A pesar de que la relación entre los niveles elevados de colesterol en plasma y el riesgo vascular está bien establecida, hay controversia sobre la asociación con el riesgo de sufrir un episodio de ictus^{56, 265}. Datos recientes de un metanálisis de datos individuales (61 estudios prospectivos, 55.000 muertes vasculares) muestran que el colesterol total se asocia a la mortalidad por cardiopatía isquémica en edades medias y avanzadas. En concreto se observó que por cada unidad (mmol/l) de descenso de colesterol en plasma la mortalidad por cardiopatía isquémica se redujo en la mitad, un tercio y un sexto en ambos sexos, para las edades comprendidas entre 40 y 49 años, 50 y 69 años y 70 y 89 años respectivamente²⁶⁶.

En el caso de la HSA los resultados son inconsistentes. Una RS de estudios observacionales mostró una asociación negativa entre la hipercolesterolemia y el riesgo de presentar una HSA (reducción del 40%) en los estudios de diseño casocontrol. En los estudios de cohortes esta asociación no se confirmó⁶⁹.

Un metanálisis prospectivo fruto de una colaboración internacional (CTT [Cholesterol Treatment Trialists] Collaborators) incluyó 14 ECA y 90.056 pacientes (8.186 muertes, 14.348 eventos vasculares mayores) y un seguimiento medio de 5 años. En este estudio, las estatinas redujeron el riesgo de muerte por todas las causas en un 12% por cada descenso de 39 mg/dl (1,0 mmol/l) de colesterol LDL (RR: 0,88; IC 95%: 0,84 a 0,91) y un descenso del 21%en el riesgo de cualquier episodio vascular mayor (infarto de miocardio, muerte coronaria, revascularización e ictus) (RR:0,79; IC 95%: 0,77 a 0,81). En los estudios que incluyeron a pacientes sin enfermedad vascular previa, la reducción fue del 28% por cada descenso de 39 mg/dl (RR: 0,72; IC 95%: 0,66 a 0,80). Los beneficios se observaron independientemente de las cifras de colesterol LDL en plasma al iniciar el tratamiento²⁷⁴.

En el caso de los ictus, fatales o no, la reducción del riesgo fue del 17% (2.957 eventos; RR: 0,83; IC 95%: 0,78 a 0,88) por cada unidad (mmol/l) de descenso de colesterol LDL en plasma, sobre todo por la disminución de los ictus isquémicos. La reducción del riesgo se asoció de forma lineal con el descenso de la concentración de colesterol LDL en plasma. El beneficio fue objetivable a partir del primer año de tratamiento. No hubo efecto sobre los ictus hemorrágicos. En términos absolutos, estos resultados sugieren que por cada disminución de 39 mg/dl (1 mmol/l) de colesterol LDL en plasma, sostenida durante 5 años, se evitarían cinco ictus (IC 95% 1 a 8) por cada 1.000 personas sin antecedentes coronarios. Asimismo, por cada 1.000 personas con antecedentes coronarios, la reducción absoluta de los episodios de ictus sería de ocho (IC 95% 4 a 12)²⁷⁴.

Otra RS específica sobre estatinas y prevención de ictus (42 ECA, 121.285 pacientes)mostró una reducción significativa del riesgo de ictus (RR: 0,84; IC 95%: 0,83 a 0,93)²⁷⁵, además de una reducción de la mortalidad por todas las causas, la muerte vascular y los ictus no hemorrágicos (RR: 0,81; IC 95%: 0,69 a 0,94). No se observaron diferencias significativas en el riesgo de ictus hemorrágico ni de ictus mortales.

Una RS (7 ECA, 42.848 pacientes) del efecto de las estatinas específicamente en prevención primaria (el 90%no presentaba antecedentes vasculares)mostró que se reduce el riesgo de episodios coronarios mayores, cerebrovasculares y revascularizaciones (29,2% [IC 95%: 16,7 a 39,8], 14,4% [IC 95%: 2,8% a 24,6] y 33,8% [IC 95%: 19,6 a 45,5] respectivamente). El seguimientomedio fue de 4,3 años. La reducción en mortalidad coronaria o total no fue significativa²⁷⁶. (Ver Tablas 8 y 9).

Un ECA posterior en prevención primaria (estudio MEGA) que incluyó población japonesa mostró que las estatinas reducen el riesgo de sufrir un primer episodio vascular (297 eventos; RR: 0,74 IC 95%: 0,59 a 0,94) o un episodio coronario (167 eventos; RR: 0,67 IC 95%: 0,49 a 0,91), pero no mostró una disminución del riesgo de ictus (102 eventos; RR: 0,83 IC 95%: 0,57 a 1,21;)²⁷⁷.

Las RS previas han mostrado resultados similares^278-280. Una RS (65 ECA, 200.000 pacientes) analizó la eficacia de diferentes intervenciones orientadas a la disminución de lípidos en sangre en pacientes con y sin antecedentes de enfermedad coronaria. Las intervenciones incluyeron las estatinas, los fibratos, las resinas de intercambio iónico, los ácidos grasos poliinsaturados y diferentes estrategias dietéticas. La revisión mostró que las intervenciones destinadas a reducir los lípidos se asociaron a una disminución de los episodios de ictus fatales, en comparación con el placebo o la dieta habitual (RR: 0,89; IC 95% 0,83 a 0,96), sobre todo en aquellos ensayos con estatinas (RR: 0,82; IC 95% 0,76 a 0,90). Las otras intervenciones no se asociaron a una disminución significativa del riesgo. No hubo diferencias para el riesgo de ictus hemorrágicos en el global de las intervenciones ni en las estatinas en particular. El beneficio obtenido en la prevención de ictus fatales y no fatales fue igualmente significativo para los estudios en los que las estatinas se usaron en pacientes con enfermedad coronaria o sin ella (17 ECA;RR: 0,75; IC 95%: 0,65 a 0,87 y 6 ECA; RR: 0,77; IC 95% 0,62 a 0,95 respectivamente). Todas las intervenciones, excepto el tratamiento con dieta,mostraron una disminución significativa de los infartos de miocardio (fatales o no fatales)²⁷⁸.

Los resultados fueron parecidos y en la misma dirección en una RS (26 ECA, 90.000 pacientes). Esta revisión comparó las diferentes estatinas frente al placebo o el tratamiento habitual. El tratamiento con estatinas produjo una disminución del riesgo de ictus del 21% (2.890 eventos; RR: 0,79 IC 95%: 0,73 a 0,85). No se hallaron diferencias para los ictus con desenlace fatal (487 eventos; RR: 0,91 IC 95%: 0,76 a 1,10), ni para los ictus hemorrágicos (172 eventos; RR: 0,90 IC 95%: 0,65 a 1,22)²⁷⁹. Finalmente, en una RS (14 ECA, 54.160 hombres y 17.818 mujeres) las estatinas usadas como prevención primaria o secundaria de enfermedad coronaria no mostraron una disminución significativa del riesgo de ictus, aunque sólo evaluaron 3 ECA en hombres y 2 ECA en mujeres. Otros episodios vasculares evaluados se redujeron de manera similar en hombres y mujeres²⁸¹.

El tratamiento con estatinas en la población diabética se ha mostrado asociado a una reducción del riesgo vascular (incluida la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio fatal y no fatal). Una RS reciente de 14 ECA (18.686 diabéticos, 71.370 no diabéticos, 3.247 eventos) observó que por cada mmol/l menos de colesterol LDL la mortalidad por todas las causas se reduce un 9%, la no vascular un 13% y los episodios vasculares mayores un 21% (estos efectos fueron similares en la población no diabética)²⁸². En pacientes diabéticos también se observó una reducción del riesgo de ictus (RR: 0,79 IC 95%: 0,67 a 0,93), infarto de miocardio o muerte coronaria y revascularización coronaria. Tras cinco años de tratamiento, disminuyó en 42 el número de personas (IC 95%: 30 a 55) con diabetes que tuvieron episodios vasculares mayores por cada 1.000 tratadas con estatinas. Una RS previa mostró resultados similares²⁸³.

Otra RS mostró también que las estatinas son tan eficaces en diabéticos como en no diabéticos²⁸⁴. En concreto, en prevención primaria se objetivó una reducción de los acontecimientos coronarios mayores tanto en diabéticos (RR: 0,80; IC 95%: 0,71 a 0,90) como en no diabéticos (RR: 0,77; IC 95%: 0,66 a 0,91). Un ECA posterior en prevención primaria (estudio MEGA) que comparó el tratamiento con dieta o con dieta más pravastatina no observó diferencias significativas entre la población diabética y la no diabética²⁷⁷.

En términos relativos el beneficio de las estatinas probablemente es similar en población anciana que en poblaciones más jóvenes. Por otro lado, el beneficio en términos absolutos probablemente es mayor debido al mayor riesgo vascular de esta población. No obstante, la información de que se dispone proviene fundamentalmente de poblaciones con antecedentes vasculares y los ensayos suelen excluir a personas mayores de 80 años y reclutan muy pocas personas por encima de los 75 años²⁸⁵.

No se han localizado ensayos que evalúen los resultados sobre variables clínicas de interés y que comparen la eficacia de las estatinas²⁷⁵, ni estudios que evalúen los beneficios relativos o absolutos del tratamiento con estatinas con el objetivo de reducir los niveles de colesterol LDL en plasma por debajo de unos niveles determinados²⁹¹.

En general las estatinas se han mostrado seguras en las distintas RS, sin mostrar que aumente el riesgo de cáncer o muerte de origen no vascular^{274, 286, 287}. Una RS reciente (86 ECA y más de 96.000 pacientes) analizó conjuntamente los efectos adversos musculares y las retiradas debidas al tratamiento. Las estatinas se asociaron a un riesgo ligeramente superior de retirada debido al tratamiento en comparación con el placebo (OR: 0,88 IC 95%: 0,84 a 0,93), y de miositis (OR: 2,56 IC 95%: 1,12 a 5,85), principalmente para la pravastatina y la cerivastatina²⁸⁸. No se mostró una relación significativa con la rabdomiólisis en dos RS, y se señaló un incremento absoluto del riesgo a los cinco años muy reducido^{274, 288}. Se sabe que los ECA a menudo subestiman los efectos adversos; así, en una RS que incluyó estudios de cohortes, el riesgo de rabdomiólisis fue 3,4 veces superior al placebo, sobre todo para las estatinas que se metabolizan por el isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y especialmente superior para la cerivastatina. Las elevaciones de los enzimas hepáticos son más frecuentes que con placebo, especialmente en dosis altas²⁸⁹. La cerivastatina fue retirada del mercado español y otros mercados por el riesgo de rabdomiólisis con la asociación de gemfibrozilo.

Hasta el momento no hay suficiente evidencia de que otros tratamientos como el clofibrato, el gemfibrozilo, el ácido nicotínico o las resinas de intercambio iónico sean beneficiosos para la prevención primaria de episodios vasculares u otras variables clínicas de interés. Aunque estos tratamientos han demostrado reducir, en mayor o menor medida, las cifras de colesterol y, en algunos casos, también un efecto sobre variables combinadas clínicas, el efecto no ha sido consistente y no han mostrado ningún efecto sobre cada uno de los componentes de la enfermedad vascular por separado²⁹¹.

Más recientemente, la ezetimiba, asociada a una estatina a dosis altas, no ha mostrado reducir una variable subrogada como el grosor de la íntima-media de la carótida en pacientes con hipercolesterolemia familiar, a pesar de conseguir un descenso en las cifras de colesterol LDL en sangre²⁹².