3.2. Eficacia comparativa de fármacos

La utilización de fármacos para los trastornos depresivos se generalizó a partir de los años 50 tras el descubrimiento de la imipramina y amitriptilina, los primeros eficaces. La amitriptilina inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina aumentando su concentración sináptica y permanece como fármaco estándar en los estudios de comparación de ADT con otros fármacos. Más tarde aparecieron los ISRS, entre los que la fluoxetina fue el primero que se mostró eficaz y es el más utilizado hasta el momento⁷². Los ISRS son una clase heterogénea de fármacos que producen una inhibición selectiva de la recaptación de serotonina, con una diferente potencia de los compuestos existentes. También existen diferencias en sus acciones farmacológicas secundarias,como el bloqueo de la recaptación de noradrenalina y dopamina, la acción agonista de los receptores 2c de serotonina, la acción antagonista de los receptores colinérgicos muscarínicos, etc. En los últimos años han aparecido antidepresivos que actúan sobre la neurotransmisión adrenérgica y serotoninérgica, con características farmacológicas diversas. En la tabla 4 aparecen los principales antidepresivos comercializados en España.

A pesar de este arsenal terapéutico, alrededor del 38% de los pacientes no responden al tratamiento con los ISRS y los nuevos antidepresivos durante 6-12 semanas y el 54% no alcanzan la remisión⁷³.

ADT frente a ISRS

La guía de depresión de NICE²⁵ incluye la mayoría de los estudios publicados sobre ADT, con muestras suficientes para determinar su eficacia en comparación con otros tipos de antidepresivos, su tolerabilidad y sus efectos adversos. Las comparaciones incluidas por NICE fueron de amitriptilina con citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, amoxapina, desipramina, imipramina, lofepramina, minaprina, nortriptilina, trimipramina, maprotilina, mianserina, trazodona, fenelzina y mirtazapina.

Aunque se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de la amitriptilina frente a otros antidepresivos (tanto individual como de clase), ésta no fue clínicamente relevante. Tampoco se observaron diferencias clínicamente significativas entre la amitriptilina y otros antidepresivos (de todos los grupos), cuando se compararon los ADT como grupo con otros antidepresivos, teniendo en cuenta los porcentajes de respuesta, la reducción de síntomas y las remisiones. En pacientes hospitalizados se observaron diferencias estadísticamente significativas, aunque no clínicamente relevantes, en el porcentaje de respuesta entre los ADT y otros antidepresivos y una diferencia significativa a favor de los ADT, en comparación con otros antidepresivos, en la disminución de síntomas. Sin embargo, en pacientes ambulatorios parece existir una diferencia clínicamente significativa a favor de otros antidepresivos medida mediante tasas de respuesta, pero no en la reducción de síntomas.

En una revisión Cochrane posterior no se encontraron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes en la disminución de síntomas, en las tasas de respuesta entre la fluoxetina y los ADT, ni entre la primera y los antidepresivos en comparaciones individuales⁷².

Tabla 4. Principales antidepresivos comercializados en España.

Principio	Clasificación	Dosis diaria	Frecuencia	Particularidades
Amitriptilina	ADT	50-200 mg	Dos o tres veces/día	Más abandonos por efectos adversos que los ISRS
Clomipramina	ADT	100-150 mg	Varias veces/día
Imipramina	ADT	50-200 mg	Varias veces/día
Nortriptilina	ADT	75-100 mg. Hasta 150 mg en hospitalizados	Varias veces/día
Maprotilina	Relación con ADT	25-150 mg	Una o varias veces/día	Visión borrosa y somnolencia
Trazodona	Relación con ADT	150-400 mg y hasta 600 mg en hospitalizados	Varias veces/día	Más sedación, hipotensión postural y nauseas
Mianserina	Relación con ADT	30-200 mg	Una o varias veces/día	Más somnolencia que otros ADT. Útil en tratamientos combinados
Citalopram	ISRS	20-60 mg	Una vez /día	Nauseas, boca seca, sudoración y temblor. Menos abandonos.
Escitalopram	ISRS	10-20 mg	Una vez /día
Fluoxetina	ISRS	20-60 mg 90 mg (semanal)	Cada 12-24/horas o una vez/semana	Más sudoración, náusea y pérdida de peso
Fluvoxamina	ISRS	100-300 mg	Una o dos veces/día	Nauseas, nerviosismo y sudoración
Paroxetina	ISRS	20-50 mg	Una vez/día	Aumento de peso, mayor disfunción sexual y síndrome de discontinuación
Sertralina	ISRS	50-200 mg	Una vez/día	Más diarrea que resto del grupo
Bupropion	ISRND, otros	150-300 mg	Una vez/día	Menos problemas de disfunción eréctil y menor aumento de peso.
Duloxetina	ISRSN	60 mg	Una vez/día	Sin estudios de prevención de recaídas (6 meses)
Mirtazapina	ISRSN, otros	15-45 mg	Una vez/día	Respuesta más rápida, mayor aumento de peso
Reboxetina	ISRN	8-12 mg	Varias veces/día	Síntomas vegetativos. Taquicardia e hipotensión leve relacionada con la dosis
Venlafaxina	ISRSN	75-325 mg 75-225 mg (retard)	Varias veces/día o cada 24 horas (retard)	Efectos secundarios potencialmente más graves. Requiere seguimiento cardiovascular estrecho
Fuente: elaboración propia. ADT: antidepresivos tricíclicos;ISRS : inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; ISRN: inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina; ISRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRND: Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina.

Aceptabilidad y tolerancia del tratamiento

La fluoxetina tuvo menos abandonos tempranos debidos a efectos secundarios que la amitriptilina y otros ADT²⁵.

Comparación entre ISRS

Existen numerosos ECA publicados comparando la fluoxetina con otros ISRS y otros ISRS entre sí, si bien los estudios suelen ser de corta duración, con diferentes poblaciones, validez interna limitada (muchas pérdidas) y financiados por la compañía propietaria de la patente de alguno de los fármacos estudiados. En algunos meta-análisis incluidos en la revisión de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)⁷³ se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de algunos fármacos, aunque estas diferencias fueron pequeñas y probablemente no clínicamente relevantes. Los pacientes tratados con escitalopram parece que responden en mayor proporción que los tratados con citalopram, con un número necesario a tratar (NNT) para obtener un respondedor adicional a las 8 semanas de 14. Los pacientes tratados con sertralina tuvieron una reducción adicional de 0.75 puntos en la HAM-D-17 comparado con los tratados con fluoxetina, y el NNT para ganar un respondedor adicional a las 6-12 semanas era de 14. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mejora de la sintomatología ni en las tasas de respuesta entre fluoxetina y paroxetina ni entre paroxetina y sertralina⁷³. Estos hallazgos son concordantes con una revisión Cochrane anterior⁷², en la que se observaron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia y la tolerabilidad entre la fluoxetina y otros antidepresivos, aunque con un significado clínico incierto y sin que puedan extraerse implicaciones definitivas para la práctica clínica.

Aceptabilidad y tolerancia del tratamiento

Los estudios de eficacia no indican ninguna diferencia substancial en relación a la adherencia al tratamiento entre los ISRS y los nuevos antidepresivos. Los efectos secundarios más frecuentes y comunes son: estreñimiento, diarrea, vértigos, dolor de cabeza, insomnio, náusea, y somnolencia. La náusea y los vómitos fueron los motivos más frecuentes de abandono en los estudios de eficacia⁷³.

Aunque los ISRS y los nuevos antidepresivos de segunda generación tienen perfiles adversos similares y la fuerza de las pruebas es alta⁷²,⁷³ hay algunas diferencias:

1. Al analizar los pacientes que abandonaron el ensayo por cualquier motivo, no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la fluoxetina y cada ISRS, con la excepción de una posible ventaja de la sertralina⁷³.
2. La sudoración fue más frecuente en los pacientes tratados con fluoxetina que en los tratados con paroxetina y las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fluoxetina que en aquellos tratados con fluvoxamina. Como clase, los ISRS indujeron menos pérdida de peso que la fluoxetina⁷². La paroxetina produjo mayores aumentos de peso que la fluoxetina y la sertralina⁷³.
3. En la mayoría de los estudios, la sertralina presentó índices más altos de diarrea que los fármacos con los que se comparó: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona y paroxetina. Su incidencia fue alrededor de un 8% más alta que los fármacos con los que se comparó, incluyendo fármacos de segunda generación de otros grupos. Sin embargo, no está claro que estos hallazgos se puedan extrapolar a otros antidepresivos de segunda generación⁷³.
4. Los síndromes de discontinuación (ej., dolor de cabeza, vértigos, náusea) ocurrieron entre un 0 y un 86% de pacientes (referido a todos los fármacos de segunda generación). Dentro de los ISRS, los pacientes tratados con paroxetina presentaron la incidencia más alta de este problema, y la fluoxetina la incidencia más baja⁷³.
5. En ensayos uno frente a otro, la paroxetina presentó índices más altos de disfunción sexual que fluoxetina, fluvoxamina y sertralina⁷³.
6. Existe escasa información sobre el riesgo comparativo de acontecimientos adversos raros pero graves, como suicidio, convulsiones, hiponatremia, hepatotoxicidad y síndrome serotoninérgico, lo que impide plantear conclusiones firmes, aunque los clínicos deben tener presente que esos riesgos existen durante el curso de cualquier tratamiento con un antidepresivo de segunda generación⁷³.

Comparación entre ISRS/nuevos antidepresivos

Una revisión Cochrane⁷² no encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la fluoxetina y cualquier antidepresivo heterocíclico, utilizando una medida de resultado continua. Sin embargo, existen algunos estudios que comparan fluoxetina con bupropion, mirtazapina y trazodona, sertralina con venlafaxina y mirtazapina, paroxetina con duloxetina y venlafaxina y citalopram con mirtazapina, y aunque en algunas comparaciones se encontraron diferencias estadísticamente significativas, éstas no fueron clínicamente relevantes.

Los pacientes tratados con venlafaxina tuvieron un efecto adicional, estadísticamente no significativo, de una reducción de 1,31 puntos en la escala de HAM-D 17 comparado con los tratados con fluoxetina. El NNT para ganar a un respondedor adicional en 6 a 12 semanas con venlafaxina fue de 1273. Este análisis fue concordante con otro previo en el que la venlafaxina resultó ser significativamente más eficaz que la fluoxetina, tanto en un resultado dicotómico como continuo⁷². Sin embargo, la venlafaxina tiene tasas de abandono mayores, precisa una monitorización de la tensión arterial, presenta más riesgo cardiovascular y la sobredosis es más peligrosa²⁵.

La reboxetina tiene una eficacia similar a la paroxetina⁷⁴ y el citalopram (excepto en grupos concretos) y con menos problemas de disfunción sexual que ambos^74-76, aunque con más abandonos por efectos adversos que el citalopram⁷⁵,⁷⁶.

Aunque es creencia general que el inicio del efecto de los fármacos antidepresivos no se produce hasta pasadas 4 ó 6 semanas, apenas hay estudios diseñados con esta variable como medida de resultado e incluso algunos contradicen esta creencia.Así,un meta-análisis observó que más de la mitad de los pacientes que responden a las 8 semanas empiezan a mejorar en la segunda semana y el 75% en la cuarta. Es más, la falta de respuesta a las 4-6 semanas se asocia con un 73-88% de probabilidad de que no inicien una respuesta a la octava semana⁷⁷. Otra revisión⁷⁸ observó que la respuesta terapéutica a los ISRS es mayor en la primera semana, con una disminución progresiva en las siguientes y un tercer estudio⁷⁹, que entre el 60% y el 62% de la mejoría tiene lugar en las primeras 2 semanas de tratamiento.

Siete estudios de baja calidad y posibilidad de sesgos encontraron que la mirtazapina tiene un inicio de acción más rápido que citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. El NNT para conseguir un respondedor adicional después de 1 ó 2 semanas de tratamiento fue de 7 y sin embargo, después de 4 semanas de tratamiento, la mayoría de las tasas de respuesta fueron similares. Los pacientes tratados con escitalopram alcanzaron la remisión 7 días antes que los tratados con venlafaxina y asimismo, los tratados con citalopram presentaron un inicio de efecto más rápido que la fluoxetina sin que hubiese diferencias entre ellos en el porcentaje de respondedores⁷³.

Aceptabilidad y tolerancia del tratamiento

Al considerar el número total de pacientes que abandonaron durante los ensayos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la fluoxetina y los diferentes antidepresivos heterocíclicos⁷². Los pacientes a tratamiento con fluoxetina o sertralina tuvieron mayor disfunción sexual que los que tomaron bupropion⁷³, mientras que la reboxetina tuvo una alta tasa de abandonos, aunque interfirió menos con la función sexual.

La mirtazapina produjo un aumento del peso considerablemente mayor que los demás fármacos (entre 0, 8 y 3 kilos después de 6-8 semanas de tratamiento) y un mayor número de pacientes que abandonaron debido a acontecimientos adversos. El citalopram y el escitalopram produjeron más nausea, temblor y flatulencia que la mirtazapina⁷³. La paroxetina produjo a su vez mayores aumentos de peso que la fluoxetina y la sertralina⁷³. Por otra parte, un importante estudio observacional reveló que los pacientes tratados con venlafaxina presentaron un mayor riesgo de suicidio que los tratados con citalopram, fluoxetina y dotiepina⁸⁰ .

El suicidio es un evento infrecuente y los ensayos clínicos suelen ser de corta duración y de pequeño tamaño muestral, por lo que no tienen poder estadístico suficiente para detectar diferencias⁸⁰, ⁸¹. Los meta-análisis, aparte de incluir estudios de corta duración no suelen recoger el suicidio o la presencia de cualquier daño autoinfligido como medida de resultado⁸⁰,⁸¹. Tampoco hay meta-análisis que demuestren una mayor frecuencia de ideas, intentos o suicidios consumados en los pacientes adultos tratados con antidepresivos, aunque sí en pacientes menores de 24 años ^81-83. La poca frecuencia de este evento y el hecho de que la propia depresión pueda tener el mismo resultado que el tratamiento, son los mayores problemas a la hora de interpretar los resultados relacionados con este tema y hace que no esté cerrado⁸¹.

Comparación de nuevos fármacos entre sí

Existen pocos estudios y alguno con poder estadístico insuficiente para detectar diferencias significativas o clínicamente relevantes, por lo que los resultados no son concluyentes. En general, las diferencias encontradas fueron de magnitud modesta y sus implicaciones clínicas permanecen indefinidas. Así, la revisión de la AHRQ⁷³ encontró estudios comparativos entre mirtazapina y trazodona, sin diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia; entre venlafaxina y trazodona con algunos resultados favorables a venlafaxina y un perfil de efectos adversos diferente: mejor sueño y más vértigo con trazodona y más nausea con venlafaxina.

Con posterioridad a esta revisión se publicó un estudio comparativo entre mirtazapina y venlafaxina (de liberación prolongada) que apuntó una respuesta precoz con mirtazapina independiente de su efecto sedativo⁸⁴ y otro estudio entre trazodona (de liberación prolongada) y sertralina, que no mostró diferencias en los principales resultados y sí algunas en los efectos adversos, como más tendencia al sueño con trazodona y alteraciones gastrointestinales con sertralina⁸⁵.

No se encontraron ensayos que comparasen directamente duloxetina con venlafaxina, excepto un meta-análisis en el que se comparaba indirectamente la eficacia y la seguridad de la venlafaxina de liberación retardada y la duloxetina, sin que se encontraran diferencias significativas⁶⁹.

Por último, los estudios de comparación indirecta fueron consistentes con los que compararon fármaco con fármaco, sin que se detectasen diferencias en el riesgo relativo de respuesta medida con la escala HAM-D 17.

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Figuras y Tablas

Tabla 4. Principales antidepresivos comercializados en España. (pdf, 137 kb)