4. Tratamiento farmacológico

Clarke et al. 2009¹⁹ realizan una revisión sistemática con el objetivo de evaluar la eficacia clínica y coste eficacia de las opciones de tratamiento actualmente disponibles para pacientes con EP y fluctuaciones motoras en los que las combinaciones disponibles de medicamentos orales no han conseguido resultados satisfactorios o ya no son efectivas. Se trata de una revisión sistemática de calidad baja. Sólo se recogen los resultados que ofrecen en la revisión sistemática en relación con tres ECA de calidad alta para el gel intestinal de levodopa/carbidopa (LCIG, por sus siglas en inglés). En un ECA se estudia la infusión duodenal de levodopa/carbidopa comparada con la terapia oral convencional. La infusión de levodopa produce un aumento del 11% día en estado “on” (p=0,03), y una reducción del 32% tiempo inmóvil en estado “off” (p=0,03). Otro ECA, muestra que LCIG produce un aumento del 19% día en estado “on” (p<0,01) en comparación con la administración v.o. de levodopa/carbidopa de liberación controlada. El tercer ECA con 24 participantes, compara LCIG con la terapia convencional oral (levodopa oral, otros antiparkinsonianos, y en 8 pacientes apomorfina sc e infusión). En este caso no muestran resultados de cambio en escala Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). La revisión concluye que no se puede establecer cuál de las modalidades de tratamiento comparadas es más eficaz, mejor tolerada o coste-efectiva.

Olanow et al. 2014²⁰ realizan el primer ECA de LCIG doble ciego, con doble simulación (administrando LCIG y placebo oral en el grupo de intervención, y levodopa/carbidopa de liberación inmediata por v.o. y placebo por vía intestinal en el grupo control), y doble titulación de dosis (durante las 4 primeras semanas), que demuestra los beneficios de la administración continua del antiparkinsoniano a través de un tubo intrayeyunal percutáneo. Las fluctuaciones motoras en pacientes con EP avanzada, especialmente en cuanto a la reducción del número medio de horas en estado off, mejoran notablemente, con una diferencia de horas entre los dos grupos, de cambio desde la situación basal a la visita final de -1,91 horas (IC95% -3,05 a -0,76 h; p=0,0015). LCIG es una opción terapéutica para los pacientes con EP avanzada que tienen episodios off y que no pueden ser satisfactoriamente controlados con la terapia médica estándar. La duración del estudio son 12 semanas, que resultan insuficientes para evaluar la seguridad, por lo que en la práctica clínica, los beneficios sintomáticos de este tratamiento deben sopesarse cuidadosamente frente a su perfil de efectos adversos. Conviene destacar que los problemas en el grupo control vienen por la administración de placebo vía intrayeyunal.

Fox et al. 2011²¹ tienen como objetivo de la revisión actualizar una revisión anterior sobre eficacia y seguridad del tratamiento de síntomas motores de EP publicada entre 2002 y 2005. En esta actualización, que llega hasta diciembre 2010, encuentran nuevos estudios sobre rotigotina; pero únicamente un ECA (de 561 pacientes con EP temprana) tiene comparador activo (ropinirol). Al comparar rotigotina 8 mg/d, por vía transdérmica durante 33 semanas, con ropinirol 24 mg/d v.o. durante 24 semanas no encuentran que las diferencias entre rotigotina y ropinirol muestren no inferioridad en la disminución en las subescalas combinadas UPDRS-II y III (miden actividades de la vida diaria y respuesta motora, respectivamente). Se retiran un número similar de pacientes en ambos grupos (rotigotina 17% y ropinirol 13%). Los autores de la revisión concluyen que no se puede establecer la equivalencia o superioridad en la eficacia o seguridad de rotigotina frente al ropinirol.

Reese et al. 2012²² revisan los estudios de evaluación económica para pacientes en estadios avanzados de EP. Tanto las evaluaciones económicas incluidas como la propia revisión sistemática tienen una calidad de la evidencia media. Las evaluaciones económicas incluidas en la revisión realizan diferentes análisis coste-eficacia y coste-utilidad (ACE y ACU respectivamente), para comparar LCIG frente a terapia convencional (TC; pueden ser antiparkinsonianos por v.o. o apomorfina en inyección sc o con bomba de infusión). En ambos casos el punto de vista es el del Sistema Nacional de Salud (británico o sueco, respectivamente) y las tasas de descuentos de costes y beneficios son del 3,5% y 3% respectivamente.

La primera evaluación económica tiene los siguientes resultados: LCIG 1,88 años de vida ajustados por calidad (AVAC), 201.192 £; TC 0,78 AVAC, 161.548 £. En el análisis de razón coste-eficacia incremental (RCEI): 36.024 £/AVAC, y al realizar el análisis de sensibilidad varía desde 32.127 hasta 66.421 £/AVAC.

La segunda evaluación económica: LCIG 1,48 AVAC, 562.000 SEK; TC 1,42 AVAC, 172.000 SEK. RCEI: 6,1 millones SEK/AVAC y en el análisis de sensibilidad, 500.000 SEK/AVAC en el 100% de los casos. SEK: coronas suecas (en el momento de la revisión definen 1 € = 9,17 SEK).

La revisión concluye que en una evaluación económica se valora que LCIG es un medicamento huérfano y que por tanto debe considerarse coste-efectivo en el contexto de Reino Unido, mientras que en la otra evaluación económica, los resultados del ACU están por encima de los valores límite de coste-efectividad y de disposición a pagar (DAP).

Finalmente, en la GPC de NICE 200616 se indica que se encontraron tres ECAs que evalúan la efectividad de las inyecciones subcutáneas de apomorfina comparadas con placebo. No se encontraron ensayos de apomorfina comparada con el tratamiento estándar oral, y no se encontraron ensayos controlados sobre infusión continua de apomorfina subcutánea. Con respecto a las inyecciones de apomorfina sc intermitentes se destaca en relación al análisis de correlación que la dosis de levodopa (la dosis única que produce el efecto a la que se emparejan las respuestas de apomorfina) no es predictiva de la dosis de apomorfina requerida. Además la dosis total diaria de levodopa tampoco es predictiva de la dosis de apomorfina (p=0,32) y la respuesta en los pacientes hospitalizados se correlacionó y predice la eficacia en pacientes externos (p<0,001). En relación con las impresiones globales clínicas, se destaca que el 86% de las personas que completaron las 8 semanas de seguimiento con apomorfina (fase de mantenimiento) indicaron una mejora “mayor” o “mucho mayor” en la última visita y que ninguna persona indica haber empeorado durante el seguimiento.

En relación a las tasas de pérdidas, las razones de retirada incluyen: incapacidad de demostrar una respuesta significativa a la prueba de levodopa, eventos adversos (náuseas y vómitos, hipotensión, exantema), falta de motivación. Y con respecto a los eventos adversos, los eventos comunes incluyen: molestias en el lugar de inyección, somnolencia, bostezos, discinesias, náuseas o vómitos, corea, sudores y calores, mareos, dolor de cabeza y rinitis. Otros eventos incluyen: náusea, discinesia, temblor de corta duración en las piernas, empeoramiento del temblor de corta duración, acaloramiento y sudores o menor nivel de la función motora al final del efecto clínico comparado con el nivel básico antes de la prueba. No hay cambios significativos en otras medidas de seguridad (pruebas sanguíneas, electrocardiografía y examen físico).

Con respecto a las inyecciones de apomorfina sc continua, no se encuentran ECA. Se encuentran nueve estudios retrospectivos y uno prospectivo que investigan los beneficios del tratamiento crónico con apomorfina comparados con evaluaciones del pre-tratamiento.

En relación a las escalas de valoración global clínica, en el momento de realizar la clasificación de pacientes, ningún paciente describe un empeoramiento global; tres no sienten cambios; seis experimentan una ligera mejora; y 16 tienen una mejora importante. Según la clasificación realizada por el médico: ningún paciente empeora; dos personas no tienen cambios (las mismas que así se describieron); siete tienen ligeras mejoras; y 16 mejoran claramente. En relación a la dosis de medicamento, dosis mayores de apomorfina producen una duración mayor del efecto de los antiparkinsonianos (p<0,001). Dos estudios buscan el efecto anti-discinético de la monoterapia, lo que significa que estas personas no recibieron tratamiento antiparkinsoniano durante el tiempo en que la bomba de apomorfina se inicia por la mañana hasta cuando se apaga por la noche. Hay una superposición en la población de pacientes incluidos en estos estudios.

En relación a las complicaciones motoras, hay una reducción máxima media de la discinesia por paciente del 64% (p<0,005). Por otra parte, en relación al manejo del tratamiento, el 25% de la personas gestionan su tratamiento independientemente, 50% lo manejan con la ayuda familiar, y un 25% requieren el soporte de enfermería. La tasa de éxito es mayor (81%, p<0,05) entre las personas que manejan el sistema de bomba independientemente o con la ayuda de la familia que para aquellos que requieren la ayuda externa (p.e. de la enfermera). En relación a los problemas neuropsiquiátricos, hay una mejora del 40% (especialmente en personas con síntomas de tipo depresivo) (p<0,05), y con respecto a los eventos adversos, la mayoría de las personas desarrollan nódulos subcutáneos. Otros efectos fueron rinorrea, nausea e hipo, diarrea recurrente, confusión y labilidad emocional, euforia, disartria, empeoramiento de la discinesia, hipotensión ortostática, psicosis, alucinaciones, ilusiones intermitentes, confusión, somnolencia, vértigo, eosinofilia, aumento del apetito, aumento de la libido, delusiones visuales, agitación diurna, anemia hemolítica inmune, edema en las piernas moderado autolimitado, y prueba de Coombs positiva sin cambios hematológicos asociados.

En relación a las tasas de pérdidas, las personas se retiran debido a efectos secundarios (efectos psiquiátricos, efectos terapéuticos insuficientes o efectos adversos). Con respecto a los efectos de la dosis única de levodopa y apomorfina frente a la infusión de apomorfina continua de apomorfina antes y después en las discinesias: levodopa redujo las discinesias después de la infusión de apomorfina continua al menos un 40% (escalas AIMS y Goetz; en ambas p<0,01); apomorfina redujo las discinesias después de la infusión de apomorfina continua al menos un 36% (escalas AIMS y Goetz; en ambas p<0,01).

En la GPC SIGN 2010¹⁷, se identificaron dos RRSS relacionadas con el tratamiento de la psicosis y la reducción del riesgo de psicosis y alucinaciones inducidas por la medicación en pacientes con EP. La primera RS de la GPC incluye siete ECA con un total de 419 pacientes. Los ensayos comparan los antipsicóticos clozapina, quetiapina u olanzapina frente a placebo. Un ensayo compara clozapina frente a quetiapina. Únicamente los pacientes que reciben clozapina mejoran significativamente más que los del grupo placebo en la escala de cambio Clinical Global Impression (CGI) (diferencia de medias ponderada, DMP, -1,1; IC95% -1,24 a -0,97; p < 0,0001). En la comparación uno a uno no se detectó diferencia significativa entre los pacientes que reciben clozapina o quetiapina (DMP -0,20; IC95% -0,57 a 0,1). La otra RS tiene conclusiones similares.

Un ECA no incluido en las RRSS anteriores compara la eficacia de quetiapina frente a clozapina en el tratamiento de la psicosis en 27 pacientes con EP. Ambos fármacos son efectivos en el tratamiento de los síntomas psicóticos al medirlos con la escala de valoración CGI aunque clozapina produce una mayor mejora en las mediciones específicas relacionadas con la frecuencia de las alucinaciones y delusiones.

Se ha asociado clozapina con agranulocitosis por lo que es necesaria la monitorización regular del recuento total de glóbulos blancos y el recuento absoluto de neutrófilos para aquellos pacientes que son tratados con este medicamento.

En resumen, olanzapina no es útil para mejorar la psicosis en EP y empeora los síntomas motores. Clozapina es efectiva en el tratamiento de psicosis y también, en algunos casos, mejora la función motora. Quetiapina produce alguna mejora en los síntomas psicóticos sin beneficio sobre clozapina. Quetiapina no está autorizada para el tratamiento de los pacientes con psicosis en EP, mientras que clozapina sí tiene autorizada esta indicación. Cuando los pacientes no estén trastornados por las alucinaciones la decisión clínica puede ser no tratar los síntomas o racionalizar la terapia dopaminérgica, ya que la medicación antipsicótica puede empeorar los síntomas motores¹⁷.

En la GPC NICE 2006¹⁶ se indica que se encontraron cinco ECAs que evalúan la efectividad de las terapias con antipsicóticos atípicos frente a placebo o comparador activo en el tratamiento de psicosis. Se encontraron tres ECAs que comparan dos medicamentos antipsicóticos atípicos, y éstos fueron excluidos por comparación entre clases de medicamentos.

Con respecto a los resultados psiquiátricos:

Los ECAs que comparan la efectividad de clozapina frente a placebo muestran resultados favorables a clozapina en varias escalas de forma estadísticamente significativa.

Los ECAs que evalúan la efectividad de olanzapina frente a placebo y quetiapina frente a placebo no encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en una batería de pruebas y escalas.

Con respecto a los efectos adversos:

• Se notifica un significativo aumento de los siguientes eventos en pacientes en tratamiento con clozapina: aumento de la frecuencia cardiaca media en reposo y del peso corporal de forma estadísticamente significativa y aumento de la somnolencia (53% frente a 18%) y empeoramiento del parkinsonismo (21,8% frente a 4%). Las pérdidas son debidas a fallos en el tratamiento o efectos adversos.

• Se notifica un significativo aumento de los siguientes eventos en pacientes en tratamiento con olanzapina: síndrome extrapiramidal, alucinaciones y aumento de la salivación. Las pérdidas son principalmente debidas a los efectos adversos.

• No hay diferencias significativas en los eventos adversos en el estudio de quetiapina frente a placebo. No hay diferencias significativas en las tasas de pérdidas.

Se mencionan además resultados con respecto a resultados motores:

• Clozapina presenta resultados beneficiosos en la subescala de temblor de UPDRS.

• Olanzapina empeora los resultados en las escalas y subescalas de UPDRS.

• No se encuentran diferencias entre quetiapina y placebo en escalas de UPDRS.

En la GPC de SIGN 2010¹⁷ se pregunta si “¿hay algún tratamiento farmacológico efectivo para reducir la somnolencia diurna en pacientes con EP? (p.e. modafinilo, amantadina, selegilina)”. En esta GPC se recoge un ECA que examinó el efecto de modafinilo (200 – 400 mg/d) durante siete semanas en 20 pacientes con EP y encontró mejora no significativa en el tratamiento de la Somnolencia Diurna Excesiva (SDE) en EP comparado con control.

Un segundo ECA emplea modafinilo en dosis de 100 mg y 200 mg en 12 pacientes con SDE. Aunque hay mejora en la escala subjetiva de somnolencia de Epworth (ESE) en el grupo de tratamiento comparada con placebo (ESE de 3,42 ± 3,9 frente a 0,83 ± 1,99), no hay cambios en el polígrafo objetivo del test de mantenimiento de vigilia (p=0,14). Este es un estudio de pocos pacientes (lo completan 12) y de poca duración (dos bloques de 2 semanas)¹⁷.

El tercer ECA usa una dosis de tratamiento de modafinilo de 200 mg diarios y examina 21 pacientes con EP durante un periodo de tratamiento de 3 semanas. Los valores de ESE (media ± desviación estándar) para el grupo placebo empeoraron desde (16,0 ± 4,2) a (17,0 ± 5,1) y para el grupo de modafinilo mejoran desde (17,8 ± 4,2) a (14,4 ± 5,7) (p=0,039). No hay diferencias significativas en el CGI del cambio¹⁷.

Un ECA cruzado evalúa el efecto de melatonina (dosis de 5 mg y 50 mg) en 40 sujetos con EP idiopática y trastornos del sueño durante un período de 10 semanas (dos periodos de tratamiento de 2 semanas). Aunque hay una mejora en la subescala de somnolencia diurna de la Escala General de Trastornos del Sueño (EGTS) en aquellos pacientes tratados con 5 mg de melatonina (p<0,05) no hay cambio observado en otras escalas examinadas (ESE y Escala de Somnolencia de Stanford (ESS))¹⁷.

El segundo ECA evalúa el efecto de melatonina 3 mg por la noche en 20 pacientes. Éste es un estudio de corta duración y no hay efecto del fármaco sobre la SDE¹⁷.

La GPC NICE 2006¹⁶ no formula una pregunta específica para valorar qué intervención resulta más eficiente y segura para reducir los trastornos del sueño asociados a la EP. Sin embargo, abordan aspectos como la SDE y la acinesia nocturna en EP. En relación con la SDE se incluyen los mismos ECA que se recogen en la GPC de SIGN. En relación con la acinesia nocturna, se encuentra un ECA doble ciego (The UK Madopar CR Study Group 1989) que compara levodopa de liberación controlada y levodopa de liberación inmediata en el tratamiento de la discapacidad nocturna y matutina. El ECA es un ensayo multicéntrico que incluye 103 personas de 11 centros de Reino Unido. La edad media de las personas incluidas en el estudio fue 68 años, con una duración media de enfermedad de 8 años. Se administra levodopa/benserazida de liberación inmediata y de liberación controlada a una dosis de 125 mg/d por la noche inmediatamente antes de ir a la cama. No hay diferencias significativas en la discapacidad nocturna y matutina¹⁶.

Antonini et al. 2009⁴¹ resumen la evidencia actual (hasta diciembre 2008) sobre la epidemiología de los trastornos del comportamiento en EP, incluyendo reflexiones de la base neurobiológica y discutiendo estrategias para su manejo y prevención. Las diferentes intervenciones propuestas para reducir el TCI en pacientes en TRD incluyen: reducir o retirar las medicaciones implicadas, particularmente los agonistas dopaminérgicos; medicación psiquiátrica adyuvante; evaluar los síntomas del síndrome de desregulación dopaminérgica.

En la revisión se plantean para el manejo de los TCI la utilización de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), para los que indican que encuentran resultados “contrastados” en el tratamiento de la ludopatía con fluvoxamina, pero no con paroxetina ni sertralina. Para escitalopram encuentran resultados prometedores en dos estudios abiertos en cohortes pequeñas. En el caso de fluoxetina mencionan su utilización para trastornos por atracón.

No se ha estudiado en poblaciones de pacientes con EP y TCI la utilización de estabilizadores del ánimo (litio, valproato y topiramato), ni de antagonistas de receptores opioides (naltrexona y nalmefeno), por lo que deben usarse con precaución.

Antipsicóticos atípicos: pacientes con EP ludópatas responden a dosis bajas de risperidona, quetiapina, y olanzapina, mientras que para clozapina se puede reducir la hipersexualidad en EP, pero no es efectiva en ludopatía.

Medicamentos antiglutamatérgicos: se postula la eficacia de acetilcisteína en el tratamiento de pacientes ludópatas.

Terapias conductuales: actualmente, el papel de la psicoterapia para aconsejar y apoyar a los pacientes con EP y comportamientos adictivos (TCI y síndrome de desregulación de dopamina) se limita a unos pocos casos con resultados variables.

Para la prevención de los TCI en pacientes con EP, indican que algunos estudios recientes sugieren que algunos aspectos clínicos específicos, que incluyen sexo varón, edad joven en el momento de aparición de EP, rasgos de impulsividad y comportamientos impulsivos premórbidos, depresión e historia personal o familiar de abuso de alcohol o drogas están asociados a un mayor riesgo de desarrollar comportamientos adictivos. Los clínicos deben identificar a los pacientes con EP vulnerables y monitorizar los aspectos comportamentales durante el tratamiento con la medicación dopaminérgica, especialmente cuando se usan agonistas dopaminérgicos. Los instrumentos Barratt Impulsiveness Scale y Minnesota Impulsive Disorders Interview pueden ser útiles en la identificación de pacientes de alto riesgo antes de iniciar el tratamiento.

El manejo debe incluir considerar la reducción o discontinuación del uso de agonistas dopaminérgicos, usar un ISRS y probablemente el soporte y consejo psicosocial.

Callesen et al. 2013⁴² presentan las tasas de prevalencia y discuten la neuroanatomía funcional, el impacto de las interacciones de dopaminaserotonina y la sintomatología cognitiva asociada a los TCI en EP. También se presentan y discuten las perspectivas para investigación futura en el manejo del TCI en EP. La reducción de los agonistas dopaminérgicos es la estrategia primaria en el manejo de los TCI en EP, pero normalmente se asocia con el desarrollo o empeoramiento de la depresión, ansiedad, o apatía, que normalmente se encuentra que ocurre hasta en el 19% de los pacientes durante la retirada de los agonistas dopaminérgicos.

Para el manejo farmacológico de los TCI en EP se emplean: zonisamida, donepezilo, usados para tratar los trastornos cognitivos y demencia en EP; valproato, que se ha mostrado efectivo en el tratamiento de ludopatía en pacientes sin EP y en pacientes con TCI y EP; ISRS, al menos en el subgrupo de pacientes con TCI que muestran comorbilidad con síntomas depresivos; atomoxetina, inhibidor de la recaptación de noradrenalina, que deja intacto el sistema de dopamina estriado ventral; el antagonista opioide nalmefeno. Se plantea como investigación futura la utilización de agonistas dopaminérgicos de liberación sostenida. Se destaca la implicación del sistema serotoninérgico. Se presentan herramientas para valorar el riesgo de ludopatía. Se destaca la asociación de los agonistas de los receptores dopaminérgicos D₂/ D₃ en las complicaciones del comportamiento.

En la GPC sobre EP de SIGN 2010¹⁷ se plantean como pregunta: en pacientes con EP, ¿cuál es la evidencia de los efectos adversos asociados con los agonistas dopaminérgicos ergóticos (p.e. bromocriptina, pergolida, lisurida y cabergolina) vs. no ergóticos (p.e. ropinirol y pramipexol) y levodopa? Incluyen como efectos adversos a contemplar, además del TCI, los efectos fibróticos (valvulopatías cardiacas moderadas a graves y fibrosis serosa), y los trastornos del sueño (ver pregunta correspondiente de la presente GPC).

Encuentran que en relación con los efectos adversos (TCI) asociados a los agonistas dopaminérgicos:

Los agonistas dopaminérgicos pueden ser clasificados como derivados ergóticos (bromocriptina, pergolida y cabergolina) o no derivados ergóticos (apomorfina, pramipexol, ropinirol y rotigotina). Los agonistas dopaminérgicos derivados y no derivados ergóticos están asociados con un aumento del riesgo de: TCI que incluyen ludopatía, atracones e hipersexualidad; una encuesta indicó un riesgo de por vida del 13,7% de TCI en pacientes en tratamiento con agonistas dopaminérgicos; son especialmente vulnerables los varones jóvenes y aquellos con un historial de trastornos del comportamiento, abuso de alcohol o trastorno obsesivo compulsivo. No hay buena evidencia de que los agonistas dopaminérgicos ergóticos y no ergóticos difieran en este sentido ni de que un medicamento específico esté asociado a un mayor riesgo; por lo tanto normalmente no se recomienda el cambio entre agonistas para controlar los TCI.

La RS de Rolinski et al. 2012⁴³ tiene como objetivo evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los inhibidores de colinesterasa en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés), enfermedad de Parkinson con demencia (PDD), y empeoramiento cognitivo en EP que no llega a demencia (CIND-PD) (se considera un fenómeno separado y también agrupado junto con la enfermedad de cuerpos de Lewy). Se evalúa el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, galantamina, rivastigmina, tacrina) a cualquier dosis y cualquier duración de tratamiento, comparados con placebo. En la RS no es un criterio de exclusión que coexista enfermedad de Alzheimer. Se presenta la magnitud del efecto de los estudios combinados (no se muestran resultados de estudios individuales, o combinados pero con elevada heterogeneidad, o sin diferencias estadísticamente significativas). La evidencia actualmente disponible sustenta el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en pacientes con demencia en EP (y discapacidad cognitiva que no llega a demencia en pacientes con EP), con un impacto positivo en las escalas de evaluación global, función cognitiva, alteraciones del comportamiento y actividades de la vida diaria.

Para la evaluación global se emplea la escala Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinical’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC) mediante la que encuentran una diferencia de medias estandariza (DME) de -0,38 (IC95% -0,56 a -0,24; p<0,0001). En la función cognitiva; se emplea el Mini-Mental State Examination (MMSE) o Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive (ADASCog) DME -0,34 (IC95% -0,46 a -0,23; p<0,00001); MMSE diferencia de medias ponderada (DMP) PDD 1,09 (IC95% 0,45 a 1,73; p=0,0008); PDD y CIND-PD 1,05 (IC95% 0,42 a 1,68; p=0,01). En la medición de la alteración del comportamiento; DME -0,20 (IC95% -0,36 a -0,04; p=0,01). Para las actividades de la vida diaria; ADCS y Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) DME -0,20 (IC95% -0,38 a -0,02; p=0,03).

En relación con la seguridad y tolerabilidad, al comparar el grupo en tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa frente al grupo placebo, los pacientes en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa experimentan más efectos adversos (EA) 318/452 vs. 668/842; OR 1,64 (IC95% 1,26 a 2,15; p=0,0003) y se producen más pérdidas durante el estudio 128/465 vs. 45/279; OR 1,94 (IC95% 1,33 a 2,84; p=0,0006). Al comparar con placebo, los EA son más comunes en los pacientes en tratamiento con rivastigmina 357/421 vs. 173/240; OR 2,28 (IC95% 1,53 a 3,38; p<0,0001). En relación con los EA de donepezilo 311/421 vs. 145/212; OR 1,24 (IC95% 0,86 a 1,80; p=0,25). Finalmente, aparecen más frecuentemente síntomas parkinsonianos (temblor) en el grupo de tratamiento que en el grupo control: 64/739 vs. 12/352; OR 2,71 (IC95% 1,44 a 5,09; p=0,002). En relación con las muertes, se producen menos en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo 4/465 vs. 9/279; OR 0,28 (IC95% 0,09 a 0,84; p=0,03). Las conclusiones son que la evidencia actualmente disponible sustenta el uso de inhibidores de la colinesterasa en pacientes con PDD (y CIND-PD), con un impacto positivo en las escalas de evaluación global, función cognitiva, alteraciones del comportamiento y actividades de la vida diaria. El efecto en DLB se mantiene incierto (únicamente se ha evaluado en un estudio pequeño). No hay actualmente evidencia desagregada para recomendar el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en CIND-PD.

Van-Laar et al. 201144 evalúa la eficacia, tolerabilidad, y seguridad de inhibidores de la colinesterasa en pacientes con EP y demencia (PDD). Como diferencias de la RS anterior, en este caso la calidad de la evidencia de la revisión es baja, los pacientes ya tienen establecido el diagnóstico de demencia (con EP), y los estudios incluidos no abordan galantamina ni tacrina; sólo rivastigmina y donepezilo. En relación con la magnitud del efecto de rivastigmina destacan que mejora en comparación con placebo en diferentes escalas: escala total Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) 5,8 puntos; ADAS-cog (2,9), ADCS-CGIC (0,5), ADCS-ADL (2,5), NPI (2,15), MMSE (1,0), Cognitive Drug Research Power of Attention test (294,84 msgs), Verbal fluency test form the Delis-Kaplan Executive Function System test battery (D-KEFS) (2,8), Ten Point Clock-Drawing test (1,1).

Por otra parte, con respecto a donepezilo encuentran diferentes estudios que muestran que mejora frente a placebo en varias escalas: MMSE (1,8); Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus caregiver input (CIBIC-plus) (0,8), componente memoria escala MDRS (5,32), en otro estudio se indica como mejora en la escala MMSE (2,3), CGI (0,37), sin diferencias en ADAS-cog, MDRS, Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). En otros estudios se indica que donepezilo mejora en MMSE, Brief Test of Attention (BTA), D-KEFS, CIBIC-plus pero no aportan datos numéricos, e indican que no tienen mejora significativa ADAS-cog, DAD, Neuropsychiatric Inventory (NPI). Como conclusiones destacan que los dos ECA largos sobre rivastigmina y donepezilo, y los tres ECA pequeños sobre donepezilo que se han realizado hasta la fecha presentan al menos un resultado sobre la diferencia con tratamiento frente a placebo con significación estadística, aunque no todos los estudios de donepezilo alcanzan los objetivos primarios. Rivastigmina se encuentra ahora aprobada por las autoridades reguladoras para el tratamiento sintomático de PDD moderada a grave, en base a los resultados positivos observados en los ECA sobre este inhibidor de la colinesterasa. Donepezilo y galantamina no están aprobados para esta indicación.

Willan et al. 2006⁴⁵ analizan el coste-efectividad de rivastigmina 3-12 mg/d en pacientes en los que se ha desarrollado demencia leve a moderada al menos 2 años después de que han recibido el diagnóstico clínico de EP. Realizan el estudio sobre los datos del ensayo EXPRESS (EXelon in PaRkinson’s disEaSe dementia Study). La calidad de la evidencia es media. El horizonte temporal es 24 semanas y en el punto de vista del análisis emplean la perspectiva social. Como resultados del análisis incremental presentan que para el ámbito de Canadá (Canadian Price Weights) la RCEI es de 7249 $Can/AVAC, y la probabilidad de que sea coste-efectivo (CE) con diferentes disposiciones a pagar (DAP) (valores de DAP entre 50.000 y 100.000 $Can/AVAC) se encuentra en el rango comprendido entre 56% y 63%. En el ámbito de Reino Unido (UK Price Weights), el RCEI es de -3403 £/AVAC, y la probabilidad CE con diferentes DAP (entre 20.000-40.000 £/AVAC) varía entre 55% y 59%. Se debe considerar en estos cálculos que se actualizan los datos de costes a valores del año 2004 usando el componente sanitario del IPC. Como conclusiones del estudio farmacoeconómico se establece que rivastigmina puede mejorar los cuidados en esta población de estudio. Se observa una pequeña mejora en los tiempos de supervivencia ajustados por calidad (trasformado desde las puntuaciones de la escala MMSE). No observan diferencias en los costes.

Por otra parte, en la GPC sobre EP de SIGN¹⁷ se plantean: en pacientes con EP que desarrollan un empeoramiento cognitivo inicial, ¿hay alguna evidencia de que, bien empezar el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, o bien retirar la terapia dopaminérgica, conduzca a una mejora sintomática en la función cognitiva?. La demencia es un aspecto común en la EP avanzada, con unas estimaciones de prevalencia entre 24- 31%. Un estudio longitudinal de 126 pacientes con EP encontró a lo largo de un periodo de tres a cinco años, que un 10% desarrollaron demencia, mientras que además un 57% mostró algún grado de discapacidad en las pruebas neuropsicológicas. Algunas medicaciones usadas en el tratamiento de los síntomas motores pueden tener efectos deletéreos en la cognición porque tienen efectos anticolinérgicos. No existe evidencia que identifique específicamente el efecto de la retirada de las terapias antiparkinsonianas sobre la demencia, pero las buenas prácticas aconsejan que la primera línea de acción en relación con el tratamiento de la demencia en pacientes con EP sea asegurar que se descartan otras causas de discapacidad cognitiva (infección, deshidratación, desequilibrio electrolítico, o hemorragia subdural). Esto es especialmente relevante para los pacientes que presentan delirium (aparición súbita de confusión o síntomas de psicosis), pero es también importante en relación con cualquiera de los pacientes que presenten nuevos síntomas de confusión.

Un pequeño ECA investiga el efecto de la retirada de la medicación dopaminérgica en los pacientes en atención domiciliaria con parkinsonismo avanzado y concluyen que la retirada de la medicación dopaminérgica puede ser una forma factible de reducir la polifarmacia y los efectos adversos relacionados con la medicación potenciales con un riesgo mínimo de empeorar el deterioro motor. El pequeño tamaño de la muestra y las diferencias en los niveles basales de demencia y de disfunción motora entre los grupos control y experimental limitan las conclusiones que pueden obtenerse de este estudio¹⁷.

Se debe prestar especial consideración a la exclusión de medicamentos que actúen a nivel del SNC que no sean antiparkinsonianos como antidepresivos con propiedades antimuscarínicas (p.e. antidepresivos tricíclicos) y benzodiazepinas. Se puede considerar también la retirada de la medicación anticolinérgica, amantadina, selegilina, y agonistas dopaminérgicos junto con la optimización de la terapia con levodopa (sin causar psicosis). El objetivo es maximizar el control motor, pero minimizar el impacto en la cognición¹⁷.

Con respecto a los inhibidores de la colinesterasa: existe evidencia que sugiere una correlación entre los cambios patológicos en el sistema de neurotransmisión colinérgico en EP y el nivel de empeoramiento cognitivo o presencia de demencia, sugiriendo un posible beneficio terapéutico del uso de inhibidores de la colinesterasa. Se han estudiado varios inhibidores de la colinesterasa en pacientes con EP, aunque la mayor parte de los estudios han usado como fármaco la rivastigmina¹⁷.

Cuatro revisiones concluyen que la rivastigmina puede ser considerada en pacientes con demencia moderada a grave (Mini-Mental State Examination, MMSE, 10 a 24) y EP, pero cabe destacar que la magnitud del beneficio es pequeña y puede exacerbarse el temblor y aumentar los vómitos. El mayor estudio (541 pacientes) encontró aumentos pequeños, aunque estadísticamente significativos, en el rendimiento en la escala Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-cog; p<0,001) y en Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC; p=0,007). En términos de actividades de la vida diaria (ADL), el Alzheimer’s Disease Cooperative Study-ADL scale, hay un beneficio significativo (p=0,02) por el grupo de rivastigmina, pero el tamaño del efecto fue pequeño/medio. Tres ECAs pequeños han examinado los efectos de donepezilo. Dos muestran mejoras estadísticamente significativas en la escala MMSE (p=0,013 y p=0,0044 respectivamente) mientras que uno no encuentra mejora estadística en la escala MMSE (pero sí una mejora significativa en la Dementia Rating Scale). Los estudios varían en términos de frecuencia de efectos secundarios adversos del donepezilo. Dos estudios concluyeron que donepezilo fue bien tolerado y no empeoró los síntomas de EP, mientras que uno indica muy pobre tolerancia. No hay evidencia suficiente para determinar la efectividad de galantamina ni de ningún otro fármaco inhibidor colinesterásico. Como recomendaciones recogen que en los pacientes con EP y empeoramiento cognitivo se deben investigar las causas de demencia y, si están presentes, tratarlas. Se debe considerar la exclusión de cualquier otra medicación no parkinsoniana que actúe en el SNC, retirada de la medicación anticolinérgica, amantadina, selegilina y agonistas dopaminérgicos¹⁷.

El estudio de Gerdelat-Mas et al. 2007⁴⁹ compara, mediante un diseño cuasiexperimental abierto, los efectos de levodopa en el umbral del dolor objetivo en pacientes con EP libres de dolor y en sujetos sanos. Las conclusiones a las que llegan son que levodopa aumenta significativamente los umbrales de dolor objetivo en pacientes con EP libres de dolor pero no en sujetos sanos; y que los pacientes con EP tienen un umbral de dolor objetivo más bajo que los sujetos sanos. La calidad de la evidencia es baja, ya que es un estudio controlado no aleatorizado de 23 participantes.

En otro estudio, Lim et al. 2008⁵⁰, comparan el cambio en la sensibilidad al dolor después de la administración de L-dopa entre respondedores estables (12 pacientes), fluctuantes sin discinesia (15 pacientes), y pacientes discinéticos (23 pacientes), comparando también la sensibilidad al dolor entre sujetos sanos (20 pacientes) y los pacientes con EP. Se estudia el umbral y tolerancia al dolor por frío, concluyendo, con una calidad de la evidencia baja, que con L-dopa mejora la respuesta al dolor en pacientes EP y discinesia.

Dellapina et al. 2011⁵¹ realizan un ECA cruzado con placebo doble ciego en el que se evalúa el efecto de apomorfina (un agonista dopaminérgico) frente a placebo, en los umbrales de dolor subjetivo y objetivo durante los estímulos nociceptivos experimentales en pacientes con EP. En este caso, con una calidad de la evidencia media, concluyen que, en comparación con placebo, la apomorfina no tiene efecto específico en los umbrales del dolor en pacientes con EP.

Perez-Lloret et al. 2013⁵⁸ revisan la literatura científica con el objetivo de resumir la eficacia y seguridad de los tratamientos disponibles para las disfunciones autonómicas en EP: hipotensión ortostática, sialorrea, disfunción sexual, disfunción urinaria y estreñimiento.

Para la hipotensión ortostática, proponen como intervención midodrina y fludrocortisona. Las conclusiones a las que llegan los autores de la RS son: reconsiderar los tratamientos que induzcan o agraven la hipotensión; avisar a los pacientes para evitar los factores precipitantes como cambios posturales bruscos, comidas copiosas, baños calientes y medicación vasodilatadora; otros métodos no farmacológicos incluyen la adición de sal a la dieta, ejercicio, medias compresoras, o maniobras físicas para aumentar la presión arterial mediante el aumento del retorno venoso y la resistencia periférica.

En relación con la sialorrea se valora la utilización de toxina botulínica A (50 unidades en cada glándula parótida), y se consigue una reducción en la escala de valoración de sialorrea del 40% y la reducción en la escala de frecuencia y gravedad de sialorrea del 31%. La valoración de la utilización de toxina botulínica B, consigue una reducción de la puntuación EVA 40% y reducción de la saliva bucal en un 50%. Se consigue también una reducción en la escala de frecuencia y gravedad de sialorrea (de 77 a 40 puntos). Con glicopirrolato 1 mg/8 h se produce una mejora ≥ 30% en 39,1% de pacientes tratados frente al 4,3% del grupo placebo. Se concluye que retirar los medicamentos que inducen sialorrea, como inhibidores de la colinesterasa, clozapina o quetiapina es la opción adecuada.

Para la disfunción sexual valoran como alternativas farmacológicas sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Otras opciones son: inyecciones intracavernosas, alprostadilo intrauretral, productos de constricción por vacío o implantes de prótesis de pene. Como conclusiones de la revisión se recogen: aconsejar al paciente y reevaluar los tratamientos que potencialmente puedan producir disfunción sexual (p.e. antihipertensivos y antidepresivos).

En relación con la disfunción urinaria, se evalúan como alternativas de intervención fármacos anticolinérgicos o antimuscarínicos: fesoterodina, tolterodina, oxibutinina, solifenacina y trospio. No se encuentran evidencias sobre estos tratamientos y se concluye recomendando considerar causas externas como hipertrofia prostática o cáncer. Proponen también en el caso de hiperactividad neurógena del detrusor, la estimulación del nervio tibial o la terapia conductual.

Finalmente, para abordar el estreñimiento se plantea como intervención laxantes (agentes osmóticos como lactulosa o PEG-macrogol y estimulantes como bisacodilo o picosulfato sódico), prucaloprida, lubiprostona y linaclotida, obteniendo como riesgo relativo (RR), en la comparación con placebo, como resultados: laxantes RR=0,52 (IC95% 0,46 a 0,60); prucaloprida RR=0,82 (IC95% 0,76 a 0,88); lubiprostona RR=0,67 (IC95% 0,56 a 0,80); linaclotida RR=0,84 (IC95% 0,80 a 0,87). En la valoración del macrogol, 7,3 g de solución isosmótica con electrolitos, se obtiene como resultado una tasa de respuesta 80% frente al 30% de placebo. Concluyen diciendo que macrogol, un laxante osmótico, y lubiprostona, un activador de los canales de cloro, han mostrado cierta eficacia. Otros procinéticos, como mosaprida, probablemente deban ser usados con precaución, a la luz de los potenciales problemas de seguridad cardiovascular. Además terminan recomendando cambios en la dieta y en la actividad física; aumento en la ingesta de líquidos y fibra, si es necesario con suplementos de fibra y suavizantes de heces; revisar los tratamientos que frecuentemente causan estreñimiento (antidepresivos tricíclicos, loperamida, codeína y opioides, antimuscarínicos y algunos antiparkinsonianos). Otros planteamientos que proponen son laxantes osmóticos, mosaprida, neurotrofina 3, prebióticos y terapia de retroalimentación.

Seppi et al. 2011²⁶ tienen como objetivo resumir la eficacia y seguridad de los medidas disponibles para algunas disfunciones autonómicas en EP: hipotensión ortostática, sialorrea, disfunción sexual, disfunción urinaria, estreñimiento y problemas de motilidad gastrointestinal.

En relación con la hipotensión ortostática concluyen que se puede hacer un tratamiento pragmático con medidas no farmacológicas: dormir con la cabecera levantada, fragmentar las comidas, maniobras de contención física. Estas maniobras comprenden acciones como ponerse de cuclillas, inclinarse hacia delante o cruzar las piernas (posición de fiesta) al comienzo de los síntomas presincopales. Proponen evitar las comidas bajas en sodio y ricas en carbohidratos, aumentar la ingesta de agua (2-2,5 l/d) y de sal (>8 g ó 150 mmol/d), y llevar medias de soporte antes de iniciar el tratamiento adyuvante con agentes antihipotensores.

En relación con la disfunción sexual, se valora el uso de sildenafilo en pacientes con EP, pero la evidencia es insuficiente para recomendar sildenafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes con EP. Además tiene como efectos adversos dolor de cabeza, sofoco y dispepsia. Está contraindicado en pacientes en tratamiento con nitratos para la enfermedad coronaria cardiaca.

Para otros problemas de motilidad gastrointestinal (anorexia, nausea y vómitos asociados al tratamiento con levodopa y agonistas dopaminérgicos) se destaca que domperidona posiblemente es eficaz y que hay evidencia insuficiente de la eficacia de metoclopramida y el riesgo es inaceptable (empeora los síntomas motores).

Lombardi et al. 2012⁵⁹ revisan sistemáticamente los estudios que evalúan el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) sildenafilo en individuos con enfermedades del SNC y disfunción eréctil. Incluyen tres estudios en los que se evalúan respectivamente 50-100 mg de sildenafilo; 25-100 mg de sildenafilo; y 50 mg de sildenafilo en dosis fija. Las conclusiones de la revisión son que únicamente en varones con disfunción eréctil con lesión de médula espinal los inhibidores de la PDE5 son el tratamiento de primera línea. Para el resto de enfermedades del SNC, la patología neurológica no es la causa principal de la disfunción eréctil: existen otras comorbilidades, principalmente la depresión, o disfunciones sexuales concomitantes, especialmente la disminución de la libido, así como la deficiencia de hormonas sexuales. Además existe un elevado riesgo de efectos secundarios.

El estudio de Chinnapongse et al. 201260, con una calidad de la evidencia media, evalúa la seguridad, tolerabilidad, y eficacia de tres dosis de toxina botulínica B (1.500 UI, 2.500 UI y 3.500 UI) en el tratamiento de la sialorrea en pacientes con EP. Se trata de un ECA doble ciego, controlado con placebo, con tratamiento simple y escalado de dosis de toxina botulínica B, con inyección primero en glándulas submandibulares y posteriormente en glándulas parótidas. Al medir el cambio en las puntuaciones en la escala de frecuencia y gravedad de sialorrea (medido por el investigador) desde la basal a la semana 4, se encuentra que cada grupo de toxina botulínica B tiene una mejora significativa frente al grupo placebo (p<0,05). Se encuentran mejoras significativas en las puntuaciones totales en la escala de frecuencia y gravedad de sialorrea persisten también en la semana 8.

Se encuentra también una disminución en la velocidad de flujo salivar, con disminuciones estadísticamente significativas observadas a las semanas 1, 2, 4, 8 y 12 en los grupos de 1.500 UI y 2.500 UI frente al grupo placebo (p≤0,0207). En el grupo de 3.500 UI la velocidad de flujo salivar disminuye significativamente desde la basal en las semanas 2 y 4 frente al grupo placebo (p<0,0033), sin que se detecten diferencias significativas más adelante.

En la CGI también mejora en los grupos de toxina botulínica B frente al grupo placebo, alcanzando significación estadística en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12. Como efectos adversos (EA) presentan al menos un EA, en los grupos intervención: 1.500 UI 50%, 2.500 UI 58,3%, 3.500 UI 61,5%. En el grupo placebo un 53,3% presenta al menos un EA. Los EA gastrointestinales ocurren más frecuentemente con los grupos toxina botulínica B que con grupo placebo (12/39 (31%) de sujetos frente a 1/15 (7%) de sujetos respectivamente). El estudio presenta que la inyección intraglandular de toxina botulínica B (dosis total de 1.500 a 3.500 UI) es bien tolerada y mejora significativamente la sialorrea en pacientes con EP.

En la GPC de SIGN 2010¹⁷ se plantean como pregunta ¿cuál es la efectividad de los tratamientos para la hipotensión postural sintomática en pacientes con EP?. Las alternativas que barajan en la pregunta son: levantar la almohada, fludrocortisona, midodrina u otros medicamentos adrenérgicos, piridostigmina o domperidona.

No se referencia ningún estudio en relación con levantar la almohada o la cabecera de la cama.

En relación con la domperidona antagoniza los receptores D₂ periféricos y se ha propuesto como tratamiento de la hipotensión ortostática (HO). Un ECA con una muestra pequeña (n=13) investiga el uso de domperidona y fludrocortisona. Los pacientes son asignados aleatoriamente a recibir 10 mg de domperidona 3 veces al día ó 0,1 mg de fludrocortisona por la mañana y dos comprimidos placebo en la comida y la cena. Después de tres semanas de tratamiento y una semana de lavado, se cruzan los pacientes a la terapia alternativa. Los pacientes que toman 10 mg de domperidona 3 veces al día demostraron un cambio significativo en COMPASS-OD (Composite Autonomic Symptom Scale, orthostatic domain). Los resultados, expresados como media ± desviación estándar (DE) son: (7 ± 2) comparados con la terapia no farmacológica ([9 ± 3]; p=0,04).

La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético con pocos efectos glucocorticoides. Incrementa la reabsorción renal de sodio y aumenta el volumen plasmático mediante el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En el ECA anterior, los pacientes que reciben 0,1 mg/día de fludrocortisona demuestra un cambio significativo en la escala COMPASS-OD (6 ± 3) comparados con la terapia no farmacológica ([9 ± 3]; p=0,02).

La midodrina es un vasopresor con propiedades antihipotensivas. Un ECA (n=171) muestra que 10 mg de midodrina 3 veces al día eleva significativamente la tensión arterial sistólica (TAS) en posición vertical en pacientes con HO comparados con placebo (p<0,001). Esto se asocia con una mejora en el mareo ortostático (p=0,001). El grupo de midodrina experimentó efectos adversos (principalmente reacciones pilomotoras, prurito, parestesia, retención urinaria e hipertensión supina) más frecuentemente que el grupo placebo (p=0,001). La duración del estudio fue corta (6 semanas).

Otro ECA (n=97) muestra que 10 mg de midodrina incrementan la TAS incorporado en 22 mm Hg comparada con placebo (28%, p<0,001). La midodrina mejora los siguientes síntomas de la HO comparada con placebo: vértigo/mareo, debilidad/fatiga, síncope, nivel de energía bajo, peor habilidad para soportar y sentir la depresión (p<0,005). Los efectos adversos (principalmente prurito/hormigueo del cuero cabelludo) se notifican en el 22% del grupo placebo frente al 27% de los grupos de tratamiento de midodrina. La hipertensión en decúbito supino fue documentada en el 8% de los pacientes tratados con midodrina frente al 1% de los pacientes tomando placebo. La duración del estudio fue corta (4 semanas).

La piridostigmina es un inhibidor de la colinesterasa que mejora la actividad simpática al incrementar la acetilcolina en las sinapsis simpáticas por lo que potencia el baroreflejo mediado incrementando la resistencia sistémica. Un ECA (n=58) evalúa la eficacia de una dosis única de 60 mg de piridostigmina sola o en combinación con 2,5 y 5 mg de midodrina comparada con placebo. No está claro si alguno de los sujetos del estudio tuvo EP, sin embargo 17 pacientes tenían atrofia sistémica múltiple. El objetivo primario de bajada de la TA diastólica de pie fue significativamente reducido con el tratamiento comparado con placebo (p=0,02). Hay una reducción significativa en la disminución de la TA diastólica con piridostigmina sola (disminución de TA de 27,6 mm Hg vs. 34,0 mm Hg con placebo; p=0,04) y piridostigmina con 5 mg de hidrocloruro de midodrina (disminución de TA de 27,2 mm Hg vs. 34 mm Hg con placebo; p=0,002). No se observan diferencias significativas en las medidas de TA en decúbito supino, ni en sistólica (p=0,36) ni diastólica (p=0,85) indicando que la piridostigmina no incrementa la TA en decúbito supino.

No emiten recomendación, y establecen como comentario que hay evidencia insuficiente (debido al pequeño número de estudios, tamaños de muestra pequeños y duración del estudio corta) para hacer una recomendación sobre el uso de domperidona, fludrocortisona, midodrina o piridostigmina para el tratamiento de la HO.

Rocha et al. 2013⁶³ realizan una revisión sistemática con el objetivo de estudiar la eficacia de los antidepresivos en pacientes con EP idiopática con depresión. En un ECA se compara en 32 pacientes la administración de sertralina (ISRS) con venlafaxina (IRSN) durante 9 semanas. Se consigue una reducción de al menos el 50% de los síntomas basales en la escala de depresión Hamilton Rating Scale Depression 17-items (HRSD-17): sertralina 14/16 (87,5%); venlafaxina 12/16 (75%). En otro ECA se compara en 76 participantes el ISRS paroxetina (24±11 mg/d) con el IRSN venlafaxina (121±75 mg/d) durante 12 semanas. En la respuesta de reducción ≥50% en HRSD-17 obtienen: paroxetina 23/42 (55%); venlafaxina 16/34 (47%). Para la respuesta de remisión en HRSD-17 (puntuación subumbral en una escala de depresión ≤7 en la escala de 17 ítems de HRSD) se tienen los siguientes resultados: paroxetina 15/42 (36%); venlafaxina 11/34 (32%). En la mejora del estado de depresión (analizando la asociación mediante riesgo relativo –RR) no se encuentra diferencia estadísticamente significativa entre paroxetina y venlafaxina: RR=0,86 (IC95% 0,64 a 1,16). Se muestra estimador meta-analizado de dos ECAs, en el que en análisis por subgrupos, se encuentran diferencias significativas (ATC vs. ISRS): RR=1,78 (IC95% 1,06 a 2,99). Por otra parte, ninguna clase específica de tratamiento antidepresivo es superior a placebo: ISRS RR=1,20 (IC95% 0,57 a 2,52) en cinco estudios; ATC RR=1,20 (IC95% 0,57 a 2,52) en dos estudios. Los resultados de esta RS de calidad media apuntan hacia una efectividad mayor de ATC frente a ISRS. Los autores concluyen que los tratamientos antidepresivos son bien tolerados, pudiendo ser un tratamiento eficaz en la depresión en pacientes con EP.

En la revisión de Skapinakis et al. 2010⁶⁴ se evalúa la eficacia de los ISRS para depresión en EP y como objetivos secundarios se comparan ISRS frente a ATC, así como se examina la seguridad y tolerabilidad en el uso de ISRS. Se comparan: citalopram 20 mg/d con desipramina 75 mg/d, durante 4 semanas; paroxetina de liberación constante (dosis media 28,4 mg/d) con nortriptilina (dosis media 48,5 mg/d) durante 8 semanas; y fluvoxamina (dosis media 78 mg/d) con amitriptilina (dosis media 69 mg/d) durante 16 semanas. La respuesta está definida como reducción ≥50% en la escala MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) con respecto al nivel basal (escala que mide la severidad de la depresión): ISRS 8/15 vs. ATC 11/17; RR 0,82 (IC95% 0,46 a 1,49) p=0,52. En dos estudios la severidad de la depresión está medida mediante la escala HDRS (Hamilton Depression Rating Scale): ISRS 2/18 vs. ATC 9/17; RR 0,21 (IC95% 0,05 a 0,84) p=0,03. ISRS 12/20 vs. ATC 15/27; RR 1,08 (IC95% 0,66 a 1,77) p=0,76.

En el meta-análisis: tasa de respuesta cruda de ISRS 41% (22/53); tasa de respuesta cruda de ATC 57% (35/61); RR (efectos aleatorizados) 0,75 (IC95% 0,39 a 1,42) (p=0,37) a favor de ATC. Los autores concluyen que se puede considerar el uso de ATC por lo menos, tan a menudo como los ISRS (en dos de los tres estudios incluidos los investigadores prefieren utilizar ATC).

Esta RS tiene una calidad de la evidencia media, ya que en los ECA recogidos las dosis de los ISRS son heterogéneas, y también la duración del tratamiento. Además se excluyen los pacientes con depresión grave, y uno de los estudios incluidos en el meta-análisis está publicado únicamente como resumen. Cabe destacar el elevado número de pérdidas en ambos grupos (30% para el grupo de ISRS y 31% para el grupo de ATC). En esta RS se excluye del estudio a Antonini et al. 2006⁶⁶ por las bajas dosis de amitriptilina en el grupo comparador (25 mg/d) y Serrano-Duenas et al. 2002⁶⁷ por limitaciones metodológicas que suponen alto riesgo de sesgo (no documentan los criterios de selección, existen problemas de enmascaramiento, no se siguen las directrices de la declaración CONSORT, entre otras)⁶⁴.