El riesgo de una persona infectada de enfermar de tuberculosis dependerá de varios factores como la edad de la primoinfección (más riesgo en menores de 5 años) o si la infección es reciente (más riesgo en los dos últimos años). Se considera que la mitad de las tuberculosis se diagnostican en personas que se infectaron en los cinco años anteriores al desarrollo de los síntomas^3,20,254. En los Estados Unidos, estudios con análisis moleculares y epidemiológicos han mostrado que del 19% al 54% de los casos de tuberculosis se produjeron tras infección reciente^255-257.

Numerosos estudios observacionales han examinado el riesgo de los pacientes con determinados factores para desarrollar tuberculosis pero los resultados han sido muy variables. Para algunos factores no hay suficiente evidencia para realizar una recomendación sobre el tratamiento de infección latente, basándose en los resultados de la prueba de la tuberculina y en estos casos la indicación se basa en el consenso de expertos (tabla 14)²⁰.

El cribado se realiza mediante la prueba de la tuberculina (apartado 6.2.4) en el caso de los contactos estrechos de enfermos bacilíferos. Por el contrario, en población de bajo riesgo, la tasa de falsos positivos es muy elevada1. El hecho de practicar la prueba de la tuberculina conlleva la intención de tratar al paciente en caso de positividad y por tanto, se debe disponer de los recursos necesarios para indicar y seguir el tratamiento de infección latente. Las indicaciones de cribado se exponen en la tabla 15.

6.3.2. Principios del tratamiento de la infección latente

El tratamiento de infección latente es el tratamiento administrado a personas infectadas por M. tuberculosis no enfermos, con la finalidad de evitar el desarrollo posterior de la enfermedad. Datos de estudios longitudinales, todos ellos muy antiguos, que evaluaron la evolución clínica de contactos de pacientes con tuberculosis, sugieren que aproximadamente entre el 5% y el 10% de las personas con infección latente desarrollarán la enfermedad entre uno y dos años tras adquirir la infección, mientras que otro 5% lo hará a lo largo de la vida. Este riesgo es mucho más alto en los niños y los infectados por el VIH^22,248,258.

Las indicaciones para el tratamiento de la infección tuberculosa latente (diagnosticada por estudio de contactos o por cribado de grupos de riesgo) se describen en la tabla 16.

Entre las contraindicaciones al tratamiento se destacan la hepatitis aguda, la enfermedad hepática crónica grave o los efectos adversos graves al tratamiento. La enfermedad hepática crónica leve o moderada, los antecedentes de efectos adversos no graves al tratamiento o el embarazo son contraindicaciones relativas al tratamiento de la infección tuberculosa latente.

En los países de renta baja, el tratamiento de la infección latente es una estrategia de control de la tuberculosis poco empleada, siendo prioritarios la detección y el tratamiento de la enfermedad tuberculosa. Sin embargo, en los países de renta media o alta, el tratamiento de la infección latente es un componente importante y efectivo de cualquier programa de control de la tuberculosis. Sólo en el año 2002, se calcula que entre 291.000 a 433.000 personas fueron tratadas en Estados Unidos de infección tuberculosa latente, y se estima que se evitó el desarrollo de la enfermedad en un total de 4.000 a 11.000 personas259. Diferentes organizaciones reconocen el papel del tratamiento de la infección latente y lo promueven activamente^22,260.

La isoniacida, como tratamiento único de la infección, ha sido usado durante los últimos 35 años y existe un volumen considerable de estudios que han evaluado la eficacia de este fármaco en pautas de hasta 12 meses de duración.

Entre 1951 y 1970 se llevaron a cabo varios estudios para valorar la utilidad de la isoniacida como fármaco a administrar en el tratamiento de la infección latente. En estos ensayos, realizados en numerosos países, participaron más de 100.000 personas. Se incluyeron personas con riesgo de desarrollar tuberculosis, contactos de enfermos de tuberculosis, con una prueba de la tuberculina positiva, personas con tuberculosis inactiva, así como niños con tuberculosis primaria. La mayoría de los estudios compararon una pauta de doce meses de isoniacida con placebo. Los resultados mostraron que la tasa de incidencia de tuberculosis entre los tratados con isoniacida en cada estudio osciló entre el 25% y el 92% aunque entre los pacientes que siguieron el tratamiento correctamente o lo finalizaron con intermitencias, la eficacia del tratamiento fue del 90%^22,254.

En 1965, la ATS recomendó la isoniacida como fármaco de elección para el tratamiento de la infección latente en todas aquellas personas con lesiones de tuberculosis antigua no tratada y en los conversores recientes a la prueba de la tuberculina sobre todo en niños menores de 3 años. En 1967 esta recomendación se hizo extensiva a aquellas personas con una prueba de la tuberculina con una induración de diámetro superior a 9 mm²².

La UICTER-IUATLD realizó un gran ECA para valorar la eficacia de la terapia con isoniacida (duración 12, 24 o 52 semanas) en individuos con lesiones fibróticas pulmonares y prueba de la tuberculina positiva. Incluyó un total de 27.830 participantes procedentes de siete países europeos.

Los resultados mostraron que, en comparación con placebo, la isoniacida administrada durante 52 semanas reducía en un 75% la incidencia de tuberculosis confirmada. Las reducciones fueron del 65% y del 21% para una duración de 24 y 12 semanas respectivamente. En aquellos pacientes con un cumplimiento del tratamiento superior al 80%, la reducción fue aún mayor (93% para la pauta de 52 semanas, 69% para 24 semanas y 31% para 12 semanas)²⁶¹.

Un análisis de costes realizado en Estados Unidos concluyó que la pauta de seis meses era la más coste-efectiva que las de nueve o la de tres meses. A partir de 1986 se adoptó la pauta de seis meses para el tratamiento de la infección latente en Estados Unidos²⁶². Sin embargo, el reanálisis de los estudios comunitarios realizados en Alaska, mostró que la pauta de nueve meses confería mayor protección que la de 6 meses. La prolongación de la pauta hasta los doce meses conseguía tan poco beneficio añadido que no justificaba su extensión²⁶³.

Se esperaba que el uso masivo de la isoniacida, con un coste bajo y con un perfil de toxicidad aceptable, lograra reducir la incidencia de tuberculosis en los grupos de alto riesgo entre el 50% y el 75%. Este objetivo no se ha logrado en su totalidad probablemente debido a que la pauta a menudo no se ha aplicado correctamente²².

La introducción de la rifampicina, altamente eficaz, planteó la posibilidad de emplearla en tratamiento de la infección latente, con pautas más cortas y más efectivas (apartado 6.3.12).

6.3.3. Tratamiento de la infección latente en personas con la inmunidad conservada

Una RS (11 ECA, 73.375 pacientes de cualquier edad) evaluó la eficacia de distintas pautas de isoniacida, comparadas con placebo, para la prevención de nuevos casos de tuberculosis entre pacientes sin infección por el VIH y con riesgo de sufrir la enfermedad. Se excluyeron los ECA en pacientes con tuberculosis actual o pasada.

La revisión mostró que el tratamiento con isoniacida redujo un 60% el riesgo de enfermar de tuberculosis (11 ECA, 796 eventos) para un seguimiento de dos o más años. La reducción fue aún superior en los pacientes cumplidores según los resultados de un solo ECA. El tratamiento no redujo significativamente la mortalidad por tuberculosis y causó hepatitis en un 0,55% de los pacientes frente al 0,1% con placebo (1 ECA, 84 eventos). Las pautas de 6 meses (2 ECA) y doce meses (10 ECA) mostraron una reducción del riesgo de enfermar por tuberculosis de magnitud similar (56% y 62% respectivamente)²⁶⁴.

Un único ECA comparó directamente las pautas con isoniacida de seis y doce meses. El riesgo de enfermar de tuberculosis fue un 41% superior en la pauta de seis meses en comparación con la de doce meses (RR 1,41; IC95% 0,84 a 2,37, 58 eventos) aunque el resultado no fue significativo y el número de eventos escaso²⁶¹.

Evaluando la indicación del tratamiento sobre la base de la reducción absoluta del riesgo y considerando que el riesgo de un contacto familiar reciente con la prueba de la tuberculina positiva es de aproximadamente un 5% de desarrollar tuberculosis activa en cinco años, se deben tratar 32 personas con un régimen de doce meses y 36 con un régimen de seis meses para evitar un caso de tuberculosis en los próximos cinco años.

6.3.4. Tratamiento de la infección latente en personas infectadas por el VIH

En distintos estudios observacionales llevados a cabo durante la década de los años 90, la isoniacida mostró una reducción de la mortalidad y de la progresión a SIDA en personas infectadas por el VIH con la prueba de la tuberculina positiva. En estos pacientes, la isoniacida administrada durante seis a doce meses redujo hasta un 70% la incidencia de tuberculosis. Las pautas con otros fármacos como rifampicina asociada a pirazinamida o isoniacida también mostraron ser tan efectivas como la isoniacida sola.

Tres RS de ECA mostraron una reducción del riesgo de desarrollar tuberculosis entre el 36% y el 43% en pacientes que recibieron tratamiento preventivo en comparación con los que recibieron placebo. Las reducciones fueron más importantes entre las personas con la prueba de la tuberculina positiva^258,265-266. Las diferentes pautas se muestran en el anexo 14.

La RS más reciente evaluó la eficacia del tratamiento de la infección tuberculosa latente en personas con infección por el VIH. La RS mostró que el tratamiento preventivo con cualquier fármaco antituberculoso frente a placebo redujo el riesgo de desarrollar tuberculosis activa en un 36% (RR 0,64; IC 95% 0,51 a 0,81). Para la tuberculosis confirmada por cultivo, la reducción fue similar pero sin significación estadística. Todos los regímenes farmacológicos, independientemente del tipo, frecuencia o duración, redujeron la incidencia de tuberculosis activa comparados con placebo.

Se observaron los siguientes efectos para las diferentes pautas:

Isoniacida sola (13 ECA): RR 0,67; IC95% 0,51 a 0,87
Isoniacida/rifampicina (2 ECA): RR 0,41; IC95% 0,21 a 0,81
Rifampicina/pirazinamida (4 ECA): RR 0,54; IC95% 0,34 a 0,86
Isoniacida/rifampicina/pirazinamida (1 ECA) RR 0,48; IC95% 0,23 a 1,00

Entre los positivos en la prueba de la tuberculina, el tratamiento preventivo redujo el riesgo de tuberculosis activa en un 62% (4 ECA, RR 0,38; IC95% 0,25 a 0,57), no siendo el efecto significativo entre los negativos a la tuberculina.

La eficacia fue parecida entre los distintos regímenes pero los efectos adversos que llevan a la interrupción del tratamiento resultaron más comunes entre los ECA que utilizaban un tratamiento combinado con fármacos diversos²⁵⁸.

Una RS anterior (7 ECA; 4.529 participantes) evaluó la eficacia de la isoniacida para el tratamiento de la infección tuberculosa latente en personas con infección por el VIH. La pauta de seis meses redujo la incidencia de tuberculosis de forma significativa (RR 0,58; IC95% 0,43 a 0,8), sólo entre los pacientes con la prueba de la tuberculina positiva. No se mostró una reducción de la mortalidad global. Los efectos adversos también fueron más frecuentes con isoniacida que con placebo²⁶⁶.

Otra RS (4 ECA; 4.055 participantes) también en personas con infección por el VIH mostró resultados similares, de modo que la quimioprofilaxis (diferentes pautas) redujo la incidencia de tuberculosis casi a la mitad (RR 0,57; IC95% 0.41 a 0,79) en comparación con placebo. Entre las personas con la prueba de la tuberculina positiva la reducción fue más marcada y además se redujo la mortalidad global (RR 0,73; IC95% 0,57 a 0,95). En el grupo de tratamiento se retiraron más participantes debido a efectos adversos. Los estudios incluidos tuvieron limitaciones metodológicas²⁶⁵.

Un ECA adicional no incluido en las anteriores revisiones comparó los resultados de una pauta de doce meses con isoniacida o placebo en personas con SIDA avanzado, la mayoría con una prueba de la tuberculina negativa. La adherencia al tratamiento fue del 85%. La incidencia de tuberculosis entre los que reciberon isoniacida fue de 18/100 personas- año y de 11.6/100 personas-año en el grupo placebo, sin diferencias significativas. El tratamiento tampoco resultó en una reducción de la mortalidad o de las hospitalizaciones²⁶⁷.

Además otro ECA realizado en nuestro entorno durante la década de los años 90 pero publicado recientemente no mostró diferencias en la incidencia de tuberculosis entre las pautas de isoniacida sola (seis meses) o en combinación con rifampicina (tres meses) y la combinación de rifampicina y pirazinamida (dos meses). El cumplimiento de la medicación fue bajo y el seguimiento a dos años fue incompleto. Los casos de toxicidad hepática se describieron en las pautas con isoniacida²⁶⁸.

En una reciente cohorte de 2.778 pacientes con infección por el VIH se evaluó la incidencia de tuberculosis, comparándose según el tratamiento recibido. Durante el seguimiento se registraron un total de 267 casos de tuberculosis. En las personas que recibían TARGA y fueron tratadas con isoniacida la incidencia anual de tuberculosis fue del 1,1% lo que significó una reducción del 89% respecto a las personas que no recibieron ningún tratamiento (RR 0,11; IC95% 0,02 a 0,78). La incidencia anual entre las personas tratadas con TARGA pero que no recibieron isoniacida fue del 4,6%²⁶⁹.

Entre las personas con infección por el VIH y con la prueba de la tuberculina positiva, la quimioprofilaxis parece ser realmente beneficiosa. La terapia con seis a doce meses de isoniacida previene entre un 60% y un 70% de los futuros casos de tuberculosis. La combinación con rifampicina durante tres meses puede ser igualmente efectiva administrada diariamente o dos veces a la semana. La combinación de rifampicina y pirazinamida podría ser una alternativa en estos pacientes y solamente en este grupo, ya que causa mucha toxicidad en personas con la inmunidad conservada. Por el contrario, en los pacientes con prueba de la tuberculina negativa o anergia, la isoniacida no ha conseguido los mismos resultados de eficacia. Todas las pautas han sido bien toleradas en general, y el grado de adherencia al tratamiento ha sido mayor en las pautas más cortas (dos o tres meses)²⁵⁴.

6.3.5. Tratamiento de la infección latente en niños

Diferentes recomendaciones aconsejan el tratamiento de la infección latente en niños y adolescentes por mostrarse seguros, por que en los niños (sobre todo los menores de cinco años) una vez infectados pueden progresar rápidamente a tuberculosis primaria y por que una persona infectada ya en la infancia tiene toda la vida por delante para desarrollar la enfermedad^23,270:

El riesgo de progresión a enfermedad en este grupo está estrechamente relacionado con la edad a la que se infectan y el estado inmunitario. Así pues, los niños entre cinco y diez años inmunocompetentes tienen menos probabilidad de enfermar, mientras que los menores de dos años son un grupo de alto riesgo^242,271.

Una RS que evaluó la eficacia de distintas pautas de isoniacida para la prevención de nuevos casos de tuberculosis incluyó ECA realizados en niños. La pauta de 12 meses mostró una reducción significativa del riesgo de tuberculosis (10 ECA; RR 0,38; IC95% 0,28 a 0,50, 708 eventos). La dosis empleada fue de 5-15 mg/kg de peso y no se localizaron ECA en niños con pautas más cortas. La revisión concluye que la efectividad y adecuación de las pautas de seis y nueve meses en esta población requiere confirmación²⁶⁴.

Un ensayo casi-aleatorizado comparó la pauta de isoniacida nueve meses con otras pautas más prolongadas en combinación con rifampicina en un total de 926 niños menores de 15 años con infección tuberculosa latente según criterios internacionales establecidos. Los participantes se incluyeron en dos periodos de tiempo diferenciados, comparándose los resultados dentro de cada periodo.

El 24% de los pacientes tratados con isoniacida (nueve meses) presentaron hallazgos radiológicos compatibles con enfermedad tuberculosa. El porcentaje fue significativamente inferior en los que recibieron isoniacida y rifampicina cuatro meses durante el mismo periodo (11,8%). En un segundo periodo se compararon las pautas con isoniacida y rifampicina durante cuatro y tres meses, sin diferencias en los hallazgos radiológicos compatibles con enfermedad tuberculosa (13,6% y 11% respectivamente). Ningún paciente desarrolló tuberculosis clínica durante un seguimiento mínimo de tres años. En general, la adherencia general al tratamiento fue buena (91,8%), siendo superior para las pautas cortas. Las dosis administradas fueron de 10 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg para la isoniacida y 600 mg para la rifampicina²⁷².

Una RS reciente (273) para evaluar la eficacia de la isoniacida en niños con infección por VIH sólo localizó un ECA que incluyó 236 niños mayores de ocho semanas. Los niños se aleatorizaron a recibir nueve meses de isoniacida o placebo y todos los participantes recibieron cotrimoxazol. El ECA se interrumpió prematuramente tras comprobar una reducción significativa de la mortalidad en el grupo de tratamiento del 54%, aunque el número de eventos fue muy escaso³². La incidencia de tuberculosis también fue menor para la isoniacida (3,8%, 5 eventos) en comparación con placebo (9,9%, 13 eventos)²⁷⁴.

No existe consenso en la dosis y la duración de las pautas, variables según las distintas sociedades científicas u organizaciones sanitarias. Las diferentes dosis y pautas recomendadas se muestran en la tabla 17.

Una revisión narrativa que evaluó el tratamiento para la prevención de la tuberculosis activa en niños en contacto con tuberculosis multirresistente localizó dos estudios de cohortes²⁷⁹.

La cohorte más reciente incluyó 105 niños en contacto con pacientes con tuberculosis multirresistente. Un grupo recibió tratamiento según la susceptibilidad antibiótica en cada caso con pautas de seis meses de duración y otro grupo sirvió de control. Tras un seguimiento de 30 meses se diagnosticaron dos casos de tuberculosis en los 41 niños que recibieron quimioprofilaxis, mientras que en los 64 niños del grupo control se diagnosticaron 13 casos de tuberculosis (OR 0,2; IC95% 0,04 a 0,94).

En una cohorte retrospectiva anterior, se siguieron 190 niños en contacto con pacientes con tuberculosis multirresistente y prueba de la tuberculina positiva (= 10 mm). Las diferencias respecto al desarrollo de la enfermedad entre un grupo que recibió tratamiento con isoniacida seis meses (2 de 45) y un grupo sin tratamiento (3 de 145) no fueron significativas. Los dos casos de tuberculosis en el grupo que recibió tratamiento fueron, a su vez, multirresistentes.

Los contactos de pacientes con tuberculosis multirresistente deben ser seguidos clínicamente durante un periodo mínimo de dos años y en el caso de desarrollar la enfermedad se debería iniciar tratamiento de modo precoz con una pauta efectiva empleada para tratar el caso índice. Los únicos fármacos que han mostrado su utilidad como tratamiento preventivo han sido la isoniacida y la rifampicina, aunque ambos carecen de actividad ante las cepas multirresistentes. No hay evidencia para iniciar tratamiento preventivo con fármacos de segunda línea²¹⁹.

6.3.8. Duración del efecto protector

El empleo de isoniacida durante el tiempo adecuado en el tratamiento de la infección tuberculosa latente en personas inmunocompetentes disminuye significativamente el riesgo de enfermar y esta protección se prolonga más allá de 20 años según un estudio realizado en la década de los 60 y que siguió a los pacientes durante un periodo muy prolongado²⁶³. El gran estudio europeo de la UICTER-IUTALD mostró un efecto significativo de la isoniacida para un seguimiento de 5 años²⁶¹.

Diversos ECA, todos incluidos en diferentes RS evaluaron la efectividad del tratamiento de infección latente en personas infectadas por el VIH. Un ECA mostró una disminución de la protección en el tiempo para pautas de isonacida y de rifampicina asociada a pirazinamida. Otro ECA en pacientes con la prueba de la tuberculina positiva mostró un beneficio de las pautas de tratamiento a los 15 meses, pero no así en un seguimiento a los tres años, probablemente debido al escaso número de eventos y a las pérdidas de seguimiento^258,265-266.

6.3.9. Impacto del tratamiento sobre la resistencia a isoniacida

La evaluación del efecto de la quimioprofilaxis con isoniacida sobre la aparición de resistencias en pacientes adultos (infectados o no por el VIH) se llevó a cabo en una RS reciente (12 ECA, una cohorte; 32.179 participantes). La RS mostró que hubo más casos de resistencia entre las personas que recibieron tratamiento con isoniacida (0,17%, 31/18.095) que entre los controles (0,15%, 28/17.985) aunque las diferencias no fueron significativas, con un efecto consistente entre los diferentes estudios. El resultado fue parecido entre los estudios que incluyeron pacientes con infección por el VIH. Los estudios adolecieron de limitaciones como la baja proporción de antibiogramas realizados, las elevadas pérdidas de seguimiento o la diferencia entre las pautas de profilaxis²⁸⁰.

Una RS sobre la efectividad de la isoniacida mostró un mayor porcentaje de resistencias entre los pacientes en tratamiento activo frente al grupo control (20,6% frente a 6,6%) en cinco ECA que evaluaron los antibiogramas, aunque el número absoluto fue muy escaso (22 eventos)²⁶⁴.

6.3.10. Adherencia al tratamiento de la infección latente

Antes del inicio del tratamiento de la infección latente es importante que se informe al paciente sobre la infección y la enfermedad tuberculosa, resaltando la importancia de un buen cumplimiento del tratamiento y de evitar la ingesta de alcohol durante la duración del mismo.

En el seguimiento de los pacientes que han iniciado el tratamiento de infección latente, se debe realizar una visita a las dos semanas tras la prescripción del tratamiento con el objetivo de verificar que el paciente ha entendido bien las instrucciones y determinar la adherencia²³⁷.

Se han propuesto una serie de medidas, directas e indirectas, para reforzar la adherencia como visitas periódicas, consejo sanitario, charlas educativas o incentivos. Todo paciente que recibe un regimen intermitente debería realizarlo bajo supervisión directa (TDO), aunque no se justifica su empleo de modo rutinario debido al elevado coste y a la baja aceptación por parte de los pacientes.

Existen varios métodos para valorar la adherencia al tratamiento:

1. Métodos DIRECTOS
   La medición de los metabolitos del fármaco en orina. Permite comprobar la última dosis pero no garantiza la ingesta de las previas. Además, supone un coste de laboratorio elevado, asequible en pocos centros. Los controles clínicos periódicos son menos caros y además pueden aplicarse en todos los ámbitos clínicos. La asistencia irregular a las visitas o su abandono son buenos indicadores de mala o nula adherencia, pero, lo contrario, es decir, la buena asistencia, no se correlaciona tan bien con la adherencia a la pauta.
2. Métodos INDIRECTOS
   La entrevista con el paciente de modo que él mismo refiera cómo se toma la medicación puede estimar la adherencia a la pauta e investigar los motivos de no adherencia. Es un método rápido y barato. Puede sobreestimar el cumplimiento aunque se cree que identifica mejor los pacientes con baja adherencia.
   Pueden utilizarse cuestionarios específicos de adherencia que cumplimenta el propio paciente y que analizan periodos cortos de tiempo para evitar el sesgo de memoria.
   La monitorización electrónica es uno de los métodos más exactos aunque es caro y no llega a comprobar la ingesta real del fármaco. No puede aplicarse en las pautas combinadas. El recuento de pastillas tampoco confirma su ingestión en los intervalos terapéuticos prescritos. Tiende a sobreestimar la adherencia y por ello se aconseja llevarlo a cabo en las visitas a domicilio no concertadas^254,270,281.

En el estudio de la UICTER-IUATLD el porcentaje de cumplimiento con las pautas de isoniacida de tres, seis y doce meses fue del 87%, 78% y 68% respectivamente. Para las mismas pautas pero con placebo el cumplimiento fue algo superior (91%, 82% y 69% respectivamente) ²⁶¹. Una RS que incluyó estudios en pacientes con infección por el VIH, mostró que un 70% a 75% de los pacientes completaron correctamente los seis meses de tratamiento con isoniacida²⁸².

Una RS reciente de 78 estudios publicados entre 1997 y 2007 llega a conclusiones diferentes. La adherencia al tratamiento es subóptima en todos los grupos de riesgo (contactos de pacientes con tuberculosis, presos, inmigrantes, usuarios de drogas por vía parenteral, etc.), presentando resultados muy dispares, independientemente de la pauta utilizada. No halla relación consistente entre las características de los pacientes, de los centros o de las medicaciones con la adherencia al tratamiento. La adherencia no está condicionada por la edad del paciente (adultos), sexo, lugar de nacimiento o etnia. Los resultados según el sexo o lugar de procedencia del paciente también son heterogéneos. Los temores de los pacientes ante posibles efectos adversos se han relacionado con menores tasas de adherencia y con mayor aparición de clínica. El temor a los controles analíticos en sangre también se ha relacionado con una peor adherencia al tratamiento²⁸¹.

Las pautas con rifampicina, comparadas con isoniacida, presentaron mejores resultados de adherencia en estudios retrospectivos281,283 y en un ECA²⁸⁴ consiguiendo tasas del 72% al 91%. En una RS, la pauta combinada de rifampicina e isoniacida presentó, en general, mejores adherencias que con isoniacida sola. En un ECA no incluido en la anterior revisión, la pauta combinada consiguió una tasa de adherencia del 82%²⁸⁵. Un ECA posterior en niños mostró también adherencias superiores al tratamiento combinado de rifampicina e isoniacida (tres o cuatro meses) en comparación a nueve meses de isoniacida. Los principales motivos de no adherencia fueron la ausencia de voluntad de tomar la medicación, náuseas y molestias epigástricas, la interrupción del tratamiento por el facultativo y la mala comprensión de las instrucciones²⁷².

Las preferencias de los pacientes también influyen en el cumplimiento de las pautas. Un estudio de cohortes con 591 participantes en tratamiento con una pauta corta de rifampicina e isoniacida o una pauta más prolongada de seis meses de isoniacida, mostró que el 78% de los pacientes se decantó por la pauta corta. La adherencia fue superior en los pacientes más jóvenes, entre aquellos que pudieron escoger la pauta y entre los que acudieron a los controles clínicos establecidos²⁸⁶.

6.3.11. Toxicidad hepática por isoniacida

El tratamiento con isoniacida puede causar hepatotoxicidad sobre todo en los mayores de 35 años, o si se administran conjuntamente otros agentes hepatotóxicos como alcohol, carbamacepina, metotrexate y acetaminofeno. La afectación hepática comprende diversos grados de lesión: aumento transitorio de transaminasas (en un 20% de los casos), lesiones necróticas (en un 30% de los casos) o lesiones extensas, similares a las hepatitis víricas (en un 10% de los casos). La toxicidad es reversible si el tratamiento se interrumpe a tiempo, llegando a ser letal si el tratamiento persiste. Es importante que los pacientes sean informados sobre cómo reconocer los signos de toxicidad hepática y en su caso consultar a un médico²⁷⁶. En el anexo 13 se describe una propuesta de valoración general del riesgo de hepatotoxicidad en un paciente que debe iniciar tratamiento con isoniacida y en el algoritmo 2 una propuesta para el manejo de una posible hepatotoxicidad durante el tratamiento de la infección latente con isoniacida.

La mayoría de los pacientes con hepatotoxicidad leve no presentan clínica. Las náuseas, los vómitos y el síndrome constitucional aparecen entre el 50% y el 75% de los pacientes con afectación grave. La ictericia, la coluria y la acolia son signos claros y tardíos de empeoramiento. Se debe sospechar insuficiencia hepática grave si el paciente presenta alteraciones en la coagulación, hipoalbuminemia e hipoglucemia. La recuperación de la función hepática suele llevar semanas y suele ser completa tras la suspensión del tratamiento. En los pacientes pediátricos, pueden elevarse las transaminasas de modo transitorio pero las hepatitis clínicas y/o fulminantes son raras^141,270.

6.3.12. Otros fármacos utilizados en el tratamiento de la infección latente

Una de las dificultades atribuidas al régimen estándar de isoniacida para el tratamiento de la infección latente es la baja adherencia de los pacientes a la pauta a causa de su larga duración. Por tanto, se han propuesto pautas más cortas a base de dos fármacos como alternativa a la pauta estándar (tabla 18).

Una RS (5 ECA, 1.926 pacientes) comparó la pauta de isoniacida (seis a doce meses) con la combinación con rifampicina (tres meses). No se hallaron diferencias en cuanto a incidencia de tuberculosis entre ambas pautas (4,2% para la combinación y 4,1% para la isoniacida sola, en un total de 80 eventos). No hubo diferencias para la mortalidad global. La pauta en combinación, de duración inferior tuvo una mejor adherencia pero más toxicidad²⁸².

Un ensayo casi-aleatorizado posterior en 926 niños mostró que la pauta combinada, administrada durante tres o cuatro meses redujo la evolución clínico-radiológica a tuberculosis frente a la administración de isoniacida durante nueve meses²⁷².

Los resultados de dos cohortes de pacientes en edad pediátrica (hasta 15 años) de una región de Inglaterra con un alto porcentaje de inmigración, mostraron que tras la introducción de la quimioprofilaxis con isoniacida y rifampicina (entre seis y nueve meses) redujo las notificaciones de casos de tuberculosis en los siguientes cinco años. La reducción de los casos notificados de tuberculosis se mantuvo con los regímenes más cortos (tres y cuatro meses) que, además, mostraron un perfil de toxicidad general, y hepática especialmente, aceptable y comparable con las pautas de isoniacida en monoterapia²⁸⁹.

Las principales recomendaciones actualmente no consideran la pauta combinada de rifampicina y pirazinamida por su elevado riesgo de hepatotoxicidad, y hay reservas de su uso en pacientes con infección por el VIH. Una RS (6 ECA, 4.053 pacientes) evaluó los resultados de eficacia y seguridad de esta pauta combinada en comparación con la monoterapia con isoniacida. Los resultados se presentaron por separado en la población infectada por el VIH y la no infectada por este virus. La pauta combinada se mostró igual de eficaz para evitar la aparición de la enfermedad activa aunque los efectos adversos graves y la hepatotoxicidad fue significativamente superior, especialmente en personas no infectadas por el VIH donde hasta en el 8,2% de los tratados se notificó afectación hepática grave, en comparación con el 1,7% de los tratados con isoniacida sola^290-291.

La pauta a base de rifampicina sola administrada durante cuatro meses también es una alternativa aunque hay poca evidencia al respecto. Un ECA comparó las pautas de rifampicina (tres meses), isoniacida (seis meses), su combinación (tres meses) o placebo en 652 pacientes con silicosis. Todas las pautas fueron más eficaces que el placebo y todas tuvieron resultados similares en cuanto a prevención de tuberculosis. Los pacientes que recibieron rifampicina sola no desarrollaron resistencias y además presentaron un riesgo muy bajo de hepatotoxicidad (0,08%)²⁹².

En un ECA abierto se evaluó la seguridad de la rifampicina (cuatro meses) o la isoniacida (nueve meses) en pacientes adultos tributarios de recibir tratamiento para la infección latente. El 4% de los tratados con isoniacida experimentaron efectos adversos graves que condujeron a la retirada del tratamiento en comparación con un 1,7% de los tratados con rifampicina para un total de 24 eventos. De los 17 casos en el grupo que recibió isoniacida, 16 fueron debidos a toxicidad hepática. El cumplimiento del tratamiento fue también superior con la pauta de rifampicina (78% frente a 60%). Los autores concluyeron que el tratamiento con rifampicina presenta un mejor perfil de seguridad que el tratamiento con isoniacida por lo que creen necesario un ECA para estimar la eficacia de esta pauta284. Posteriormente, dos estudios de cohortes han descrito mejores tasas de adherencia y menor hepatotoxicidad con cuatro meses de rifampicina respecto a los nueve meses de isoniacida^283,293.

Una cohorte de 157 adolescentes, contactos de enfermos con tuberculosis resistente a la isoniacida, con un resultado positivo a la tuberculina (> 4 mm) documentado por primera vez, recibió tratamiento con rifampicina (10 mg/kg/dia, máximo 600) durante seis meses. Tras dos años de seguimiento, el 26% de los participantes de la cohorte tuvo algún efecto adverso. De los 137 participantes con un seguimiento completo no se detectó ningún caso de tuberculosis²⁹⁴.

La quimioprofilaxis primaria suministra protección temporal al contacto de un enfermo con una forma de enfermedad contagiosa con la finalidad que no se infecte ni adquiera la enfermedad. Por tanto se administrará durante el periodo ventana durante el que la prueba de la tuberculina puede aún hacerse positiva tras una primera prueba de la tuberculina con resultado negativo..

La efectividad se evaluó en cuatro estudios realizados hace más de cuatro décadas por el Servicio Público de Salud de Estados Unidos, que mostraron resultados poco consistentes aunque las poblaciones estudiadas fueron también heterogéneas. La reducción del riesgo de infección para la quimioprofilaxis primaria con isoniacida frente a placebo fue significativa para los contactos de casos nuevos de tuberculosis y en población escolar. La evaluación se realizó a través de la prueba de la tuberculina tras un periodo de un año²⁹⁵.

La quimioprofilaxis primaria consiste en la administración de 300 mg/día de isoniacida en adultos y 5 mg/kg en niños, durante ocho a doce semanas. Transcurrido este periodo se realiza una segunda prueba de la tuberculina que en caso de positividad se mantiene la pauta como tratamiento de infección latente. En caso de negatividad se suspende el tratamiento^17,23.

Ante la ausencia de evidencia clara en nuestro entorno se administra habitualmente a los contactos de alto riesgo.

Una RS (26 estudios, 367.844 pacientes) mostró un efecto protector de la vacuna frente a los no vacunados en los ECA (RR 0,49; IC95% 0,34 a 0,70) (13 ECA, 2.575 eventos) y una magnitud del efecto muy similar en los estudios observacionales. La vacunación redujo un 71% las muertes por tuberculosis (7 ECA, 143 eventos) y un 64% las meningitis tuberculosas (5 ECA), también de forma significativa. Aunque la protección conferida por la vacuna se observó para todas las formas de tuberculosis y para distintas poblaciones, los resultados fueron muy variables entre los distintos estudios³⁰⁵. Una RS posterior mostró una eficacia ligeramente inferior en los ECA de mayor calidad. La eficacia fue independiente de las distintas cepas de BCG empleadas. Se consiguieron niveles de protección similares con distintos preparados y cepas utilizados en una misma población mientras que preparados de BCG genéticamente idénticos consiguieron diferentes resultados al ser aplicados en distintas poblaciones. La eficacia de la vacunación con BCG aumentó con la distancia al ecuador, probablemente por la exposición a micobacterias no patógenas, que es más intensa en climas calientes, e induce un grado de inmunidad protectora en poblaciones expuestas, enmascarando el efecto de la vacuna BCG. Al limitar el análisis de la eficacia para aquellos casos de tuberculosis con diagnóstico de certeza, el efecto de la vacunación fue claramente mayor (OR 0,17; IC95% 0,07 a 0,53)³⁰².

La eficacia de la vacuna en niños se evaluó en una RS que incluyó 16 ECA y estudios de casos y controles. Los estudios incluyeron exclusivamente niños menores de un año de edad. La vacuna BCG redujo los casos de tuberculosis en un 74% (RR 0,26 IC95% 0,17 a 0,38) en el análisis conjunto de cuatro ECA; el efecto fue inferior para los estudios de casos y controles (52%) pero igualmente significativo. Un total de cinco ECA evaluaron las muertes por tuberculosis obteniendo una reducción significativa del 65% en el grupo que recibió la vacuna. Diferentes estudios observacionales mostraron resultados de eficacia referidos a la meningitis tuberculosa (reducción del 64% en cinco estudios) y tuberculosis diseminada (reducción del 78% en tres estudios)³⁰⁶.

Globalmente, se ha observado un rango de eficacia amplio. En el caso de la tuberculosis pulmonar, la eficacia osciló entre el 10% y el 66% mientras que la protección frente a la tuberculosis diseminada y la meningitis fue en todos los casos superior al 50%.

Se ha localizado una RS que evaluó el coste-efectividad de la vacuna BCG en las diferentes regiones definidas por la OMS. Según los resultados del estudio, la vacunación en los recién nacidos evitaría aproximadamente un caso de meningitis tuberculosa por cada 3.500 vacunaciones y un caso de tuberculosis miliar por cada 9.300 vacunados en los cinco primeros años de vida. Se estimó que la mayoría de estos casos se evitarían en países de alta incidencia de tuberculosis. Aunque los autores sugieren que, en su conjunto, la vacunación es coste-efectiva para los casos más graves de tuberculosis, el coste por cada caso prevenido es hasta diez veces superior en zonas de renta alta en comparación con las de renta baja³⁰³.

De forma similar, un estudio de costes realizado en Finlandia concluyó que la vacunación con BCG es sólo coste-efectiva si se adopta una estrategia de vacunación selectiva en aquella población con un riesgo basal más elevado³⁰⁷.

6.5.2. Duración del efecto y revacunación

Una RS que incluyó 10 ECA o casi-aleatorizados, todos ellos realizados entre las décadas de los años 30 y 60 analizó la duración del efecto protector de la vacuna BCG en niños y adultos no infectados. La duración del seguimiento de los estudios fue de hasta 23 años. Los autores sólo calcularon el estimador conjunto de la eficacia de la vacunación tras los 10 primeros años, sin mostrar diferencias significativas en comparación con placebo para el diagnóstico de tuberculosis en siete ECA. De todos modos no se puede descartar que las pérdidas de seguimiento hubieran afectado a la capacidad de detectar diferencias entre los grupos de tratamiento. Los resultados para el primer y segundo año no se analizaron conjuntamente debido a la elevada variabilidad de resultados entre los estudios. Esta variabilidad fue probablemente debida a que se mezclaron niños y adultos, a diferentes formas clínicas de tuberculosis así como a que el tamaño y la calidad de los estudios fue también muy variable³⁰⁸.

Una RS que incluyó sólo estudios realizados en niños con una edad inferior a un año mostró que se mantenía el efecto protector para un seguimiento de más de diez años. Se debe destacar que los resultados de los estudios que realizaron un seguimiento superior a cinco años, se basan en un número muy reducido de eventos³⁰⁶.

Un gran estudio con más de 50.000 adolescentes y adultos jóvenes realizado en Gran Bretaña en la década de los años 50 con un seguimiento de 20 años, mostró un efecto protector durante los dos y diez primeros años pero que no fue significativo tras los diez años de administración de la vacuna. La incidencia de tuberculosis entre los vacunados fue de 0.23 casos por 1.000 personas y año frente a 0.98 casos por 1.000 personas y año entre los no vacunados. Este ensayo fue incluido en la anterior revisión³⁰⁹. Otros estudios han mostrado cierta eficacia tras periodos más prolongados, de hasta 40 años, aunque en estudios realizados hace más de siete décadas y en poblaciones muy diferentes a la nuestra³¹⁰.

Los escasos ECA realizados hasta el momento para evaluar la eficacia de la revacunación no han mostrado resultados favorables. Actualmente la OMS recomienda la vacunación con una sola dosis de BCG ante la ausencia de evidencia firme sobre la revacunación. Algunos países como Rusia, Chile y Hungría emplean dosis repetidas de BCG para contrarrestar la disminución del efecto vacunal a lo largo del tiempo^310-313.

La UICTER-IUATLD realizó dos estudios para investigar la incidencia de complicaciones de la vacuna BCG, retrospectivo el primero (1975-1976) y prospectivo el segundo (1979-1981). En este último participaron seis países europeos, controlando unos cinco millones y medio de niños vacunados. El riesgo de complicaciones locales y de linfadenitis supuradas observadas fue de 387 por millón en el grupo de menores de un año de edad, de las que 93 por millón tenían resultados histológicos o bacteriológicos positivos a M. bovis. En el grupo de mayor edad (de 1 a 20 años), el riesgo fue de 25 por millón y la confirmación se consiguió en 18 casos por millón. Por su parte, el riesgo de infecciones diseminadas y reacciones de hipersensibilidad osciló ampliamente entre países^315-316.

Entre un 1% a 2% de los niños vacunados pueden experimentar efectos adversos, generalmente en forma de reacciones locales y benignas que han sido relacionados con la concentración de bacilos en la vacuna, la edad del niño, la cepa empleada y el método vacunal usado. La mayoría de las reacciones adversas ocurren en los primeros cinco meses tras la administración de la BCG.

La reducción de la dosis administrada en los recién nacidos disminuye la probabilidad de efectos adversos. Los más frecuentes son las úlceras en el punto de inoculación, causadas por la administración inapropiada (por ejemplo subcutánea en vez de intradérmica), dosis excesivas o contaminación secundaria en el punto de inyección. Con todo, se considera que los efectos adversos de la vacuna son infrecuentes. El riesgo de reacción local oscila entre el 0,01 al 6 por mil nacidos vivos. La infección diseminada, entre los seis y doce meses de la vacunación es mucho más infrecuente (de 0,19 a 1,56 por millón de vacunados) pero puede ser letal. Se ha observado este efecto en niños vacunados que presentaban síndrome de inmunodeficiencia congénito o adquirido, y en pacientes con SIDA. La linfadenitis regional supurada es un efecto adverso infrecuente con una incidencia de 0,1 por mil niños vacunados. La osteítis también es un efecto adverso que se presenta hasta en 46 casos por cada millón de niños vacunados y puede aparecer hasta los doce años tras la vacunación^5,49,301,310.

Aunque no se ha descrito que la vacuna tenga un potencial teratógeno, la vacunación en mujeres embarazadas se acostumbra a diferir tras el parto.

6.5.5. Normas para su correcta administración

Desde 1960, la OMS recomienda estabilizar los cultivos mediante liofi - lización y congelación, para tratar de disminuir las posibles diferencias inmunogénicas observadas en las diferentes cepas vacunales. Actualmente existen cuatro variedades de cepas distribuidas por UNICEF:

1. Francesa: French 1173. P2 Pasteur vaccins.
2. Danesa 1331, Glaxo 1077. Obtenida en Copenhague en la década de los años 50 (derivada de la cepa Danesa 1331, aunque algo diferente). De ésta se utilizan dos variedades: la Merieux en Francia, y la Evans en el Reino Unido.
3. Japonesa 172: seleccionada por su alta resistencia a la liofilización, más estable al calor.

Además de las cuatro variedades distribuidas por la UNICEF, existen otras ampliamente usadas en el mundo, como son: Moreau (Brasil), Montreal (Canada Connaught), Russian (Rusia) y Tice (USA).

Una vacuna fresca contiene, aproximadamente, 108 bacilos por mg de BCG, aunque sólo proporcionará entre 5 × 10⁶ a 45 × 10⁶ Unidades Formadoras de Colonias. La proporción de bacilos BCG viables puede reducirse a la mitad después de haber sido desecada y congelada.

El método de elección para practicar la vacunación con BCG es la inyección intradérmica, recomendada en el Primer Congreso Internacional de BCG en 1948 y, posteriormente, por la OMS.

Se administra a la dosis de 0,05 mg de BCG diluida en 0,1 ml de suero, aunque en los niños menores de un año se recomienda la mitad de esta cantidad con la misma concentración. La zona mas frecuentemente utilizada para la inyección intradérmica es la cara externa del brazo, a nivel de la inserción distal del deltoides, de modo que se forme una pápula edematosa de un diámetro de 8 a 10 mm. Transcurridas unas dos o tres semanas se produce, en el sitio de la inyección, una necrosis central que evoluciona a pústula o pequeña ulceración que segrega una serosidad espesa y que se resuelve espontáneamente en tres a cuatro semanas, quedando una costra que persiste hasta doce semanas para acabar cayendo y dejando una cicatriz deprimida, redondeada y nacarada. La presencia de una adenopatía regional en ausencia de eritema o vesículas se considera una reacción normal y esperable a la vacuna^{49,87,299,317}.

Un reciente ECA llevado a cabo en Sudáfrica incluyó un total de 11.680 recién nacidos que fueron aleatorizados a recibir, de forma abierta, la vacuna BCG (variedad Japonesa 172) por ruta intradérmica o percutánea. Se evaluó la incidencia de tuberculosis a los dos años y la no inferioridad entre las dos administraciones. No se hallaron diferencias en la incidencia del diagnóstico defi nitivo, probable o posible de tuberculosis. Los casos de formas diseminadas o meníngeas fueron esporádicos y no se realizaron comparaciones entre los dos grupos. Los efectos adversos fueron también similares entre las dos formas de administración³¹⁸.