del 95 % 3 menos a 2 más). Porcentaje de casos observados en pacientes en tratamiento con warfarina de 1,3% y de 1,2 % en pacientes en tratamiento con rivaroxabán.

   Mortalidad vascular: Efecto relativo con HR 0,98 (IC del 95 % de 0,80 a 1,19) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 1 menos por 1000 (IC del 95 % de 10 menos a 10 más). Porcentaje de casos observados en pacientes en tratamiento con warfarina de 5,2 % y de 5,1 % en pacientes en tratamiento con rivaroxabán.

   Infarto de miocardio: Efecto relativo con RR 1,13 (IC del 95 % de 0,79 a 1,61) y efecto absoluto (diferencia de riesgo con rivaroxabán vs. tratar con warfarina en prevención secundaria de ictus) de 2 más por 1000 (IC del 95 % de 3 casos menos a 9 casos más). Igual porcentaje de casos observados con ambos tratamientos (4,5 %).

   Embolismo sistémico: No estimable

   Las dos variables propuestas por los miembros del GEG para su inclusión por considerarlas parte u otra forma de expresión de las variables identificadas fueron la hemorragia fatal y hemorragia extracraneal. Los datos considerados para su inclusión se muestran en el apartado de Justificación.

   Los resultados procedentes de estudios observacionales fueron los siguientes:

   En el desenlace o variable nuevo ictus, los 3 estudios observacionales incluidos obtuvieron un porcentaje de 4,2 % procedente de 2180 pacientes con 92 eventos (pacientes tratados con rivaroxabán). Estos estudios mostraron limitaciones muy serias por imprecisión y factores de confusión residuales que podrían reducir el efecto observado. No se localizaron estudios sobre warfarina con resultados comparables.

   En el desenlace o variable hemorragia grave, los 3 estudios observacionales incluidos obtuvieron un porcentaje de 3,39 % procedente de 2180 pacientes con 69 eventos (pacientes tratados con rivaroxabán). Estos estudios mostraron limitaciones muy serias por imprecisión y factores de confusión residuales que podrían reducir el efecto observado. No se localizaron estudios sobre warfarina con resultados comparables.

   En el desenlace o variable mortalidad por cualquier causa, los 3 estudios observacionales incluidos obtuvieron un porcentaje de fallecimientos por cualquier causa de 5,3 %, procedente de 2180 pacientes con 115 eventos (pacientes tratados con rivaroxabán). Estos estudios mostraron limitaciones muy serias por imprecisión y factores de confusión residuales que podrían reducir el efecto observado. No se localizaron estudios sobre warfarina con resultados comparables.

   En el desenlace o variable embolismo sistémico, los 2 estudios observacionales incluidos (pacientes tratados con rivaroxabán) obtuvieron un porcentaje de embolismos de 0,2 %. Estos datos procedían de 4 eventos observados en 1971 pacientes (Uchiyama et al. 2019 observó 4 eventos por año / 1595 pacientes, y Pacciaroni et al. 2017 no registró ningún evento de embolismo sistémico / 376 pacientes)^29,50. Estos estudios mostraron limitaciones muy serias por imprecisión y factores de confusión residuales que podrían reducir el efecto observado. No se localizaron estudios sobre warfarina con resultados comparables.

   En el desenlace hemorragia leve, los 3 estudios observacionales localizados obtuvieron los siguientes resultados: en 1804 pacientes se detectaron 129 eventos hemorrágicos leves con un riesgo de 7,1 % en pacientes tratados con rivaroxabán. Estos estudios mostraron limitaciones muy serias por imprecisión y factores de confusión residuales que podrían reducir el efecto observado. No se localizaron estudios sobre warfarina con resultados comparables.

   b. Balance de los efectos

   El GEG observó un balance beneficio/ riesgo pequeño y sin que claramente favoreciera a la intervención (rivaroxabán) o la comparación (warfarina). Se incluyeron variables detalladas e incluidas en el estudio de Hankey et al. 2012 para intentar concretar la recomendación lo máximo posible, identificando así los pacientes que mejor podrían beneficiarse. Al contar con una escasa evidencia disponible, se incorporó la experiencia del GEG.

   Los valores concretos se incluyen en la evidencia procedente de la investigación del apartado f (balance entre efectos deseables e indeseables).

4. Uso de recursos y costes
   El único estudio localizado de ámbito nacional que comparaba la relación coste-efectividad entre apixabán, dabigatrán y rivaroxabán frente a acenocumarol en pacientes con fibrilación auricular no valvular mostraba que los resultados en términos de coste por AVAC para rivaroxabán era la alternativa menos eficiente de las tres analizadas, siendo los valores de coste por AVAC de 6 397 para dabigatrán, 8 039 para apixabán y 29 957 €/AVAC para rivaroxabán frente a acenocumarol⁴³.
5. Aceptabilidad
   El GEG consideró que el tratamiento con rivaroxabán sería aceptado por los pacientes y sus cuidadores por su comodidad, en una sola dosis fija, al no precisar monitorización y no requerir restricciones en la dieta (ausencia de interferencia con comidas y alimentos). Señalaron que estas circunstancias podrían favorecer que los pacientes eligiesen este tratamiento.
6. Factibilidad
   La mitad de los miembros del GEG consideró que era factible y viable la incorporación de la recomendación en la práctica clínica con la información adecuada sobre los efectos, riesgos y beneficios del tratamiento para la prevención secundaria del ictus. La otra mitad del GEG puso de manifiesto que la factibilidad podría ser incierta.
7. Equidad

   El GEG consideró que la recomendación probablemente aumentaba la equidad al permitir contar una alternativa que evitaría repetidas visitas al Centro de Salud para realizar controles de INR, la mayoría de las veces acompañados por sus familiares al tratarse de población anciana.

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL:  https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

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53. Canal Fontcuberta C, Betegón Nicolás L, Escolar Albadalejo C, De Salas-Cansado M, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C. Análisis de coste-efectividad de apixabán frente a rivaroxabán en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España. PharmacoEcon Span Res Artic. 2015;12(3):93-103. https://doi.org/10.1007/s40277-015-0041-7

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55. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke [Online]. 2014 [citado junio 2021];45:2160-236. URL: https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000024

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En esta segunda pregunta de investigación se analiza si el tratamiento antitrombótico (anticoagulante/antiagregante plaquetario) en pacientes con foramen oval permeable, y antecedentes de un episodio de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio, reduce el riesgo de nuevos episodios.

Para ello se han elaborado las siguientes subpreguntas o comparaciones. A continuación se incluyen aquellas comparaciones propuestas sobre las que se han identificado publicaciones y ha sido posible realizar la síntesis de resultados.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza o confianza en los resultados)

   La calidad de los resultados se vio influida por la imprecisión de los resultados y la presencia del valor nulo en el intervalo de confianza de las variables o desenlaces nuevo ictus y mortalidad (efecto absoluto). Se planteó que el verdadero efecto podría ser diferente al efecto obtenido en el estudio por lo que la confianza en los resultados fue considerada baja. La aplicación de este criterio (intervalo de confianza que incluyera el valor nulo) modificó la valoración inicial en la confianza del desenlace mortalidad, ya que a priori se consideró que podría ser moderada, sin embargo, siguiendo la coherencia de los resultados en las demás comparaciones, se optó por disminuir su confianza (4 fallecidos menos con un IC del 95 % de 13 menos a 9 más).

   La confianza en la evidencia localizada fue considerada moderada en los desenlaces hemorragia grave, AIT y embolismo sistémico.

   En general, se observaron escasas diferencias entre los tratamientos y riesgo de sesgo no serio (ver valoración perfil GRADE).

   Se observó que la imprecisión de los resultados obtenidos en el estudio Mir et al. 2018 fue seria o muy seria debida a los intervalos de confianza amplios y muy amplios y al escaso número de eventos. No se observó riesgo de evidencia indirecta al excluirse los resultados procedentes de evidencia indirecta por considerase que la población de estudio era diferente a la estudiada (pacientes con tromboembolismo venoso).

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   El GEG consideró que la mayoría de los pacientes plenamente informados aceptarían el riesgo transitorio de eventos adversos mayores derivados de un tratamiento antes que el riesgo a largo plazo de sufrir un ictus, asimismo consideró que una mayoría de pacientes elegiría la antiagregación frente a una minoría de pacientes que preferiría la anticoagulación.

   El documento de referencia utilizado para la síntesis de resultados señaló que la variabilidad en la práctica podría ser sustancial o incierta⁵⁸.

   No se localizaron documentos cualitativos que aportaran información adicional sobre la valoración de los desenlaces por parte de los pacientes.

   En relación con las variables que los pacientes integrantes del GEG consideraron críticas o claves (además de las incluidas en la síntesis de los efectos beneficiosos o deseables y efectos no deseables), cabe señalar que no se localizaron estudios desde la perspectiva cuantitativa o cualitativa que los analizaran. A continuación, se muestran las variables críticas o claves para la prevención secundaria del ictus, centradas e identificadas por los pacientes sobre los que no se localizó evidencia científica con el objetivo de poder considerarlas como líneas de investigación futura. Fueron las siguientes:

   • Reingreso hospitalario por cualquier causa.
   • Reingreso hospitalario por ictus recurrente (isquémico o hemorrágico).
   • Tromboembolismo
   • Medicación: comodidad, efectos adversos menores (pauta, administración, seguimiento y control, malestar digestivo…).
   • Hemorragia menor.
   • Hemorragia menor de repetición.
   • Tiempo de estancia hospitalaria.
   • CVRS (estrés, cansancio, ansiedad, dolor y malestar, depresión).
   • Adherencia al tratamiento.
   • Tiempo hasta nuevo ictus.
   • Satisfacción del paciente.
   • ABVD
   • IAM no mortal y eventos cardiovasculares mayores.
   • Aspectos psicosociales (aspectos psicológicos, deterioro de las relaciones sociales…).

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.
   El GEG acordó que el cierre del FOP seguido del tratamiento antiplaquetario versus anticoagulación podría tener poca o ninguna diferencia en la aparición de ictus (1,6 % de pacientes en 5 años). Señalaron que probablemente disminuiría la presencia de hemorragia mayor (2,0 % de pacientes en 5 años). Se facilitó a los expertos la información que el documento Mir et al. 2018 incluyó sobre la variable riesgo de eventos adversos relacionados con el dispositivo o el procedimiento (3,6 % de pacientes) aunque esta última variable no fue tenida en cuenta para la elaboración de las recomendaciones al no haber sido priorizada por el GEG.

   Mir et al. 2018 también incluyó variables relacionadas con el aumento de la fibrilación auricular persistente y transitoria que no se facilitaron al GEG por no haber sido priorizada por el GEG⁵⁸.

   b. Balance de los efectos

   El GEG consideró que la diferencia entre el beneficio neto obtenido por el cierre del FOP seguido del tratamiento antiplaquetario versus anticoagulación fue pequeño o escaso.

   El cierre de FOP seguido del tratamiento antiplaquetario presentó una diferencia de riesgo con respecto a los anticoagulantes de 16 ictus isquémicos menos por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 29 ictus isquémico menos a 10 más), sangrado o hemorragia mayor de 20 episodios menos de hemorragia mayor por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 25 menos a 2 menos), nuevo AIT de 6 eventos (AIT) más por 1000 pacientes tratados (IC del 95 % de 22 menos a 22 más) y mortalidad por cualquier causa de 4 fallecimientos menos por 1000 (IC del 95 % de 13 fallecidos menos a 9 más). Los valores relativos obtenidos en Mir et al. 2018 fueron: RR = 0,44 en la variable nuevo ictus isquémico (IC del 95 % de 0,08 a 3,83), hemorragia mayor OR = 0,26 (IC del 95 % de 0,07 a 0,82), en nuevo AIT OR = 1,27 (IC del 95 % de 0,40 a 4,52) y en la mortalidad por cualquier causa RR = 0, 69 (IC del 95 % de 0, 02 a 32, 36). No se identificaron casos de embolismo sistémico⁵⁸.

   Con estos resultados el GEG sugirió el cierre del FOP seguido de la terapia antiplaquetaria sobre la terapia anticoagulante. Se puso de manifiesto la necesidad de discutir ambas opciones con cada paciente, generando una decisión compartida.

4. Uso de recursos y costes

   En esta comparación el GEG no realizó priorización para el análisis de los recursos y los costes de las opciones terapéuticas. El documento de partida Mir et al., en el año 2018, no dispuso de resultados procedentes de la investigación, aunque consiguió realizar la siguiente consideración: la utilización del cierre del FOP más antiagregantes plaquetarios podría originar un mayor coste a corto plazo que se compensaría a largo plazo al disminuir el riesgo de complicaciones hemorrágicas, lo que podría suponer un ahorro globalmente.

5. Aceptabilidad

   Los expertos del GEG consideraron que las dos intervenciones (cierre FOP más antiagregante plaquetario vs. anticoagulantes) probablemente serían aceptadas por ambas partes (pacientes y profesionales).

6. Factibilidad

   Los expertos del GEG consideraron que era factible y viable la implementación de las intervenciones evaluadas (cierre FOP más antiagregantes plaquetarios vs. anticoagulantes).

7. Equidad

   No se localizó información cuantitativa o cualitativa relacionada con la equidad de las dos alternativas de tratamiento. El GEG consideró que el efecto sobre la equidad era desconocido. Algunos consideraron que poder disponer de la intervención podría aumentar la equidad de los pacientes y su accesibilidad a opciones de tratamiento.

58. Mir H, Siemieniuk RAC, Cruz Ge L, Foroutan F, Fralick M, Syed T, et al. Patent foramen ovale closure, antiplatelet therapy or anticoagulation in patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke: a systematic review and network meta-analysis incorporating complementary external evidence. BMJ Open [Online]. 2018 Jul [citado junio 2021];8(7):e023761. URL: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023761. Erratum in: BMJ Open. 2018 Aug 17;8(8):e023761corr1.

59. Messé S, Gronseth G, Kizer J, Homma S, Rosterman L, Carroll Ishida J, et al. Practice advisory update summary: Patent foramen ovale and secondary stroke prevention. Report of the Guideline Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology [Online]. 2020 [citado junio 2021];94(20):876-85. URL: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009443

60. Madhkour R, Meier B. PFO and Cryptogenic Stroke: When Should It Be Closed? Rev Esp Cardiol (Engl Ed) [Online]. 2019 [citado junio 2021];72(5):369-72. URL: https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.11.004

61. Serena J, Dávalos A. [Patent foramen ovale and cryptogenic stroke: where to go from here]. Rev Esp Cardiol [Online]. 2003 Jul [citado junio 2021];56(7):649-51. URL: https://doi.org/10.1016/s0300-8932(03)76933-4

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza o confianza en los resultados)

   El GEG consideró que en general, la confianza en la evidencia localizada fue moderada en la aparición de nuevos ictus isquémicos y en que la diferencia entre ambas intervenciones era escasa o inexistente en desenlaces o variables como AIT, embolia sistémica, mortalidad y hemorragia o sangrado mayor. En general se identificó riesgo de sesgo no serio aunque se observó imprecisión seria en todas las variables estudiadas ya fuera por la presencia de intervalos de confianza amplios (incluyendo daños apreciables) como por presentar bajo número de eventos o por ambas.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   El GEG consideró los aspectos analizados en el estudio Mir et al. 2018 para la síntesis de este apartado⁵⁸.

   El estudio Mir et al. 2018 incluyó las siguientes consideraciones:

   • Para los profesionales y los pacientes sería muy importante obtener una reducción absoluta probable de ictus, por lo que el cierre del FOP más antiplaquetarios se consideró una intervención relevante para ambos.
   • En el estudio Mir et al. se consideraron variables o desenlaces no priorizados en la Guía de Prevención secundaria del Ictus, como la presencia de fibrilación auricular persistente o la aparición de eventos adversos graves relacionados con el dispositivo o el procedimiento. Al no haberse priorizado no se incluyeron para el análisis de los resultados y la elaboración de las recomendaciones.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a) Magnitud de los efectos

   El cierre del FOP más antiplaquetarios vs. tratamiento antiplaquetario se asoció a una disminución del riesgo de recurrencia de ictus del 8,7 % a los 3,8 años. No se observaron diferencias importantes en el resto de desenlaces o variables como AIT (disminución de 0,6 % a los 3,8 años), embolismo sistémico (disminución de 0,1 % a los 3,8 años), mortalidad por cualquier causa (aumento de 0,6 % a los 3,8 años a favor del tratamiento antiplaquetario) o sangrado o hemorragia mayor (disminución de 0,7 % a los 3,8 años).

   b) Balance de los efectos

   Consideraron que el beneficio era probable y sustancial en reducción de ictus y superior a los efectos indeseables (los beneficios probablemente superarían los daños). Se consideró un resultado de importancia para los pacientes la reducción de ictus y la necesidad de facilitar la decisión compartida. Los resultados obtenidos con el tratamiento del foramen oval permeable (FOP) más antiplaquetarios vs. tratamiento antiplaquetario en diferencia de riesgo (efectos absolutos) fueron los siguientes:

   En la aparición de nuevo ictus isquémico obtuvo 87 casos menos por 1000 pacientes con un intervalo (IC del 95 %) de 100 ictus menos a 33 ictus menos.

   Hemorragia o sangrado mayor: la intervención presentó un efecto absoluto 7 casos menos por 1000 pacientes, con un IC del 95 % de 14 eventos menos a 1 evento más.

   AIT: la intervención presentó un efecto absoluto de 6 eventos menos por 1000 pacientes (IC del 95 % de 23 casos menos a 35 casos más), presentando por tanto un intervalo amplio y con la inclusión de valor nulo.

   Mortalidad por cualquier causa: la intervención presentó un efecto absoluto de 6 fallecimientos más por 1000 pacientes (IC del 95 % entre 2 fallecidos menos a 341 más).

   Embolismo sistémico: la intervención presentó un efecto absoluto de 1 episodio menos por 1000 pacientes (con un IC del 95 % entre 5 casos menos y 36 más).

4. Uso de recursos y costes

   Los expertos del GEG no priorizaron en esta comparación la incorporación de información sobre recursos y costes, no afectando, por tanto, este aspecto a la elaboración de la recomendación. En general, el GEG coincidió con las consideraciones realizadas en el documento de partida⁵⁸. El GEG consideró que a corto plazo el dispositivo podría generar un mayor gasto aunque sería compensado a largo plazo al disminuir el riesgo de recurrencias.

5. Aceptabilidad

   Los expertos consideraron que probablemente sería aceptado por la población al reducir el riesgo de recurrencia. Se consideró también como factor que favorecería la aceptabilidad de los profesionales la coherencia con las GPC más recientes y documentos de Sociedades Científicas.

6. Factibilidad

   El GEG consideró que probablemente la incorporación a la práctica clínica de la recomendación (cierre del FOP más antiplaquetarios) sería factible y viable. El GEG propuso señalar que un factor que podría favorecer la factibilidad en la práctica sería la coherencia con las GPC más recientes y los documentos de Sociedades Científicas, del mismo modo que ocurría con la aceptabilidad y la implementación.

7. Equidad

   Los expertos indicaron desconocer si recomendar el tratamiento de cierre de FOP más antiagregantes plaquetarios tendría efecto sobre la equidad aunque probablemente aumentaría al facilitar una alternativa de tratamiento a los pacientes con FOP permeable y candidatos a prevención secundaria de ictus.

58. Mir H, Siemieniuk RAC, Cruz Ge L, Foroutan F, Fralick M, Syed T, et al. Patent foramen ovale closure, antiplatelet therapy or anticoagulation in patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke: a systematic review and network meta-analysis incorporating complementary external evidence. BMJ Open [Online]. 2018 Jul [citado junio 2021];8(7):e023761. URL: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023761. Erratum in: BMJ Open. 2018 Aug 17;8(8):e023761corr1.

59. Messé S, Gronseth G, Kizer J, Homma S, Rosterman L, Carroll Ishida J, et al. Practice advisory update summary: Patent foramen ovale and secondary stroke prevention. Report of the Guideline Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology [Online]. 2020 [citado junio 2021];94(20):876-85. URL: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009443

61. Serena J, Dávalos A. [Patent foramen ovale and cryptogenic stroke: where to go from here]. Rev Esp Cardiol [Online]. 2003 Jul [citado junio 2021];56(7):649-51. URL: https://doi.org/10.1016/s0300-8932(03)76933-4

62. Kasner S, Rhodes J, Iversen H, Nielsen-Kudsk J, Settergren M, Sjöstrand C, et al. Five­Year Outcomes of PFO Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med [Online]. 2021 [citado junio 2021];384:970-1. URL: https://doi.org/10.1056/nejmc2033779

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)

   En general, la certeza o confianza en la evidencia localizada fue moderada / baja al presentar los resultados intervalos de confianza de los valores absolutos que incluyeron el valor nulo (nuevo ictus, AIT, mortalidad, hemorragia, embolia sistémica). Los expertos consideraron que había escasa o ninguna diferencia en la aparición de nuevos ictus isquémicos entre los dos tratamientos comparados, así como en las variables o desenlaces mortalidad, AIT y embolia sistémica.

   En general, se observaron limitaciones por imprecisión en las variables nuevo ictus isquémico y mortalidad por cualquier causa. Se consideró riesgo de sesgo serio en el desenlace sangrado mayor y embolismo sistémico. Se consideró riesgo no serio en el desenlace o variable AIT.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   El GEG y el documento de referencia consideraron que podría esperarse variabilidad sustancial, incierta o dudosa⁵⁸. Consideraron que un paciente típico asignaría un valor alto a una posible reducción absoluta del ictus con una anticoagulación del 7,1 % en 5 años y, por lo tanto, valoraría el posible beneficio en la reducción del ictus por encima del probable aumento del riesgo de hemorragia mayor.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   En el análisis del tratamiento anticoagulante vs. antiplaquetarios para la prevención secundaria del ictus en pacientes adultos con foramen oval permeable se observaron los siguientes resultados (riesgo relativo): riesgo de nuevos ictus isquémico presentó un OR = 0,27 (IC del 95 %, 0,03 a 1,21), aparición de AIT presentó un OR = 0,65, con IC del 95 % de 0,19 a 1,98, mortalidad por cualquier causa presentó un OR = 4,81 (IC del 95 % entre 0,31 y 224,43) y sangrado o hemorragia mayor presentó OR = 1,90 (IC del 95 % entre 0,68 a 5,35). No se observaron casos de embolismo sistémico.

   En valores absolutos (diferencia de riego) se observaron los siguientes resultados: en la variable o desenlace nuevo ictus 71 casos menos por 1000 pacientes (IC del 95 %, entre 100 casos menos y 17 casos más), en la variable AIT se observaron 12 casos menos por 1000 pacientes (IC del 95 %, entre 34 menos y 27 más), en la mortalidad por cualquier causa se observaron 10 fallecimientos más por 1000 pacientes (IC del 95 %, entre 3 menos y 57 más), en la variable sangrado mayor o hemorragia se observaron 12 casos más por 1000 (IC del 95 %, 5 casos menos a 65 más). No se observaron casos de embolismo sistémico.

   b. Balance de los efectos

   La recomendación elaborada fue el resultado de considerar fundamentalmente la diferencia de riesgos en efectos absolutos. Se consideraron las variables aparición de un nuevo ictus y hemorragia como las más relevantes. En ambos casos el balance de los efectos de salud probablemente no favorecía a la intervención o a la comparación (anticoagulación vs. antiagregación). La baja confianza en la evidencia y la variabilidad en los valores y preferencias de los pacientes mostrada en la evidencia incorporada en el marco EtD limitaron aún más la confianza en los resultados.

   El balance entre los beneficios y los riesgos no mostraron valores absolutos a favor del comparador o la intervención (anticoagulación vs. antiagregación). En valores absolutos (diferencia de riego) se observaron los siguientes resultados: en la variable o desenlace nuevo ictus 71 casos menos por 1000 pacientes tratados con anticoagulantes vs. antiagregación (IC del 95 %, entre 100 casos menos y 17 casos más), en la variable AIT se observaron 12 casos menos por 1000 pacientes tratados con anticoagulantes vs. antiagregación (el IC del 95 %, entre 34 menos y 27 más), en la mortalidad por cualquier causa se observaron 10 fallecimientos más por 1000 pacientes tratados con anticoagulantes vs. antiagregación (IC del 95 %, entre 3 menos y 57 más), en la variable sangrado mayor o hemorragia se observaron 12 casos más por 1000 tratados con anticoagulantes vs. antiagregación (IC del 95 %, 5 casos menos a 65 más). No se observaron casos de embolismo sistémico.

4. Uso de recursos y costes

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

5. Aceptabilidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

6. Factibilidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

7. Equidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

58. Mir H, Siemieniuk RAC, Cruz Ge L, Foroutan F, Fralick M, Syed T, et al. Patent foramen ovale closure, antiplatelet therapy or anticoagulation in patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke: a systematic review and network meta-analysis incorporating complementary external evidence. BMJ Open [Online]. 2018 Jul [citado junio 2021];8(7):e023761. URL: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023761. Erratum in: BMJ Open. 2018 Aug 17;8(8):e023761corr1.

59. Messé S, Gronseth G, Kizer J, Homma S, Rosterman L, Carroll Ishida J, et al. Practice advisory update summary: Patent foramen ovale and secondary stroke prevention. Report of the Guideline Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology [Online]. 2020 [citado junio 2021];94(20):876-85. URL: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009443

63. Ceresetto JM. Anticoagulación en Pacientes con Foramen Oval Permeable. Rev Argentina hematol. 2007; Supl I: 6-11.

En esta pregunta se analizó si el tratamiento antitrombótico (anticoagulante/antiagregante plaquetario) en pacientes con patología valvular y antecedentes de un episodio de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio, reducirían el riesgo de nuevos episodios. Para ello se intentó responder a la siguiente pregunta de investigación.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)

   No se localizaron estudios que compararan la eficacia y seguridad de los tratamientos antitrombóticos (anticoagulantes orales vs. antiagregantes plaquetarios) para la prevención secundaria de ictus en pacientes con prolapso de la válvula mitral, por lo que no se pudo realizar la valoración y análisis de la calidad de la evidencia.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   No se localizaron en la literatura estudios cuantitativos o cualitativos que valoraran los desenlaces de interés propuestos por los pacientes afectados o la posible variabilidad entre las dos opciones planteadas en la pregunta de investigación propuesta.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   Se desconocen.

   b. Balance de los efectos

   Se desconocen.

4. Uso de recursos y costes

   Desconocidos.

   En general, sobre los recursos y costes necesarios podría decirse que la falta de evidencia de calidad que demuestre mejoras en efectividad justifica no realizar estudios de coste-efectividad.

5. Aceptabilidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

6. Factibilidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

7. Equidad

   El GEG consideró que desconocía el efecto de la intervención sobre la equidad.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

11. Grupo de trabajo de la Guía de prevención del ictus. Centro Cochrane Iberoamericano, coordinador. Guía de práctica clínica sobre la prevención primaria y secundaria del ictus. Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Consumo. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques; 2008. Guía de práctica clínica: AATRM N.º 2006/15.

56. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-Hill D, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke [Online]. 2021 Jul [citado dic 2021];52:e364-e467. URL: https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000375. Erratum in: Stroke. 2021 Jul;52(7):e483-4.

65. Han HC, Ha FJ, Teh AW, Calafiore P, Jones EF, Johns J, et al. Mitral Valve Prolapse and Sudden Cardiac Death: A Systematic Review. J Am Heart Assoc [Online]. 2018 [citado junio 2021];7(23):e010584. URL: https://doi.org/10.1161/jaha.118.010584

66. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Gentile F, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation [Online]. 2021 Feb 2;143(5):e35-e71. URL: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000932. Erratum in: Circulation. 2021 Feb 2;143(5):e228. Erratum in: Circulation. 2021 Mar 9;143(10):e784.

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza o confianza en los resultados)

   No se localizaron estudios que compararan la eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales directos vs. anticoagulantes orales inhibidores de la vitamina K para la prevención secundaria de ictus en pacientes con estenosis mitral.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   Los miembros del GEG no respondieron a esta cuestión o manifestaron desconocer si los pacientes aceptarían el tratamiento con la intervención frente al comparador.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a) Magnitud de los efectos

   Se desconocen.

   b) Balance de los efectos

   Se desconocen.

4. Uso de recursos y costes

   Desconocidos.

   En general, sobre los recursos y costes necesarios podría decirse que la falta de evidencia de calidad que demuestre mejoras en efectividad justifica no realizar estudios de coste-efectividad.

5. Aceptabilidad

   El GEG no ha realizado comentarios sobre este aspecto.

6. Factibilidad

   El GEG consideró que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y que sería factible su incorporación a la práctica clínica.

7. Equidad
   El GEG consideró que desconocía el efecto de la intervención sobre la equidad.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

31. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2011 Sep [citado mayo 2021];365(11):981-92. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa1107039

44. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2009 [citado mayo 2021];361(12):1139:51. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa0905561

67. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2013 Nov [citado mayo 2021];369(22):2093-104. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa1310907

68. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med [Online]. 2011 Sep [citado junio 2021];365(10):883-91. URL: https://doi.org/10.1056/nejmoa1009638

69. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the Management of Valvular Heart Disease. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) [Online]. 2018 Feb [citado mayo 2021];71(2):110. URL: https://doi.org/10.1016/j.rec.2017.12.013

A continuación se muestra una justificación más detallada de los juicios del GEG sobre cada uno de los criterios más importantes para la recomendación formulada.

1. Calidad de la evidencia (certeza)

   No se localizaron estudios que compararan la eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales directos vs. anticoagulantes orales inhibidores de la vitamina K para la prevención secundaria de ictus en pacientes adultos con prótesis valvular.

2. Valoración de los desenlaces por parte de los pacientes (valores y preferencias)

   Los miembros del GEG no respondieron a esta cuestión o manifestaron desconocer si los pacientes aceptarían el tratamiento con la intervención frente al comparador.

3. Balance de los efectos deseables e indeseables

   a. Magnitud de los efectos.

   Se desconocen.

   b. Balance de los efectos

   Se desconocen.

4. Uso de recursos y costes

   Desconocidos.

   En general, sobre los recursos y costes necesarios podría decirse que la falta de evidencia de calidad que demuestre mejoras en efectividad justifica no realizar estudios de coste-efectividad.

5. Aceptabilidad

   El GEG no realizó ninguna consideración sobre este tema.

6. Factibilidad

   El GEG consideró que la recomendación probablemente se implementaría sin dificultades y que sería factible su incorporación a la práctica clínica.

7. Equidad

   El GEG consideró que desconocía el efecto de la intervención sobre la equidad.

4. MacLean S, Mulla S, Akl EA, Jankowski M, Vandvik PO, Ebrahim S, et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest [Online]. 2012 [citado junio 2021];141(2 Suppl):e1S-e23S. URL: https://doi.org/10.1378/chest.11-2290

5. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest [Online]. 2018 [citado junio 2021];154(5):1121-201. URL: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.040

11. Grupo de trabajo de la Guía de prevención del ictus. Centro Cochrane Iberoamericano, coordinador. Guía de práctica clínica sobre la prevención primaria y secundaria del ictus. Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Consumo. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques; 2008. Guía de práctica clínica: AATRM N.º 2006/15.

30.Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, Wojdyla DM, Granger CB, Wallentin L, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol [Online]. 2012 Jun [citado mayo 2021];11(6):503-11. URL: https://doi.org/10.1016/s1474-4422(12)70092-3. Erratum in: Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1021.

47. Rost NS, Giugliano RP, Ruff CT, Murphy SA, Crompton AE, Norden AD, et al. Outcomes With Edoxaban Versus Warfarin in Patients With Previous Cerebrovascular Events: Findings From ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48). Stroke [Online]. 2016 Aug [citado junio 2021];47(8):2075- 82. URL: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.013540

56. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-Hill D, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke [Online]. 2021 Jul [citado dic 2021];52:e364-e467. URL: https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000375. Erratum in: Stroke. 2021 Jul;52(7):e483-4.

66. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Gentile F, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation [Online]. 2021 Feb 2;143(5):e35-e71. URL: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000932. Erratum in: Circulation. 2021 Feb 2;143(5):e228. Erratum in: Circulation. 2021 Mar 9;143(10):e784.

70. Poli D, Antonucci E, Pengo V, Migliaccio L, Testa S, Lodigiani C, et al. Mechanical prosthetic heart valves: Quality of anticoagulation and thromboembolic risk. The observational multicenter PLECTRUM study. Int J Cardiol [Online]. 2018 [citado junio 2021];267:68-73. URL: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.04.042

72. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J [Online]. 2010 Mar [citado junio 2021];159(3):331-9. URL: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2009.07.035. Erratum in: Am Heart J. 2010 Jun;159(6):1162.

73. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, Crugnale SE, Bocanegra T, Mercuri M, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: Design and rationale for the effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation- thrombolysis in myocardial infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J [Online]. 2010 Oct [citado junio 2021];160(4):635- 41. URL: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2010.06.042

En esta pregunta se analiza la actitud terapéutica a seguir en pacientes que están en tratamiento antitrombótico (anticoagulante/antiagregante plaquetario) por prevención secundaria de ictus y presentan un episodio o varios de hemorragia grave. Para ello intentó responderse a la siguiente pregunta de investigación:

74. RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet [Online]. 2019 [citado junio 2021];393(10191):2613-23. URL: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)30840-2

75. Perry LA, Berge E, Bowditch J, Forfang E, Rønning OM, Hankey GJ, et al. Antithrombotic treatment after stroke due to intracerebral haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev [Online]. 2017 [citado junio 2021];5:CD012144. URL: cochranelibrary.com/es/cdsr /doi/10.1002/14651858.CD012144.pub2/epdf/full76. 

76. Hemphill JC, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, Cushman M, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke [Online]. 2015 [citado junio 2021];46(7):2032-60. URL: https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000069

77. Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, Navi BB, Mandava P, Iadecola C, et al. Restarting Anticoagulant Therapy After Intracranial. Hemorrhage: A Systematic Review and Meta­Analysis. Stroke [Online]. 2017 [citado junio 2021];48:1594-600. URL: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.016327

78. Diener H-C, Hankey GJ, Easton JD, Lip GYH, Hart RG, Caso V. Non-vitamin K oral anticoagulants for secondary stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Eur Hear J Suppl [Online]. 2020 Sep [citado mayo 2021];22(Suppl_I):I13–21. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/suaa104

79. Grupo de trabajo sobre implementación de GPC. Implementación de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud. Manual Metodológico. Madrid: Ministerio de Sanidad, y Política Social; Zaragoza: Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS); 2009. Guías de Práctica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2007/02-02.