Una de las primeras revisiones sistemáticas con ECA que utilizan antidepresivos constata una eficacia comparable entre las benzodiacepinas y los antidepresivos para el tratamiento agudo del TAG¹¹⁶.

Cuando se revisa la eficacia de los antidepresivos imipramina, venlafaxina y paroxetina frente al placebo y su grado de aceptación, midiendo los resultados en términos de “ausencia de respuesta”, “tasa de abandono” y “efectos secundarios específicos”, se observa que existe mayor probabilidad de respuesta al tratamiento a corto plazo en el caso de los antidepresivos que en el placebo (NNT global para los antidepresivos de 5,5-IC del 95%:4,1;8,4), que no se encuentran diferencias significativas, en cuanto a abandonos, entre ambos (sugiere que se puede tolerar bien el uso de estos fármacos), y que los efectos secundarios son más frecuentes en los grupos tratados con fármacos que con placebo. Los resultados en eficacia y tolerabilidad son similares para la paroxetina y la imipramina. Aunque usualmente la venlafaxina y la paroxetina se asocian con un mejor perfil de grado de aceptación, no se encontraron diferencias con la imipramina tricíclica en términos de abandonos^117,118.

Los fármacos sertralina y escitalopram, comparados con placebo, aumentan las tasas de respuesta y mejoran los síntomas del TAG^83,119.

Investigaciones con otros antidepresivos destacan el papel de otros fármacos, como la duloxetina, por su buena tolerancia y su eficacia en comparación con placebo para reducir las alteraciones funcionales de los pacientes y mejorar su calidad de vida y bienestar. Hacen falta más estudios sobre su eficacia en comparación con otros antidepresivos^120-122.

Los efectos adversos encontrados para las familias de antidepresivos citados anteriormente se asocian con sedación, mareos, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, caídas y disfunción sexual, entre otros, aunque en muchos de los ensayos no se refieja su significación estadística. Sí hay evidencia de que la mayoría de ellos (salvo el mareo y la disfunción sexual) disminuyeron a los 6 meses en aquellos pacientes que continuaron con la medicación. Por otra parte, la interrupción brusca del tratamiento con ISRS se asoció con efectos adversos como mareo, cefalea, náuseas, vómito, diarrea, trastornos de movimiento, insomnio, irritabilidad, alteraciones visuales, letargo, anorexia y estados de desánimo. En relación con la utilización de los ISRS hay que tener en cuenta un posible riesgo aumentado de autolesiones y suicidios e hiponatremia¹²³.

La FDA alerta de complicaciones cuando se toman durante el embarazo: malformaciones congénitas, sobre todo cardiacas, si se usa la paroxetina en el primer trimestre del embarazo, aumentando su categoría de riesgo en el embarazo de la C a la D (clasificación según su potencial teratógeno)^83,124. Además, con los ISRS en las últimas fases del embarazo, hay cierta evidencia de la interferencia con los sistemas respiratorio y parasimpático en los neonatos, observándose un mayor riesgo de síntomas respiratorios y del sistema nervioso central. También pueden encontrarse hipoglucemias y problemas de adaptación neonatal. Si bien, todos estos resultados no son siempre debidos a la toxicidad o retirada de los ISRS.

Para disminuir el riesgo de efectos adversos neonatales, se debe usar la dosis eficaz más baja de ISRS, la duración de tratamiento más corta posible, y como monoterapia siempre que sea factible. Durante el embarazo, se debe considerar, por tanto, si las ventajas potenciales debidas a los ISRS prescritos para la madre superan los posibles riesgos para el feto^125-130.

Las guías revisadas consideran la utilización de antidepresivos como uno de los tratamientos de elección para el TAG, destacando la paroxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina de liberación prolongada, por sus mejoras significativas en la calidad de vida y en la discapacidad funcional^70,76-78,131. La paroxetina, el escitalopram y la venlafaxina han demostrado eficacia a largo plazo, con tasas de respuesta que siguen aumentando más allá de los 6 meses de tratamiento.

Cuando se interrumpe el tratamiento, existe un riesgo de recaída del 20% al 40%, entre 6 y 12 meses después de la interrupción del mismo. Se sugiere, pues, que el tratamiento a largo plazo será a menudo necesario^70,132-134.

Aviso sobre la venlafaxina: NICE alerta sobre una mayor probabilidad de interrupción del tratamiento por sus efectos secundarios y de un mayor coste que los ISRS, comparado con la misma efectividad. Avisa sobre los efectos cardiotóxicos e hipertensivos, especialmente asociados con dosis superiores a las terapéuticas (recomienda no superar la dosis de 75mg/día). En este sentido, recomienda que cuando se prescriba la venlafaxina a pacientes hipertensos, la hipertensión esté controlada, y que no sea prescrita a pacientes con alto riesgo de arritmias cardiacas o con infarto de miocardio reciente^77,135.

Cuando la respuesta a las dosis óptimas de uno de los ISRS es inadecuada o no son bien tolerados, debe cambiarse a otro ISRS. Si no hay ninguna mejoría después de 8-12 semanas, considerar la utilización de otro fármaco con diferente mecanismo de acción (ISRN,ADT)^70,76.

El alprazolam, bromazepam, lorazepam y diazepam han demostrado ser eficaces en el tratamiento del TAG. No hay suficiente evidencia que evalúe la eficacia del clonazepam, de vida media larga y bajo potencial para la ansiedad de rebote, pero es probable que obtenga beneficios similares a los de otras BZD^70,76-78.

Las BZD producen un alivio rápido inicial de los síntomas de ansiedad, pero la evidencia sugiere que sus efectos no difieren de manera significativa de los obtenidos con placebo después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Además, las BZD primariamente reducen más los síntomas somáticos que los psíquicos (preocupación), que son los que definen el TAG⁷⁰.

Se han observado efectos secundarios con las BZD, en relación con un mayor riesgo de dependencia, tolerancia, sedación, accidentes de tráfico y efectos en su retirada (ansiedad de rebote)⁸³. Durante el embarazo la evidencia existente no es suficiente para determinar si las ventajas potenciales de las BZD para la madre superan a los posibles riesgos para el feto^137,138. Para evitar el riesgo potencial de defectos congénitos, se debe usar la dosis eficaz más baja de BZD, la duración de tratamiento más corta posible, y como monoterapia. Si se necesitan concentraciones más altas, se debería dividir la dosificación diaria en dos o tres dosis, evitando el empleo durante el primer trimestre^137,139. En etapas avanzadas del embarazo o durante la lactancia, las BZD pueden causar efectos adversos en los neonatos (hipotonía neonatal, síndrome de retirada, sedación e hipotermia)^{78,83,140-143}.

Por su eficacia y efectos adversos descritos, se recomienda su utilización a corto plazo, no más allá de 2 a 4 semanas, sobre todo cuando es crucial el control rápido de los síntomas y mientras se espera la respuesta a las ventajas del tratamiento con antidepresivos o TCC. El uso a largo plazo se debe supervisar de cerca^70,76-78.

Las azapironas (buspirona) parecen ser útiles y superiores al placebo a corto plazo (4 a 9 semanas), sobre todo si los pacientes no han tomado benzodiacepinas antes. Los efectos secundarios no parecen ser graves y se trata sobre todo de síntomas físicos (nauseas, mareos y somnolencia).

No es posible concluir si son superiores a las BZD, los antidepresivos y la psicoterapia. Es necesario realizar más estudios para poder establecer conclusiones acerca de su eficacia a largo plazo^70,139,144. Aunque tienen aprobada su indicación para el TAG en España, su uso es muy limitado.

La pregabalina (anticonvulsivante), comparado con el placebo demuestra ser eficaz en los síntomas psíquicos y somáticos y además es bien tolerada. Los efectos adversos se asocian con somnolencia, vértigos y dolor de cabeza. La experiencia clínica con este fármaco es limitada^{70,83,145-148} .

La hidroxicina, empleado generalmente como antihistamínico, posee acción sedante y tranquilizante. Comparada con el placebo mejora los síntomas de ansiedad, y cuando se compara con otros fármacos (bromazepam y buspirona) no se obtienen diferencias significativas en la efectividad. Los efectos secundarios encontrados son, sobre todo, dolor de cabeza y somnolencia. La experiencia clínica también es limitada^70,83.

La olanzapina, risperidona y ciprasidona pueden tener algún beneficio como adyuvantes en el TAG refractario, pero faltan ensayos metodológicamente robustos para comprobar su eficacia y seguridad^70,149,150.

Otros antidepresivos como mirtazapina, citalopram, trazodona y bupropion de liberación lenta, anticonvulsivantes como la tiagabina, el riluzol (fármaco utilizado en la Esclerosis Lateral Amiotrófica), y nuevos ansiolíticos como el deramciclane, pueden tener cierta eficacia, si bien se necesitan ECA con placebo y mayor tamaño muestral para confirmar estos resultados ^70,151-153.

Los beta-bloqueantes (propranolol) no son más efectivos que el placebo^70,76.

Los primeros estudios realizados ponen de manifiesto la eficacia de los ISRS¹⁵⁷.

Revisiones posteriores encuentran que la paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina, clorimipramina e imipramina, comparados con placebo, mejoran los síntomas. Los efectos adversos asociados con estos fármacos son cefalea, temblor, sequedad de boca, somnolencia, náuseas y mareo, entre otros. La tasa de abandono por efectos adversos fue del 11%, y fue similar entre los ISRS y los ADT^98,158.

La FDA alerta sobre la utilización de ISRS y un riesgo aumentado de autolesiones, suicidios e hiponatremia¹²³. Advierte también de complicaciones durante el embarazo: hipertensión pulmonar persistente neonatal y malformaciones congénitas, sobre todo cardiacas, con la paroxetina en las primeras fases del embarazo, aumentando su categoría de riesgo en el embarazo de la C a la D (clasificación según su potencial teratógeno)¹³⁰. Además, los ISRS en las últimas fases del embarazo pueden interferir con los sistemas respiratorio y parasimpático en los neonatos, con un mayor riesgo de síntomas respiratorios y del sistema nervioso central.

También pueden encontrarse efectos de hipoglucemia y problemas de adaptación. Si bien, todos estos resultados no son siempre debidos a la toxicidad o retirada de los ISRS. Para evitar el riesgo potencial de efectos adversos en el neonato, se debe usar la dosis eficaz más baja de ISRS y la duración de tratamiento más corta posible, y a ser posible como monoterapia^125-130.

Las guías revisadas consideran la utilización de ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) y de ISRSN (venlafaxina de liberación prolongada) como uno de los tratamientos farmacológicos de elección para el TA por sus mejoras significativas en la gravedad del pánico^70,76-78. Los ISRS citados demuestran además una mejoría significativa en la ansiedad anticipatoria, en la evitación agorafóbica y en la discapacidad funcional y la calidad de vida.

La paroxetina, el citalopram, la fluoxetina, la sertralina y la venlafaxina han demostrado beneficios mantenidos y mejoras continuadas a lo largo de 6 a 12 meses de tratamiento^70,159,160.

Aviso sobre la venlafaxina: la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) alerta sobre sus efectos cardiotóxicos e hipertensivos, especialmente asociados con dosis superiores a las terapéuticas¹³⁵.

Existe evidencia limitada sobre el mantenimiento a largo plazo (más allá de 6 meses tras finalizar el tratamiento) de los beneficios obtenidos con los tratamientos a corto plazo, cuando no se mantiene la continuación de dicho tratamiento¹⁶¹, siendo difícil establecer la idoneidad de la duración del tratamiento. Aunque la imipramina y la venlafaxina, han demostrado prevenir las recaídas a largo plazo, la interrupción del tratamiento con antidepresivos conlleva un riesgo de recaídas, por lo que la terapia debe realizarse muchas veces durante largo plazo (al menos 12 meses)^70,162.

Investigaciones con otros antidepresivos han demostrado la eficacia de la mirtazapina y del milnacipran en ensayos abiertos^70,163.

Otros estudios con IMAO y RIMAS, demuestran que algunos, como la fenelzina, parecen ser efectivos. La eficacia de los RIMA (moclobemida) no está tan clara. Debido a sus efectos secundarios y a sus interacciones con otros fármacos y componentes de la dieta, su utilización se recomienda sólo cuando otros fármacos han fallado^70,78.

Cuando la respuesta a las dosis óptimas de uno de los ISRS es inadecuada o no son bien tolerados, debe cambiarse a otro ISRS. Si no hay ninguna mejoría después de 8-12 semanas, considerar la utilización de otro fármaco con diferente mecanismo de acción (ISRN, ADT, mirtazapina) ^70,76.

El alprazolam, clonazepam, lorazepam y diazepam han demostrado ser eficaces para el TA^70,76-78,98. El alprazolam ha demostrado reducir la frecuencia de los ataques de pánico y los síntomas de agorafobia y ansiedad anticipatoria¹⁶⁰. La formulación de liberación retardada parece tener una buena rapidez de inicio del efecto, con la ventaja de una mayor duración de su acción terapéutica¹⁶⁴. El uso de clonazepam a corto plazo, al inicio del tratamiento, junto con los ISRS, puede llevar a una respuesta más rápida⁷⁰. Sin embargo, las BZD están asociadas a un amplio espectro de efectos adversos, tanto durante como después del tratamiento (dependencia, síndrome de abstinencia por su cese y recurrencia ante la discontinuidad del tratamiento). En pacientes con TA se ha observado este efecto de retirada brusca con el alprazolam^78,98,165.

Ya que el uso a largo plazo de las BZD está asociado con problemas, se recomienda utilizarlas durante un período limitado (corto plazo) y con la dosis más baja posible para disminuir los síntomas del TA, teniendo que disminuir ésta gradualmente. Se recomienda también su uso a corto plazo, en cualquier momento, para disminuir la agitación o ansiedad aguda o grave. En su utilización a largo plazo, las guías seleccionadas, no las recomiendan, pero si se usan, añaden que su uso debe estar supervisado^70,76-78.

Durante el embarazo la evidencia existente no es suficiente para determinar si las ventajas potenciales de las BZD para la madre superan a los posibles riesgos para el feto^137,138. En etapas avanzadas del embarazo o durante la lactancia, las BZD pueden causar efectos adversos en los neonatos (hipotonía neonatal, síndrome de retirada, sedación e hipotermia)^{78,83,140-143}. Para evitar el riesgo potencial de defectos congénitos, se debe usar la dosis eficaz más baja de BZD, la duración de tratamiento más corta posible, y como monoterapia. Si se necesitan concentraciones más altas, se debería dividir la dosificación diaria en dos o tres dosis, evitando el empleo durante el primer trimestre¹³⁷.

No está clara la eficacia de las azapironas (buspirona), por lo que no se recomienda su utilización^70,97,98.

La olanzapina, quetiapina y risperidona, añadidos al tratamiento antidepresivo, pueden tener algún beneficio para el TA refractario^70,149,166.

- Pindolol (beta-bloqueante y antagonista del receptor serotoninérgico 1A): añadido a la fluoxetina parece mejorar los síntomas en pacientes con TA resistentes al tratamiento.
- Gabapentina (anticonvulsivante): cierta eficacia en pacientes graves.
- Valproato sódico (anticonvulsivante) y bupropion de liberación sostenida (antidepresivo), han demostrado cierta eficacia en ensayos abiertos.
Hasta que no se disponga de más datos, estos fármacos sólo deben ser utilizados en pacientes con TA refractario.

Otros agentes como la tradozona (antidepresivo), propanolol (beta-bloqueante) y la carbamazepina (anticonvulsivante) no han demostrado ser eficaces, por lo que no se recomienda su utilización.

En el tratamiento farmacológico de mantenimiento se constata la utilización de ISRS y ADT como fármacos de elección. En los pacientes tratados 8 a 10 semanas con imipramina o fluoxetina, comparado con placebo, se encuentra un efecto significativo en la reducción del número de crisis espontáneas¹⁶⁷.